药理学教案 第29章 作用于血液及造血器官的药物.doc

药理学教案 第29章 作用于血液及造血器官的药物第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 血液不凝固，是凝血系统与纤溶系统对立统一处于平衡状态，一旦失去平衡，就可能发生凝血或出血。 第一节 抗凝血药 抗凝血药主要是抑制凝血酶、凝血因子、血小板功能。或促进纤溶系统功能而发挥作用。 肝素（heparin） 来源及性质 最初来自肝脏，但前用的来自动物肠粘膜及肺脏。为D-葡萄糖胺-L-艾杜糖醛酸-D葡萄糖醛酸交替连接而成的粘多糖的硫酸酯。 分子量为5千-3万（道尔顿）带有很多-OH基，具有强酸性；含有大量硫酸根，带大量阴电荷。 体内过程 口服不吸收，在体内按零级动力学代谢。 药理作用 1.抗凝血 与抗凝血酶结合，激活或催化AT(使其发生构型改变，活性部 位暴露)使AT的精氨酸残基与凝血因子a、a、a、a、a 的丝氨酸残基结合并使之灭活。（肝素必须同时与AT及凝血因 子结合）。 抑制血小板的粘附和聚集。 特点： po无效 , ivd或 sc(皮下) 作用快 10 内凝血酶及凝血酶原时间明显延长、 强。 体内、体外都抗凝血。 2. 其他 抑制血管平滑肌及内膜细胞增生。 降血酯-促进血管内皮细胞释 放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋白而降血脂。抑制炎 症介质和炎症细胞活动-抗炎作用 临床应用 1. 血栓栓塞性疾病 防治深部静脉、肺、周围动脉血栓形成及栓塞 2. 弥散性血管内凝血（DIC）早期-防止纤维蛋白原及凝血因子消耗而出血。 3. 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术后血栓形成。预防大面积前壁心肌梗 死病人发生动脉栓塞。 4. 体外抗凝血 心血管手术体外循环、心导管检查、血液透析等。 用法 1 小剂量： 预防血栓形成-腹部皮下注射 5000U/次 8-12h一次。 2. 中剂量： 急性血栓形成、DIC、心肌梗死 2-3.5万U/d .分4-6次静注或用5%GS稀释后ivd 3. 大剂量：大面积肺栓塞、急性DIC。3.5-7万U/d用5%GS稀释后持续ivd。 24-48h后减量。 不良反应 1. 自发性出血粘膜、关节腔、伤口出血。-鱼精蛋白解救(带正电荷) 一次用量小于50mg （1-1.5mg中和100U的肝素） 2. 过敏反应 哮喘、荨麻诊、结膜炎、药热。 3. 其他 久用骨质疏松-骨折 4. 血小板减少、 严重者可发生动静脉血栓（肝素促使血小板释放 血小板因子4，并与之结合；其复合物与IgG抗体结合形成免疫复 合物引起） 禁忌症 过敏者、有出血倾向者如：血友病、血小板、紫癜、溃疡、颅内出血、 产后、外伤及术后、孕妇、先兆流产、严重高血压、活动性肺结核、肝肾功不全 低分子量肝素（LMWH 分子量小于6500Da） 常用有： 伊诺肝素、 替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素等 特点：选择性抗Xa的活性，作用较肝素强、持久。Iv维持12h 皮下1次/日 t1/2长，F高 较少血小板减少，钙流失 促t-PA释放，利于溶栓 不良反应 1. 出血、血小板减少、-解救同肝素 2. 低醛固酮高血钾血症 、过敏反应、皮肤坏死、转氨酶升高。 香豆素类 （口服抗凝血药） 常用有：双香豆素-吸收慢不规则，BPCR为90-99% 肝代谢 t1/2-40h 华法林（苄丙酮香豆素）、-吸收快而完全，BPCR为99.4% 显效快12-24h、1-3d达高峰、持效2-5d 肝代谢t1/2-40h 新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形经肾排泄。作用短1.5-2d 作用机制 维生素K参与凝血因子、抗凝血蛋白C及S的g位的羧化 加羧反应，使其转化为有活性的凝血因子-而维生素K则发生氧化；氧 化的维生素K在肝脏中再还原为氧化型后可以循环录用。 香豆素类抑制 维生素K在肝脏中的还原，而影响凝血因子的活化。 