成人失眠的诊断与药物治疗讲义

唐山市精神卫生中心唐山市心理咨询中心唐山市第五医院沈振明zhenmingshen 成人失眠的诊断与治疗 睡眠障碍对生活质量的负面影响很大 但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗 睡眠障碍现已成为威胁世界各国公众的一个突出问题 世界睡眠日 现代观点 健康的五大基石 适当运动 合理膳食 心理平衡 良好睡眠 1992维多利亚宣言 戒烟限酒 要点 睡眠生理失眠的流行病学失眠定义与分类什么是最佳的药物治疗 神经递质与睡眠 NoradrenalineDopamineSerotoninHistamineAcetylcholine 维持醒觉 促进睡眠 GABAMaletoninadenosine 睡眠分期 1 NREMSleep 75 80 A Stage12 5 B Stage245 55 C Stage33 8 D Stage410 15 2 REMSleep 20 25 睡眠的质量与3 4期及REM睡眠有关 浅睡 深睡 根据睡眠期EEG眼球运动 肌张力 快速眼球运动睡眠相 REM 非快速眼球运动睡眠相 NREM 睡眠的生理 肌张力降低无明显眼球运动 NREM睡眠相特点 交感神经系统活动降低呼吸平稳 心率减慢血压 体温下降 全身代谢减慢脑血流量减少神经元活动降低 NREM睡眠相 正常睡眠先进入NREM 期然后回到 期 NREM60 80min 再进入REM REM15 20min 睡眠周期90 110min每夜5 6个周期 先是慢波睡眠 浅慢波 深慢波 后是REM 有梦睡眠 生理功能不同浅慢波睡眠恢复体力快波睡眠恢复精力 记忆 正常睡眠结构 自主神经功能不稳定 脑代谢与脑血流量增加大部分神经元活动增加 除眼肌 中耳肌 其他肌张力极低 阴茎勃起 各感觉功能显著减退 REM睡眠相特点 REM睡眠期脑活动 EEG表现与清醒时相似 要点 睡眠生理失眠的流行病学失眠的分型与评估失眠的药物治疗 2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告数据放大到全国人口 15岁 basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau 过去12个月中出现睡眠问题的人口比例 失眠是全球的疾病 患病率 中国6城市调查 2006 普通成年人57 在一年内有过失眠 其中 53 成人的失眠症状超过1年39 的患者日间功能受损仅13 就诊 失眠人群分布 普通人群 临床各科患者 美NIH 一般人群30 慢性10 临床各科50 45 4 中国200257 中国2006 失眠的 七宗罪 影响生活质量 影响他 她人睡眠家庭和谐影响躯体疾病转归 增加死亡率增加抑郁 焦虑 心血管病风险 增加意外和伤害 增加医疗资源消耗降低日间工作能力和效率 JournalofPsychopharmacology2010 9 失眠 MayoClinic Insomnia ComplicationsByMayoClinicstaff RetrievedonMay5 2009 失眠是新发 再发内科或精神心理疾病的危险因素 内科疾病 疼痛 胃肠疾病 高血压心脏病 糖尿病 免疫相关疾病精神心理疾病 失眠者新发 再发抑郁风险增加2 6倍治疗后 50 缓解可能性减少2 4倍 MayoClinic Insomnia ComplicationsByMayoClinicstaff RetrievedonMay5 2009 要点 睡眠生理失眠的流行病学失眠分型与评估什么是最佳的药物治疗 什么是失眠 患者对睡眠的时间或质量不满意并影响日间社会功能的一种主观体验 失眠定义 诊断及药物治疗共识中华神经科杂志2006 39 2 141 143JournalofPsychopharmacologypublishedonline2September2010 