肾脏移植详述

肾脏移植 肖序仁解放军总医院泌尿外科 临床肾移植 一 概况二 受者的选择与准备三 供者的选择与准备四 肾移植手术五 免疫抑制药物治疗六 排斥反应的诊断与处理 一 概况 肾移植简史1902Ullmann Wein 肾移植动物实验1912Carrel France 发明血管吻合技术1936Voronoy Russa 首例人类同种肾移植1953Michon Hamburger Paris 首例母子间活体肾移植1954Muray Merrill USA 首例同卵双生子间活体肾移植1960吴阶平 北京 国内首次同种肾移植1972梅骅 广州 国内首例活体亲属肾移植 世界移植统计 2002 移植种类病例总数最长存活者肾移植585 877活体39年尸体36年 美国 肝移植112 15332年 美国 胰腺移植4 917活体20年尸体19年 美国 胰肾联合移植14 16121年 苏黎士 小肠移植34612年 法国 心脏移植66 54024年 美国 肺移植15 490单肺15年双肺16年 加拿大 干细胞移植136 63529年 美国 二 受者的选择与准备 肾移植适应症 各种原因引起的肾脏疾病晚期 内生肌酐清除率 5 10ml min 肾移植的复发性肾病 复发危险率移植肾丢失率原发性疾病局灶性节段性肾小球硬化10 30 30 40 IgA肾病25 50 10 MPGNI型20 30 40 MPGNII型 80 10 20 膜性肾病10 20 罕见 60 继发性疾病系统性红斑狼疮10 30 30 40 溶血性尿毒综合症10 25 50 HSP 10 10 20 糖尿病100 罕见原发性草酸盐积蓄症100 硬皮病 20 肾移植禁忌症 全身严重感染 活动性结核进行性肝脏疾病 活动性肝炎顽固性心衰慢性呼吸衰竭严重血管病变严重泌尿系先天畸形未治愈的恶性肿瘤凝血机制紊乱精神病 移植前受者的准备 充分透析 纠正并发症移植前手术自体双肾切除的指征 1 药物难以控制的恶性高血压 2 慢性肾盂肾炎 3 多囊肾移植前输血问题 三 供者的选择与准备 供者的免疫学选择ABO血型 相同或相容组织配型 HLA MLC 淋巴细胞毒交叉试验群体反应性抗体 PRA 活体供者的选择与准备来源 亲属活体供者 同卵双生 异卵双生 兄弟姐妹 父母非亲属活体供者 夫妻 朋友 志愿捐赠者排除标准 1 年龄60岁 2 糖尿病 3 肥胖 4 高血压 5 心血管或肺部疾病 6 3 5年内曾患有恶性肿瘤 7 传播性疾病 8 内生肌酐清除率 60ml Min 9 蛋白尿 10 多囊肾 11 尿路结石 12 严重泌尿系先天异常 尸体供者的选择与准备脑死亡 年龄5 60岁 无败血症或传染播散性疾病 无恶性肿瘤 糖尿病或肾脏疾病 HIV和HBsAg阴性 边缘肾 1 年龄60岁 2高血压 3 糖尿病 4 死前ATN DIC或动脉硬化 解剖异常 5 摘取损伤 6 冷缺血时间 36小时 四 肾移植外科手术 供肾摘取活体取肾 开放手术 腹腔镜尸体取肾灌注保存修肾植肾 尸体取肾切口 径路 升结肠旁沟向上肝曲推开十二指肠升结肠旁沟向下肠系膜根部 将结肠 小肠推向左上方 显露两侧肾 输尿管与腹主动脉 下腔静脉 切断游离输尿管游离肾脂肪囊 于髂血管上方切断腹腔血管于肾血管上方剪断腹腔血管取出标本 从背面剖开腹主动脉灌注 原位灌注法 供肾的保存方法 1 单纯冷却保存2 连续灌注保存 肾脏灌注保存液 要求 1 减少细胞水肿与间质肿胀2 防止细胞酸化3 防止氧自由基损伤4 提供能量再生5 温度 0 4C种类 细胞外液 复方氯化钠液 林铬氏液细胞内液 Collins液1 4号 Euro Collins高渗性溶液 Downes液 Sacks液 Ross液UW液 供肾的修整 血管输尿管 移植肾植入术切口静脉吻合动脉吻合输尿管膀胱吻合 输尿管 膀胱吻合的两种方法 五 免疫抑制药物治疗 概述免疫抑制药物的种类免疫抑制药物的作用机理免疫抑制药物的应用原则与方法 1950 1960 1970 1980 1990 2000 XRT ALG AZATHIOPRINE STEROIDS OKT3 CYCLOSPORINE MALONONITRILOAMIDES FK506 MMF RAPAMYCIN MIZORIBINE LEFLUNOMIDE BREQUINAR DEOXYSPERGUALIN ZENAPAX SIMULECT FTY720 免疫抑制药物 1 一 小分子药物 糖皮质激素 