药物临床试验-阳国平--2017年.ppt

药物临床试验 阳国平中南大学湘雅三医院临床药理中心中南大学药物临床评价研究中心 概述药物临床试验 期简介药物临床试验的一般过程药物临床试验的质量保证 药物临床研究 16世纪 哥伦布航海1747年5月20日 苏格兰海军军医JamesLindt进行了坏血病临床试验 开创了临床试验的先河1948年 第一个随机临床试验 确立了链霉素治疗结核病的疗效 里程碑1951年 宾西法尼亚大学的RobertAustrian教授发表了一个类似的试验 确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究药物临床试验 药品注册 药品注册 新药 未曾在中国境内上市销售的药品药品注册 国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请 依照法定程序 对拟上市销售药品的安全性 有效性 质量可控性等进行审查 并决定是否同意其申请的审批过程 药品注册管理办法 2007年10月1日实施 药物研发的漫长道路 药物上市的基本要求 安全 有效 可控 人体试验 药物临床试验的主要目的 利 弊 权衡 依据 科学研究 牛津证据分级方法 药物上市利弊权衡的最终证据是RCT研究 为什么7 22后核查重点是 期 所有的研究均是为了回答问题 临床试验 ClinicalTrial 指任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示试验药物的作用 不良反应及 或试验药物的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定试验药物的疗效与安全性whathowwhy 药物临床研究需回答的问题 核心 药物与人体的相互作用药动学pharmacokinetics PK 药效学pharmacodynamics PD 什么样的药物剂量人体可以耐受 药物对人体会产生什么样的药理作用 人体对药物是如何处置的 其规律是如何 剂量与疗效 安全性的关系 疗程与疗效 安全性的关系 长期用药特别需要关注特殊人群的安全性和有效性药物的相互作用 药物临床研究还需完成一个任务 为起草临床使用说明书提供人体试验依据说明书的内容 用法 用量使用注意用药禁忌 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 创新药改良药仿制药进口药 药物临床试验分期 I期 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 药物临床试验分期 II期 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 药物临床试验分期 III期 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 药物临床试验分期 IV期 新药上市后应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等 各期的目的和特点 期 药物初次引入人类通常在少于100名的健康受试者 有时为患者 进行通常设计用于了解PK药理作用剂量增加 不良反应早期的有效性证据研究的主要焦点 受试者的安全性 即 动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗 获取足够的数据 以便具备足够的证据设计大型的 期临床试验 期临床试验的目的 I期完成后应该明确 1 量化一系列安全 和潜在有效性 剂量 包括最大耐受剂量 MTD 2 描述每个剂量的药动学暴露程度 3 有助于剂量以及剂量学 剂量调整和后续研究剂量间隔 选择 4 描述每个剂量的药效学 包括生物指标和替代指标 5 建立PK PD的初始模型 包括疗效性和安全性暴露 6 其他 各期的目的和特点 期 临床试验设计用于确定 初步疗效短期暴露的药物不良反应 期一般分为两个阶段 a 可能有效的剂量范围 每项研究75 100名 剂量 疗效 剂量 不良反应 b 为较大型的试验 每项研究100 400名患者 用于确定最有效的剂量范围 以便确定确切的 期研究的剂量 各期的目的和特点 期 确证阶段 通常几百到几千名受试者适当的疗效和安全性终点合适的剂量良好的对照使用最终上市的剂型和规格为制定说明书提供依据 各期的目的和特点 期 广泛使用 受试者选择条件更宽松进一步观察ADR进一步观察疗效特殊人群使用的风险与效益给药剂量是否合适 四 药物开发各阶段界线分明 衔接太少 FDA指导原则 FDA指导原则 SFDA指导原则 CDE电子刊物 ICH 药品注册的国际技术要求 1991年 比利时的布鲁塞尔 美国FDA 美国制药工业协会 欧洲委员会 欧洲制药工业协会 日本的厚生省 日本制药工业协会 