A 24 hour disorder 失眠常见五种形式 入睡困难 潜伏期延长 入睡时间 30分睡眠维持障碍 夜间觉醒次数 2次凌晨早醒睡眠质量下降 浅 梦多 总时间缩短 6h日间功能障碍 次晨头昏 乏力 嗜睡 DiagnosticCriteriaforInsomnia睡眠障碍国际分类 ICSD 2 主诉 入睡难 睡眠维持困难 早醒 长期睡眠质量差不缺乏良好睡眠环境和足够时间至少下列一项日间功能受损疲劳 乏力 注意力记忆力社会 职业 学习能力情绪紊乱 易激惹白天思睡 主动性 精力缺乏工作 开车失误或事故紧张 头痛 胃肠症状 与睡眠不足相关 关注担心睡眠问题 ClinicalGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicInsomniainAdultsJournalofClinicalSleepMedicine Vol 4 No 5 2008 失眠分类 急性 短暂失眠 几天 几周慢性失眠 1月 中国专家共识2006中国成人失眠指南2012 美国指南2008 急性 病程 4周亚急性 4周 6月慢性 6月 中华神经科杂志201245 7 534 540 失眠的病因分类 原发性失眠继发性失眠共病性失眠 失眠 躯体精神疾病 FordDE KamerowDB JAMA 1989 Sept 262 11 1479 1484 原发性失眠15 精神心理疾病50 其它疾病 药物等25 其它睡眠相关疾病10 失眠 其它疾病 共病性失眠 孤立症状原发性失眠仅占总失眠人数的10 20 共病性失眠占总失眠人数的80 90 NationalInstitutesofHealthStateoftheScienceConferenceStatement Sleep 2005 28 1049 1057 常见失眠病因 5P 躯体性原因 physicalcauses 生理性原因 physiologicalcauses 心理性 psychologicalcauses 精神性 psychiatriccauses 药物性 pharmacologicalcauses 失眠的分型与病因 入睡困难睡眠维持障碍早醒睡眠卫生不良疼痛 身体不适老龄睡眠环境不良睡眠环境不良睡眠环境不良药物药物药物焦虑躯体疾病抑郁精神心理疾病精神心理疾病躁狂睡眠时相延迟痴呆睡眠时相提前不宁腿不宁腿周期性腿动睡眠呼吸紊乱 SleepMedicine AGuidetoSleepanditsDisorders2005 未治疗短暂失眠可转变为慢性失眠 偶发失眠 偶发失眠 频繁失眠 每日失眠 占人群10 失眠 1周即有慢性化趋势 慢性失眠可以致残INSOMNIAISDISABLING 慢性失眠者多种能力困难 减退自知力社会交往职业工作认知功能 失眠的评估 失眠3问睡眠量表 阿森斯失眠量表 自评 匹慈堡睡眠质量指数 PSQI 5 睡眠卫生知识和睡眠卫生量表爱泼沃斯思睡量表ESS 10分 睡眠日记 问卷多导睡眠图 失眠3问 入睡有困难 睡眠时常常会醒 早上几点睡醒 初筛可能的病因选药指导 失眠的多导睡眠图特征 潜伏期延长总睡眠时间缩短睡眠效率 80 觉醒次数增加睡眠结构改变 周期性腿动 不宁腿睡眠呼吸紊乱 异态睡眠 要点 睡眠生理失眠的流行病学失眠分型与评估什么是最佳的药物治疗 失眠治疗的目标 改善睡眠质量和 或 增加有效睡眠质量恢复社会功能 提高生活质量减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共患风险避免药物干预带来的负面效应 失眠的治疗 药物治疗 睡眠卫生教育 病因共病治疗 心理行为治疗 认知行为治疗 CBT I 催眠药的历史 1850 1900溴化物水合氯醛 1900 1960巴比妥 1959 1980苯二氮卓类 1980 