作用特点：慢而持久、只在体内抗凝血 临床应用 1.血栓栓塞性疾病 2.预防术后血栓形成 不良反应 1. 自发性 出血用维生素K解救 凝血酶原正常为12秒，药后控制在 18-24秒。 2. 胎儿畸形（软骨、鼻骨、心、肝、脾、胃肠道、中枢神经，后期应 用可引起流产、死胎）-华发林 3. 偶见皮肤和软组织坏死（多发生在皮下脂肪丰富部位）可引起死亡 药物相互作用 1. 竞争血浆结合蛋白 阿司匹林、保泰松、口服避孕药可增强抗凝血作用。 2.广谱抗生素，减少肠道维生素K的合成。 3.肝药酶诱导剂，加速代谢，降低其作用。 4.肝药酶抑制剂及肝病时其作用增强。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 一、 纤维蛋白溶解药 链激酶 由b溶血性链球菌产生的蛋白酶 t1/2= 23 特点： 有抗原性 能渗透进血栓内部发挥较强的溶栓作用。 对24h 内心形成的血栓溶栓效果好。 被a2抗纤溶酶灭活。 药理作用 链激酶与纤溶酶原结合并促使其转化为纤溶酶，迅速水解血栓中的纤维 蛋白、纤溶酶原，发挥溶栓作用。 临床应用 1. 急性血栓栓塞性疾病如：急性肺血栓、深部静脉血栓、冠脉梗阻 2. 急性心肌梗塞早期等 不良反应 1. 自发性出血-用抑制纤维蛋白溶解的 氨甲苯酸 解救 2. 过敏反应 皮疹、药热、过敏性休克。 3. 室速、低血压 禁忌症 同肝素。 尿激酶 (urokinase) t1/2= 15 特点：直接激活纤溶酶原，作用较弱、无抗原性、价格贵。其他同链激酶。阿尼普酶 (anistreplase) t1/2=90 -105 是链激酶与人的赖氨酸-纤溶酶原按1：1形成的复合物，使纤溶酶原的活性中 心被一个酰基可逆性封闭。暂时失去活性。 药理作用：在体内水解去掉酰基发挥溶栓作用。 特点：显效慢、不被a2抗纤溶酶灭活。 较易进入血块内发挥作用。 用于： 急性心肌梗塞早期、 其他血栓性疾病。 不良反应 出血常发生在注射部位、胃肠道。一过性低血压、或敏反应。 重组葡激酶 系从金黄色葡萄球菌分离的一种特异性溶解血栓的酶。 作用、作用机理、用途、不良反应同链激酶，但抗原性强。 人体内有两种 尿激酶、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） 组织型纤溶酶原激活剂：是血管内皮细胞合成，与纤维蛋白有很强的亲和力。 t1/2= 5 属于第二代溶栓药 机理：通过其赖氨酸残疾与纤维蛋白结合，使与纤维蛋白结合的纤溶酶原转化为 纤溶酶。此作用较循环中纤溶酶快几百倍。 作用快、强、不易发生出血、不良反应少。 用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率较链激酶高。 二、纤维蛋白溶解抑制药-止血药 氨甲苯酸 （PAMBA 对羧基苄胺） 特点：促凝血强、持久、排泄慢。 机理：抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶抑制纤维蛋白降解。 应用：1. 原发性纤维蛋白溶解症。 2. DIC后期的出血 3. 内脏手术后的出血（肝、胰、肺、子宫、前列腺、甲状腺、肾上腺； 产后、上消化道出血等。 不良反应： 过量血栓形成、诱发心肌梗死。-溶栓药治疗。 禁忌症； 心、肝、肾功能不全、 上泌尿道出血。第三节 抗血小板药 目前在预防及治疗心、脑急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病中，抗血小板药物是一类有效的药物。 分类： 一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药 阿司匹林： 1. 抑制TXA2合成酶作用强而持久，抑制前列环素合成酶的作用弱而短暂 2.抑制纤维蛋白溶解诱发的血小板激活，及t-PA的释放。 70-325mg/次，可是90%环氧酶被抑制，因血小板无核，不能合成此酶，需7天新 的血小板产生进入外周血液，才能恢复环氧酶的活性。故40mg/d 可使TXA2的浓度 降低95%。 而且低剂量下不影响内皮细胞PGI2的合成。 应用：1.