美 欧 日三方 发起成立 人用药物注册技术国际协调会议 ICH TheInternatiorlalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse 简称国际协调会以后每2年召开一次会议 共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准 ICH药品注册的国际技术要求 临床部分 E1 人群暴露程度 评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性E2A 临床安全性数据管理 加速报告的定义与标准E2B 临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素E2C 临床安全性数据管理 上市药品定期安全性更新报告E2D 上市后安全性数据管理 快速报告的定义与标准E2E 药物警戒计划E3 临床研究报告的结构和内容E4 药品注册所需的量效关系资料E5 接受国外临床资料的种族影响因素 ICH药品注册的国际技术要求 临床部分 E6 GCP 药物临床试验质量管理规范 GoodClinicalPractice 核心思想 伦理 科学 数据可靠 真实 完整 E7 特殊人群的研究 老年医学E8 临床研究的一般考虑E9 临床试验的统计学指导原则E10 临床试验中对照组的选择E11 儿科人群中的医学产品临床研究E12A 抗高血压新药临床评价原则E14 非抗心率失常药物所致QT QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价 试验设计要点 试验方案 Protocol 叙述试验的背景 理论基础和目的 试验设计 方法和组织 包括统计学考虑 试验执行和完成的条件 方案必须由参加试验的主要研究者 研究机构和申办者签章并注明日期 试验的目的试验设计 平行 交叉 开放 盲法 对照研究人群研究药物干预方法评价标准考察指标统计方法伦理要求研究各方实施方案 期耐受性试验 受试者选择 入选标准 健康志愿者 必要时为轻型患者 年龄在18 50岁 男女各半 男科和妇科用药除外 体重在标准体重的 10 范围心 肝 肾 血液等检查指标均在正常范围知情同意 志愿受试 期耐受性试验 受试者选择 排除标准 妊娠期 哺乳期妇女 月经期视具体药物情况而定 有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精 药物滥用病史具有较低入组可能性情况 如体弱等 过敏体质 两种以上药物 食物 花粉 患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者 单次给药耐受性试验设计 总数20 40人 每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内 预设6 8个剂量组试验从低剂量组开始 用2 4人 接近预计的治疗量后 每组6 8人第一个剂量组试验完毕后 方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在1日内分次给予 如滴鼻液无法大量用药 服药体积过大等 一般设安慰剂对照 单次给药试验起始剂量估计 有同样药临床耐受性试验参考 国外文献 取其起始量1 2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考 取其起始量1 4作为起始剂量同类药临床有效量的1 10无参考时 根据临床前动物试验结果 推算起始量 由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blachwell法 敏感动物LD50的1 600或最低有毒量的1 60改良Blachwell法 考虑安全性 两种动物急毒试验LD50的1 600及两种动物长毒的有毒量的1 60以其中最低者为起始剂量Dollry法 考虑有效性 最敏感动物最小有效量的1 50 1 100改良Fibonacci法 起始量较大 用于抗癌药 小鼠急毒LD10的1 100或大动物最低毒性剂量的1 40 1 30 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 最大起始剂量 MRSD MaximumRecommendedStartingDose人体等效剂量 HED HumanEquivalentDoseNOAEL法 NoObservedAdverseEffectLevel 五步 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 第一步 未见不良反应的剂量水平的确定 NOAEL NOAEL 