非苯二氮类 第一代第二代第三代 目前临床催眠药的应用 苯二氮卓类受体激动剂 非苯二氮卓类受体激动剂 褪黑色素受体激动剂 H1受体阻滞剂 褪黑素 具有催眠作用的抗抑郁药 GABAA受体激动剂 少用 苯二氮卓类受体激动剂 镇静催眠肌松抗惊厥 2020 2 13 常用苯二氮卓类药物 苯二氮卓类 短效 入睡难 醒后难睡三唑仑0 5 3h 咪达唑仑中效 睡眠浅 易醒艾司唑仑24h阿普唑仑10 12h劳拉西泮10 12h长效 早醒地西泮20 90h氯硝西泮22 38h 半衰期不同 但达蜂时间相近 苯二氮卓类对睡眠的影响 迅速诱导入睡减少夜间觉醒延长总体睡眠时间部分改善早醒浅睡延长REM持续时间缩短首次REM延迟梦少或消失 不良反应及并发症 日间困倦 宿醉作用 认知和精神运动受损肌肉松驰失眠反弹耐受性增加长用成瘾戒断综合征 禁慎用 妊娠期 孕妇 肝肾功能受损 老人 睡眠呼吸紊乱 肌无力 慢性肺部疾病 与酒精合用 药物耐受与依赖 失眠 苯二氮 反跳性失眠 继续服药 产生耐受性 加大用量 出现药物依赖 无法终止治疗 超长半衰期药 药物蓄积中毒 患者跌倒风险增加 中等半衰期药 日间 宿醉 效应 苯二氮卓类临床应用现状 不作为任何失眠的首选应同时病因治疗不长期用 SleepdisordersdiagnosisandtherapeuticsFirstpublishedintheUnitedKingdomin2008byInformaHealthcare Theidealhypnoticdrug2010 9 吸收快 快速诱导睡眠 睡眠结构正常 无残留效应 药物选择性强 过量安全 无失眠反跳 无依赖 无耐受 无共济失调 无药物 酒精相互作用 无记忆受损 无呼吸抑制 日间工作正常 JournalofPsychopharmacology2010 9 非苯二氮卓类受体激动剂 Z drug 新型催眠药 zdrugs 唑吡坦Zolpidem 1988 入睡难 短效缓释 入睡难 睡眠维持障碍扎莱普隆Zaleplon 1999 入睡难 短效佐匹克隆Zopiclone入睡难 睡眠维持 中效右旋佐匹克隆ESZopiclone 2005 入睡难 睡眠维持 中长效 药物治疗的最重要进展 CurrentPharmaceuticalDesign 2011 17 1471 1475 Z 药 仅作用于BZ1亚型 对BZ2亚型亲和力很低苯二氮卓类 作用BZ1 BZ2 增强中枢各个水平GABA能的抑制作用 非苯二氮卓类作用机制 BZ1作用 与睡眠 觉醒 镇静有关BZ2作用 与记忆 感觉 运动 认知有关 Z drug 优势 起效快半衰期短次晨宿醉小药物依赖及停药反应少 z药 的药代动力学及临床特性 右旋佐匹克隆Eszopiclone 艾司佐匹克隆 文飞 鲁尼斯塔佐匹克隆的右旋异构体 GABAA受体激动剂美FDA批准上市 第一个被批准可长期用于慢性失眠 6 12M 美国Sepracor公司开发商品名 Lunesta 改善初始睡眠和维持睡眠质量 18岁 短暂失眠 慢性失眠 右旋佐匹克隆药物特性 一般食物不影响吸收 高脂餐可延迟吸收 达峰时间1h 半衰期6h血浆蛋白结合率低45 代谢产物弱活性75 经尿排泄 10 以原形经尿排出少量经唾液 乳液排出 右旋佐匹克隆作用特点 镇静催眠 佐匹克隆50倍半数致死量 艾司佐匹克隆1500mg kg佐匹克隆300mg kg无 宿醉 无失眠反跳无耐受 无成瘾 中国成人失眠诊断与治疗指南2012 Eszopiclone临床试验 入选病例 健康成人 老人 共病失眠者失眠分型 短暂 慢性失眠完成试验 临床前试验 60个 临床试验 24个 2700人 期临床 6个 安慰剂对照 长期用药重要试验 Eszopiclone 6个月 3个 2003 2005多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究入选 