Pred 免疫亲和素结合剂钙调神经素抑制剂 CAS TAC FK506 TOR抑制剂 Sirolimus RAD 核苷酸经典合成抑制剂嘌呤合成 IMPDH抑制剂 MMF Mizoribine嘧啶合成 DHODH抑制剂 Leflunomide Brequinar硫唑嘌呤环磷酰胺15 脱氧精呱素 Deoxyspergualin FTY720 免疫抑制药物 2 二 生物蛋白制剂 多克隆抗体 ALG ATG 单克隆抗体 抗CD3 OKT3抗CD25 Zenapax Simulect 融合蛋白 可溶性配体 CTLA4 Ig MR1 可溶性P选择素配体 可溶性受体 IFN 受体抗体三 合成肽 寡核苷酸 抗ICAM 1四 基因片段 T细胞完全活化的三个基本条件 利于活化的局部环境 T细胞活化的三个信号 核苷酸的经典合成 FKBP12 CyP CSA FK506 ZNPSML OKT3ATGALG FKBP12 RAP CS IL 2R AZAMMFMZR CS DSG CS CS T细胞活化信号的免疫抑制药物 作用于信号1的药物 ATG ALG OKT3环孢素A CSA 普乐可复 FK506 15 脱氧精呱素 DSG 作用于信号2的药物 CTLA4抗体CD40L抗体皮质类固醇激素 CS 作用于信号3的药物 Simulect Zenapax雷帕霉素 RAP 多克隆抗体 ALG ATG 的制备 单克隆抗体的制备 CD25单抗的结构 人源化与嵌合型IL 2R 单克隆抗体的特征 ZenapaxSimulectIg结构人源化嵌合体半衰期20天7天IL 2R饱和度 0 5 g ml 0 2 g mlADCC 亲和性 与鼠Ab比 单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL 2R 淋巴细胞的百分率 移植后天数移植前1428425670841剂量30 6 8 20 4 0 50 3 0 31 5 1 45 7 3 4 5 6 6 48 4 5 42剂量27 1 6 40 1 0 20 0 0 00 6 0 70 9 1 0 1 6 1 48 6 5 71stdose2mg kgpreop 2nddose1mg kgat2weeks p 0 02 作用于DNA合成的免疫抑制剂 嘌呤类似物 硫唑嘌呤 AZA 单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 IMPDH 阻滞剂 骁悉 MMF 咪唑立宾 MZR 脱氢乳请酸脱氢酶 DHODH 阻滞剂 BrequinarLeflunomide 免疫抑制药物对细胞周期的作用 局部损伤活化信号静止期T细胞OKT3 ALGCSA FK506RapamycinMMF AZA活化早期活化后期DNA合成有丝分裂 G0 G0 G1 s M 免疫抑制药物的效应 免疫抑制 Immunosuppression 免疫损伤 Immunodeficiency 非免疫性毒性 Nonimmunetoxicity 常用免疫抑制剂的毒副反应 CSAFK506RAPPREDAZAMMF肾毒性 肝毒性 骨髓抑制 高血压 高血脂 理想的免疫抑制剂 理想的免疫抑制剂应具备以下特点 非多经路 non redundant 阻滞作用钙调素阻滞剂 CSA FK506TOR通道阻滞剂 RAP具有淋巴细胞特异性IMPDH阻滞剂 MMF MZR生物制剂 ATG ALG OKT3毒副作用少 耐受性好 免疫抑制药物治疗方案 单剂 CSA 或FK506 二联 CSA 或FK506 PredCSA 或FK506 Aza 或MMF CSA 或FK506 RAP三联 CSA 或FK506 Aza 或MMF PredCSA 或FK506 RAP Pred四联 ALG 或ATG OKT3 三联Zenapax 或Simulect 三联序贯 ALG 或ATG OKT3 三联 或二联 常用免疫抑制剂的用量 药物起始量维持量环孢素A5 8mg kg d2 4mg kg dFK5060 1 0 3mg kg d硫唑嘌呤3 5mg kg d2 3mg kg d骁悉1 5 2 5 kg d咪唑立宾3 5mg kg d2 3mg kg d强的松0 5mg kg d5 10mg d雷帕霉素5mg d2mg d 单独用药与联合用药 联合用药优于单独用药 理由 免疫抑制药物治疗窗窄多数免疫抑制药物有联合协同作用淋巴细胞活化的非同步性 免疫抑制药