与对照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平与NOEL不同 NOEL是任何效应 而不只是不良反应3种情况可以确定NOAEL 明显的毒性反应 毒性反应的替代指标 过度的药效反应 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 第二步 人体等效剂量的计算 HED 使用体表面积法换算使用mg kg换算 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 第三步 最合适动物物种的选择一般选择最敏感动物猴是最合适种属综合考虑 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 第四步 安全系数的确定一般默认为10如下情况应增大安全系数 斜率陡的剂量反应曲线严重毒性反应无先兆症状的毒性反应变化较大的生物利用度 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 如下情况应增大安全系数 不可逆的毒性反应不明原因的死亡率产生效应的剂量或血浆药物浓度存在很大的差异非线性药代动力学剂量 反应数据不够新的治疗靶点实用性有限的模型 FDA2005 人体首剂最大安全起始剂量的计算 第五步 药理活性剂量的考虑药理学活性剂量 PharmacologicallyActiveDose PAD 单次给药最大剂量的估计 同一药 同类药 或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状 或脏器出现可逆性变化的剂量的1 10动物长期毒性试验中最大耐受量的1 5 1 2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性 多次给药试验设计 预做1 2个剂量组 12 16人 每组6 8人 男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应 则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应 则上升一个剂量进行一组试验每天单次 体积过大可多次用药用药时间 健康志愿者5 10天 如为轻型患者受试 可按预期疗程用药 药代动力学 PK pharmacokinetics 研究 健康志愿者药代动力学研究目标适应症患者的药代动力学研究患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性 如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收 分布及消除 内分泌疾病如糖尿病 甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除 其它如消化系统疾病 呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征 特殊人群药代动力学研究肝功能损害患者的药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学研究老年人药代动力学研究儿科人群药代动力学研究药物相互作用研究 临床试验设计的基本原则 伦理原则科学原则对照原则重复原则随机原则均衡原则 期试验设计需重点考虑的要点 研究目的 回答什么问题 总体设计 设计的类型 随机化分组方法 盲态水平 是单中心还是多中心 设计类型一般分为平行组设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计对照组的选择 包括阳性药对照 安慰剂 空白对照 剂量对照等 期试验设计需重点考虑的要点 试验对象的选择 是方案的一个重点焦点样本量干预方案观察指标评价指标 试验方案包括的内容 一 试验题目 二 试验目的 试验背景 临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果 已知对人体的可能危险与受益 及试验药物存在人种差异的可能 三 申办者的名称和地址 进行试验的场所 研究者的姓名 资格和地址 四 试验设计的类型 随机化分组方法及设盲的水平 五 受试者的入选标准 排除标准和剔除标准 选择受试者的步骤 受试者分配的方法 六 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数 七 试验用药品的剂型 剂量 给药途径 给药方法 给药次数 疗程和有关合并用药的规定 以及对包装和标签的说明 试验方案包括的内容 八 拟进行临床和实验室检查的项目 测定的次数和药代动力学分析等 九 试验用药品的登记与使用记录 递送 分发方式及储藏条件 十 临床观察 随访和保证受试者依从性的措施 十一 中止临床试验的标准 