心绞痛及慢性稳定性心绞痛，暂时性脑缺血、 减少心更的发生率及死 亡率。 不稳定性心绞痛应用也减少梗塞发生率及降低死亡率。 2.心肌、脑血管梗塞与t-PA和用促进溶栓、防止再拴塞。 3.妊娠引起高血压，多在20周发生、发生率为5-20%，可引起胎儿死亡。 原因：与PGI2/TXA2平衡失调有关，早期应用可预防蛋白尿、胎儿生长迟缓 （二） TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药。 利多格雷 （ridogrel） 作用：抑制TXA2合成酶作用强，拮抗TXA2受体作用较弱。 应用：同阿司匹林，但对急性心梗者，预防心更、心绞痛的复发、缺血脑中风的 发生较阿司匹林作用强 不良反应轻 轻度胃肠反应、病人易耐受 （三） 磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（dipyridamole）潘生丁(persantin) po吸收好、作用持续6-8h. 作用机理： 1. 抑制PDE -细胞内cAMP 2. 增强PGI2的合成。 3. 抑制腺苷摄取，激活血小板腺苷酸环化酶-cAMP 4. 抑制血小板TXA2的合成。 应用：1.预防止脑中风、心肌梗死、；手术中体外循环、延缓动脉硬化发展速度。 2.原发性血小板增多症， 4-6周后疼痛及坏疽（ju）消退。 二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹啶（ticlopidine）机理：1. 抑制ADP介导血小板活化、血小板a颗粒的分泌， 2.干扰血小板膜糖蛋白受体（GPb/a）用途： 引起不可逆的血小板功能障碍。 不影响PGI2合成。 特点：po 24-48h 显效、 5-7d 达最大作用。t 1/2为86h 持效久、停药可维持10d 不宜用于需快速抑制血小板功能的疾病。 应用：预防脑卒中较阿司匹林好， 不良反应: 粒细胞减少、血小板减少, 腹泻法生率20%，过敏反应。每周查血象 三、凝血酶抑制药 阿加曲班（argatroban） 机理：与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用； 使 1.抑制纤维蛋白生成及铰链，促进纤维蛋白溶解、血凝块不能形成。 2.某些凝血因子不能活化。 3.抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用。 作用特点：注射剂 5mg/ml 治疗安全范围小，过量出血，无特异性解救药物 注意; 检测（APTT）部分凝血酶时间延长1.6倍的剂量、使之保持在55-85秒 应用：与阿司匹林合用， 用量控制在使凝血酶时间，不引起出血时间延长 水蛭素 能与凝血酶的催化部位及阴离子外位点结合，抑制纤维蛋白生成、抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成。 应用：预防术后血栓形成、。血液透析、体外循环的抗凝血。四、 血小板膜糖蛋白-受体（GPb/a-R） 阻断药 可与GPb/a-R 结合的有：胶原、纤溶酶原、血管血友病因子、内皮诱导因子、 纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻璃体结合蛋白。这些蛋白上都有（RGD精aa-甘aa-天冬aa序列）与GPb/a-R 结合的位点 粘附-内皮细胞损伤-暴露出皮下胶原、凝血酶等，激活血小板并粘附于内皮 聚集-当受到凝血酶、ADP等诱导剂作用时，血小板即发生收缩变构，而引起其颗 粒释放ADP、5-HT、PGs、TXA2，同时血小板膜受体（GPb/a-R）变化引起聚集 阿西单抗-是血小板受体（GPb/a-R）的人-鼠嵌合单克隆抗体，含有 与血小板结合的RGD位点。能与纤维蛋白等竞争性与 （GPb/a-R）结合，抑制血小板聚集。 临床应用： 急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性血栓拴塞、血管成形术 后的梗塞。 不良反应：过量出血、血小板减少症。故应依据血小板数量增减剂量。