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羟甲基戊二酸辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂的药代动力学 红霉素 洛伐他汀 多器官毒性 73岁男性使用洛伐他汀20mg 日7年被给予6疗程红霉素 2周内9g 用于预防亚急性细菌性心内膜炎 镶齿冠 补牙 最后1剂红霉素后1日 周身肌肉无力 食欲减退 恶心 呕吐 WongPWKetal SouthMedJ 1998 91 202 205 红霉素 洛伐他汀 多器官毒性 续 最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室产生横纹肌溶解 急性肾功能衰竭 胰腺炎 肠梗阻和升高的肝功能测试值 好消息 他的总胆固醇为113mg dl 他在加强监护病房 ICU 中度过了10天 但幸存下来 WongPWKetal SouthMedJ 1998 91 202 205 食品药品监督管理局 美国 近日对辛伐他汀标签的更改 临床试验中 6 使用辛伐他汀80mg 日 胺碘酮的病人报告肌病 抑制CYP2D6 当戊脉安与辛伐他汀20 80mg 日联合使用时 肌病的风险增加10倍 但风险小于1 CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险 食品药品监督管理局 美国 近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用 伊曲康唑 同康唑 奈法唑酮 HIV蛋白水解酶抑制剂 红霉素 克拉霉素或葡萄柚汁 1升 日 避免剂量高于10mg 日的辛伐他汀与以下药物联用 环孢霉素 吉非罗齐 烟酸避免剂量高于20mg 日的辛伐他汀与以下药物联用 乙胺磺呋酮 戊脉安 其它CYP2D6抑制剂 硫氮酮 硫氮酮 洛伐他汀 数量级的高度可变性 在一项4种方法的随机交叉研究中 10位健康的受试者使用 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg 日2周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积 AUC 增加257 对普伐他汀无作用 AzieNEetal ClinPharmacolTher1998 64 369 硫氮酮 洛伐他汀 数量级的高度可变性 AzieNEetal ClinPharmacolTher1998 64 369 洛伐他汀曲线下面积 AUC 1000 800600400200 0 12345678910均值 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 患者教育 监控 无不良药物反应 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 药物使用 CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异 LevyRH ThummelKE TragerWF HanstenPD EichelbaumM MetabolicDrugInteraction LippincottWilliams Wilkins 2000 人类CYP450同功酶的基因变异 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因CYP1A2 7个等位基因CYP2C 14个等位基因CYP2D6 70个等位基因CYP3A4 4个等位基因大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知 MacLeodSLetal ClinChemLabMed2000 38 883 887 CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响 CYP2D6途径具有多态性无有功能的酶5 10 高加索人1 2 非裔美国人抑制剂包括奎尼丁氟西汀 帕罗西汀乙胺磺呋酮苯海拉明利托那韦特比萘芬 MulderABetal ClinPharmacol2001 70 546 51 N 88 100 755025 0 野生型 野生型 野生型 突变型 突变型 突变型 17 46 80 苯海拉明 万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢 9位快代谢型 EM 受试者和6位慢代谢型 PM 受试者给予万拉法新18 75mg同时使用或不使用苯海拉明50mg 每人一日两次 使用4剂 苯海拉明降低万拉法新在EM中的口腔清除 但这一效应在PM中不表现 LessardEetal JClinPsychopharmacology2001 21 175 184 万拉法新清除 120100806040200 EMPM 万拉法新单独万拉法新 苯海拉明 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 无不良药物反应 影响药物相互作用结果的因素 药物相互作用的临床结果 根据Hanston Science5 16 25 修改 病人因素 药物使用 遗传疾病饮食 营养环境吸烟饮酒 剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型 高度可变性 单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰 18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使用 及与单一剂量200mg酮康唑一同使用西酞普兰药代动力学没有改变西酞普兰被几种CYP450同功酶 3A4 2C19 2D6 代谢 GutierrezM AbramowitzW Pharmacotherapy2001 21 163 168 华法令 下丙酮香豆素钠 甲状腺素 长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下 