结束临床试验的规定 十二 疗效评定标准 包括评定参数的方法 观察时间 记录与分析 十三 受试者的编码 随机数字表及病例报告表的保存手续 十四 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法 处理措施 随访的方式 时间和转归 十五 试验用药品编码的建立和保存 揭盲方法和紧急情况下破盲的规定 试验方案包括的内容 十六 统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择 十七 数据管理和数据可溯源性的规定 十八 临床试验的质量控制与质量保证 十九 试验相关的伦理学 二十 临床试验预期的进度和完成日期 二十一 试验结束后的随访和医疗措施 二十二 各方承担的职责及其他有关规定 二十三 参考文献 实例 核苷类药物 期临床试验 为了教学有所更改 适应症 HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎目的 通过与 的对照 评价 片在慢性乙型肝炎患者中的临床疗效和安全性总体设计 随机 双盲平行治疗 阳性药物对照 多中心的临床试验 受试者按照1 1的比例随机分配到A组或B组 治疗96周样本量 临床非劣标准界值设为15 考虑法规要求和脱落 每个适应症为144例 共288例 入选标准 1 年龄18到65周岁 包括18岁和65岁 2 所有育龄男女必须在进入筛选期后至完成研究至少3个月内均采取安全有效的避孕措施 女性受试者妊娠试验为阴性方可入选 a 手术绝育或者绝经 绝经超过1年 或者 b 使用可靠合适的避孕方法 3 基线前30天内 HBeAg阳性者HBVDNA 1x105拷贝 mL HBeAg阴性者HBVDNA 1x104拷贝 mL 4 受试者HBeAg阳性或阴性 如为HBeAg阳性的受试者 HBsAg阳性应大于或等于6个月 5 既往接受过任何 干扰素单药治疗的受试者必须停止该治疗至少6个月方可进入基线访视 6 受试者肝功能处于代偿阶段 7 筛选时ALT 2 ULN和 10 ULN 8 总胆红素3g dL 11 血小板计数 90 000 mm3 12 中性粒细胞绝对数 1500 mm3 13 筛选时甲胎蛋白在实验室正常值范围内 14 如受试者既往曾被诊断肝硬化 则需要最近6个月内的肝脏超声或者CT MRI检查 未发现肝细胞癌的证据 17 筛选时 心电图正常或者为无临床意义的变化 18 肾功能正常 能够服用阿德福韦酯并无需调整剂量 肌酐清除率必须 50mL min 使用Cockcroft Gault公式参见7 6 19 能够参与试验并同意签署知情同意书 20 能够并愿意遵守试验要求与限制条件 排除标准 合并感染HCV HAV HDV HEV或HIV 先前或者目前正在接受抗病毒治疗 包括已经批准的或者在研的核苷类药物治疗 例如 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 洛布卡韦 泛昔洛韦 替诺福韦 特必夫定 其他慢性肝脏疾病 例如 长期嗜酒 Wilson 疾病 血色病 自身免疫性肝炎 曾有腹水 黄疸 静脉曲张出血或肝性脑病病史或者其他肝功能失代偿表现的受试者 曾有乳酸酸中毒病史 研究筛选前60天内或者研究期间需要下列这些药物的受试者 使用肾毒性药物 如 氨基糖苷类 两性霉素B 万古霉素 膦甲酸 顺铂 喷他脒 赛斯平 他克莫司 或者肾小管排泄竞争剂 如丙璜舒 磺吡酮 或者服用肝脏毒性的药物 异烟肼 伊曲康唑 利福平 酮康唑 合成类固醇 利福布汀 难控制的I型或II型糖尿病 空腹血糖浓度 300mg dL 患有严重的胃肠道疾病 肾脏疾病 肝脏疾病 失代偿期 支气管肺病 胆囊疾病 无症状的胆囊结石除外 神经系统疾病 心血管疾病 血液学疾病 肿瘤 变应性疾病 研究者判断会影响试验进行的良性肿瘤受试者 筛选时血清肌酐大于133 mol L 急性或慢性胰腺炎病史 血清淀粉酶和 或脂质酶 2倍正常值上限 使用免疫调节剂 包括基线期30天内接受了强的松 10mg 天 治疗或预计在研究期间受试者会接受此类药物 由研究者判断 目前或者筛选前1年内患有其他任何医学 如严重精神病 职业性 或者社会性 包括酒精和药物滥用 将会影响方案依从性 或者成为方案依从性的禁忌 或者影响安全性评估或者治疗依从性 或者干扰受试者知情同意的能力 严重精神疾患定义为严重抑郁或者精神病 自杀倾向 因为精神疾病住院 由于精神疾病导致的某个时期劳动能力丧失 或研究判断受试者依从性不好的 基线期60天内 出于任何原因 参与其他临床试验或者服用其他研究药物 已知对核苷酸 核苷类似物定过敏者 已知对阿德福韦酯或 和拉米夫定耐药者 基线访视前60天内曾献血或者失血大于400ml者 给药 试验药 30mg 粒 口服 每天1粒试验药模拟剂 对照药 10mg 片 口服 每天1次对照药模拟剂 