第四节 促凝血药 维生素K 来源 K1 K2 为天然品、脂溶性、需胆汁协助吸收, K3 K4 人工合成、水溶性 药理作用 还原型维生素K在肝内参与凝血因子、抗凝血蛋白C、S末端谷 氨酸残基g位的加羧反应，加羧后的因子与Ca2+结合并于血小板膜磷脂铰链参 与凝血过程。 临床应用 1. 维生素K缺乏引起的出血（吸收不良、合成减少、VK对抗剂引起） 2. 凝血酶原过低的出血 3. 平滑肌痉挛 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 溶血性贫血 3. K1 ivd过快可引起血压下降，胸闷、面部潮红等。 凝血酶（thrombin）由牛、猪血提取 促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白发挥止血作用。Po用生理盐水溶解后用。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 一、抗贫血药 贫血： 单位体积内红细胞数量、压积、血红蛋白量减少。 铁剂 体内含量 4g ：分布：Hb-65%.脾骨网状内皮细胞25%，肌红蛋白3%， 酶7%。 人体需要： 每日男-1mg, 女 1-1.5mg. 体内过程：吸收: po Fe3+ Fe2+ 部分与铁蛋白结合贮存于肠粘膜，其余进 入血液。 转运及分布：Fe2+ Fe3+ + 血浆铁蛋白 进入肝、脾、骨去掉铁 蛋白参与Hb、Mb合成。 排泄： 粘膜、皮肤细胞脱落，少量由尿、胆汁、汗腺排泄。 影响铁吸收的因素： 防碍吸收的因素：胃酸缺乏、抗酸药、鞣酸、牛奶及奶制品（高Ca2+、P）浓 茶等 促进吸收的因素：胃酸或稀盐酸、维生素C、果糖、果糖、半胱氨酸。 应用 缺铁性贫血； 失铁过多、需铁量增加、 吸收障碍 不良反 1. 胃肠道反应、药热、过敏性休克。 2. 急性中毒 小儿 1g 以上， 2g 引起死亡，表现为：坏死性肠炎、吐 泻、痛、昏睡、呼吸困难、代谢性酸中毒-死亡。 解救-去铁胺灌胃、im 叶酸 (folic acid) 存在于动植物中，每天食物中50-200mg，妊娠期需要300-400mg/日 药理作用 1.参入嘌呤核苷酸和脱氧胸腺核苷酸的合成 2.参入氨基酸的互相转化 3.参与嘌呤、嘧啶、RNA、DNA 辅酶、ATP的合成。 临床应用 1.巨幼红细胞性贫血 2.恶性贫血 只改善血象 3.预防神经管畸形 甲酰四氢叶酸钙 应用： 1.巨幼红细胞性贫血及白细胞减少症。 2.叶酸拮抗剂引起的叶酸缺乏-必须用甲酰四氢叶酸钙 维生素B12 药用：性质稳定的氰钴胺、羟钴胺。体内有活性的是甲钴胺、5脱氧腺苷钴胺 存在于肝、牛奶、蛋黄，体内在肝中贮存3-5mg ，每日需要 1mg , 食物中 有1 - 2mg ,。 体内过程 必需由胃壁细胞分泌的内因子协助吸收。经肾排泄。 药理作用 如图29-5 p304 1.使同型半胱氨酸-甲硫氨酸-促进胆碱合成、保持酶的活性、叶酸循环利用 2.使甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA 参与神经髓鞘脂质合成，维持有髓鞘神经纤维 的功能 应用 恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、神经炎及神经萎缩。 不良反应： 过敏性休克。 二、造血细胞生长因子 重组人红细胞生成素（erythropoietin EPO） 体内过程 由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，由166aa组成糖蛋白，分子量34kDa 药理作用 与红系干细胞表面的受体结合-促进细胞内磷酸化。使Ca2+增加。 促进红系干细胞的增殖、分化、和成熟，促使网织红细胞从骨髓释放入血 使红细胞和血红蛋白增多、稳定红细胞膜。 应用 1.慢性肾衰竭性贫血 2.多发性骨髓瘤、骨髓增生、骨癌及结缔组织疾病所致的贫血 不良反应 血压升高、偶可诱发脑血管意外或癫痫、凝血增强。 非格司亭（重组人粒细胞集落刺激因子 G-CSF） 175aa组成的糖蛋白。 体内由血管内皮、单核、成纤维