并开始使用左旋甲状腺素150mcg 日1月后出现10天头痛 呕吐和嗜睡 凝血酶原凝血时间延长 病史发现硬膜下血肿 并且必须行手术去除药物的使用顺序是重要的 Costiganetal ClinPediatr1984 23 172 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 使用甲状腺素150mcg 日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高病人当时正在使用Tums 一种钙补充剂 一日三次 并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用她被指导分别使用这些药剂 并且她的促甲状腺激素恢复正常 ButnerLEetal AnnInternMed 2000 132 595 碳酸钙抑制甲状腺素的吸收 20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者碳酸钙与甲状腺素同时使给予3个月血清甲状腺素轻度 血清促甲状腺激素轻度 4位患者产生促甲状腺激素 正常范围 3210 血清促甲状腺激素 甲状腺素单独甲状腺素 钙 SinghNetal JAMA2000 283 2822 2825 利托那韦 商品名Norvir 阿普唑仑 商品名Xanax 时间依赖性相互作用 8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑 及与利托那韦 48小时内4剂 一同使用利托那韦 阿普唑仑半衰期 曲线下面积 AUC 镇静作用之前对于长期利托那韦的研究发现其 阿普唑仑的药效 GreenblattDJetal ClinPharmacolTher2000 67 157 Abst 阿普唑仑曲线下面积 AUC 600400200 0 阿普唑仑单独阿普唑仑 利托那韦 早晨饮用葡萄柚汁 夜晚洛伐他汀水平小幅 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后 在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲线下面积 AUC 增加一倍 范围 1 2 4 3倍 洛伐他汀曲线下面积 AUC 200150100500 洛伐他汀洛伐他汀 葡萄柚汁 RogersJDetal ClinPharmacolTher1999 66 358 366 不同的葡萄柚产品含有不等量的CYP3A4抑制剂 注意 每种类型内的较大可变性 除外热带红宝石 5至9批 每种类型来源 50403020100 佛罗里达粉红 范围1 4到45 2 6 7 dihydroxybergamotin 葡萄柚汁类型 佛罗里达白 热带黄金 佛罗里达白 手工挤压 佛罗里达粉红 热带红宝石 佛罗里达粉红 手工挤压 德克萨斯星 手工挤压 冰冻再生 6种品牌 Schmiedlin RenPetal DrugMetabDisposit1997 25 1228 1233 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 无不良药物反应 抗生素影响口服避孕药的药效吗 对于199篇 1966 1999 文献的分析利福平明显降低口服避孕药的药效这一结果对于其它抗生素的意义是不明的一些病人使用抗生素 如 四环素 青霉素 后 体内乙炔雌二醇的浓度显著降低这些病人无法预先识别 因此应对这一情况加以注意 DickinsortBDetal ObstetGynecol2001 98 853 860 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 无不良药物反应 阴道密康唑 霉可唑 提高华法令的药效 稳定使用华法令的53岁妇女开始使用密康唑 每日200mg阴道片剂 第3日出现瘀斑激发 去激发 再激发试验阳性报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例 国际标准化比值 1086420 使用密康唑之前使用密康唑之后 ThirionDJG ZanettiLAP Pharmacotherapy2000 20 98 99 密康唑口腔凝胶 明显提高华法令药效 5例开始使用密康唑7 15日后国际标准化比值 INR 明显 的病例5位病人中的4位发生出血密康唑可能被吞咽并被吸收 国际标准化比值 INR基线值INR峰值 181614121086420 PillansPetal NZealandMedJ1996 109 346 奈法唑酮 英文商品名Serzone 辛伐他汀 英文商品名Zocor 肌炎 44岁男性使用辛伐他汀40mg 日开始使用奈法唑酮200mg 日30日后 尿色暗 采用针对泌尿道感染的治疗方案60日后 严重的肌痛避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用CYP3A4抑制剂 JacobsonRHetal JAMA1997 277 296 药物相互反应失误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 防御 潜在失败 不良药物反应 伊曲康唑 英文商品名Sporanox 地高辛毒性 使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康唑200mg一日两次10日后 因恶心 呕吐 视觉发灰模糊收入院血清地高辛水平6 6ng mL若干已发表的相似病例 ConeLAetal WestJMed1996 165 322 EdnaSt VincentMillay的十四行诗 猎人啊 你在最寻些什么 氟康唑 英文商品名Diflucan 引起的氨甲酰氮卓 痛痉宁 毒性 接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予阿莫西林2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑开始使