A组 试验药 对照药模拟剂 口服 每天一次 B组 对照药 试验药模拟剂 口服 每天一次 试验流程 受试者在签署知情同意书 符合入组条件后被随机分配到两个治疗组 根据随机分配每个受试者将接受试验药或对照药的治疗 治疗后的第4 8 12 24 36 48 60 72 84及96周随访时将对受试者进行评估 详细内容见试验流程图 主要疗效指标 治疗48周和96周时 与基线相比 受试者HBVDNA下降的对数值 组织学反应 适合于肝脏活检检查受试者 与基线相比 治疗 周后 Knodell纤维化分数未有恶化而坏死炎症得分至少减少2分的受试者百分比 次要疗效指标 第96周末 与基线相比 受试者HBVDNA下降的对数值 第96周末 受试者HBVDNA对数值 第96周末 受试者HBVDNA下降 2个对数级 或HBVDNA低于检测下限 荧光PCR方法检测 的发生率 第96周末 血清ALT复常的受试者的百分比 第96周每个治疗组中HBVDNA低于检测下限 500拷贝 毫升 和ALT复常的受试者比例 联合终点 第96周HBeAg消失的受试者比例 第96周HBeAg血清转换 可检测到的HBeAb 的比例 第96周血清HBVDNA低于检测下限 500拷贝 毫升 且HBeAg阴性的受试者比例 安全性评价指标 不良事件 生命体征和临床实验室指标不良事件 AdverseEvent AE 病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件 但并不一定与治疗有因果关系 药品不良反应 adversedrugreaction ADR 是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的 与药品应用有因果关系的反应 期试验的一般流程 试验开始前 申办方必须获得SFDA的临床批件在原来申报临床批件时的研究者手册基础上 重新修订 把国内外相关研究以及前期的临床研究 如 期研究资料 添加至研究者手册中 并更换版本号选择主要研究者 挑选主要研究机构 主要研究者和统计机构 人员 起草试验方案 期试验的一般流程 试验开始前 选择合作研究者 挑选合作研究机构和各中心主要研究者 召开方案讨论会 起草的方案需得到申办方的认可 参与的各方需要方案上签字表示同意该版本方案 根据起草的试验方案制订知情同意书 CRF 原始病历 各种记录表格等伦理审查 起草的方案向伦理委员会申报审查 期试验的一般流程 试验开始前 准备试验用药品 材料等 申办方按批准的试验方案准备试验药物和各种材料 文件 试验用品等 统计人员产生随机表 设盲 如需要 数据管理方案培训监查队伍 并进行人员分工签署合同 申办方与各研究机构签署临床试验委托合同 期试验的一般流程 试验开始前 分发试验用药品 材料等 申办方向各研究中心提交试验药物和各种材料 文件 试验用品等 试验药物必须按标准检验合格研究人员培训 各研究中心确定合格的研究成员和人员分工 培训试验方案 期试验的一般流程 试验开始前 研究设施准备 各研究中心根据试验要求准备各种试验硬件条件 包括必要的医疗设备 急救药品 试验药物储存设施等方案等备案 申办方将试验方案等材料向国家食品药品监督管理局 注册申请单位和临床试验机构所在地的省食品药品监督管理局备案保险购买 如有可能 申办方可为受试者和研究机构 研究者购买药物临床试验保险 期试验的一般流程 试验进行中 筛选受试者 根据试验方案受试者入选标准 医生意向筛选受试者知情同意 向意向受试者进行知情同意 并签署知情同意书按入选标准 排除标准对受试者进一步筛选 符合条件者随机化 入组按试验方案干预 随访 期试验的一般流程 试验进行中 申办方应与临床试验各机构保持密切联系 掌握试验进度和进展情况 协助解决试验中的各种问题 高度关注药物临床试验过程的安全性事件 及时分析试验的风险监查员应及时监查试验质量 解决试验过程中的问题 做好数据核对 期试验的一般流程 试验进行中 临床试验过程中申办方应随时提供有关临床试验新的信息资料临床试验过程中申报中如对试验方案 知情同意书 或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时 均应申报伦理委员会审批或备案试验过程中知情同意书如进行了较大修改 如增加了安全性信息 对已进行试验的受试者需重新知情同意并签署知情同意书试验过程中受试者发生不良事件时 研究者应及时处理和记录 对于治疗后出现有临床意义异常的实验室检查时 应继续随访至正常或稳定 期试验的一般流程 试验进行中 发生严重不良事件时 研究者应最大限度的保证受试者安全 并在规定时间内报告国家和省食品药品监督管理局 卫生行政部门 申办方和伦理委员会重要医学事件的处理试验过程中接受各合理的质量控制 数据核实 数据溯源 规范记录等 期试验的一般流程 试验结束后 试验进度和试验结束向伦理汇报各中心