原发性失眠 DSM IV 每晚 6h睡眠 入睡潜伏期 30分 持续 1月12月 1个 开放研究 成人慢性失眠随机 双盲 安慰剂对照研究 入选病例 符合DSM 失眠每晚睡眠 6 5h 连续一月每晚入睡 30分年龄 21 69方法 Eszopiclone组 3mg n 593 每晚安慰剂组n 195 随访6个月 KrystalAD estalSustainedefficacyofeszopicloneover6monthsofnightlytreatment resultsofarandomized double blind placebo controlledstudyinadultswithchronicinsomnia Sleep2003Nov1 26 7 793 9 CONCLUSIONS Throughout6months eszopicloneimprovedallofthecomponentsofinsomniaasdefinedbyDSM IV includingpatientratingsofdaytimefunction Thisplacebo controlledstudyofeszopicloneprovidescompellingevidencethatlong termpharmacologictreatmentofinsomniaisefficacious 重要试验 Eszopiclone长期用药 Krystal结果1 6月 2003 睡眠结构被保留 改善入睡潜伏期 总睡眠时间 觉醒时间 次数 睡眠效率 所有日间功能 没有耐受 主要不良反应口苦 头痛首次证明催眠镇静药改善慢性失眠 因此获FDA批准用于慢性失眠 Krystal结果2 6月 没有反跳 没有撤药反应Roth结果3 12月 2005 迅速改善入睡眠 睡眠维持 日间警觉 日间功能 长期服用有效安全 Eszopiclone2mg对老人原发性共病性失眠睡眠觉醒功能的影响2010 12周 随机 双盲 安慰剂对照研究 期临床 Eszopiclone组194例 安慰剂组194例12周结果 Eszopiclone组平均睡眠总时间由基线297 86m增加为360 08m 睡眠潜伏期缩短24 62m 安慰剂组缩短19 92m 主要不良反应 头痛13 9 安慰剂组12 4 不愉快味道12 4 安慰剂组1 5 鼻咽炎5 7 安慰剂组6 2 Sleep2010 33 2 225 234 服用Eszopiclone2mg后日间小睡 日间功能影响小睡 安全性 与照组比较 6月双盲 开放研究最常见不良反应 口苦6 8 26 1 vs5 6 头痛 4 7 19 6 vs19 嗜睡 3 8 异常梦 3 0 眩晕 2 5 恶心呕吐 11 3 vs5 6 感染 15 9 vs6 7 咽炎9 9 vs5 1 停药 12 8vs7 1 嗜睡 抑郁 口苦 体检 实验室 ECG 无有意义异常 安全性 意识模糊 0 3 记忆受损 1 急性停药焦虑 1 0 2 9 第二天残留效应 1 1 5h 与对照组及基线比无差异较其它Z药长反跳性失眠 没观察到突然停药 无思维混乱 惊厥 幻觉 Eszopiclone临床优势 非苯二氮卓类催眠药 通过GABAA受体调节睡眠快速起效 快速排泄 改善成人 老人入睡 睡眠维持 显著改善日间功能 可长期每晚服药无耐受 突然停药无撤药反应3mg改善睡眠参数更好 但老人2mg与成人3mg相当 1mg对缩短入睡潜伏期 不要求维持老人有效 安全性高 主要不良反应 口苦改善多种共病失眠 抑郁 焦虑 疼痛 更年期患者总体满意度好于过去2倍以上 右旋佐匹克隆用法 非老人 睡前服用2mg 可增至3mg 告之不要从事高风险 高警觉 高运动协调的工作老人 起始1mg可增至2mg不需调整剂量 轻 中 重肾功能不全 轻 中肝功不全 褪黑素受体激动剂 常用药雷美替胺特斯美尔通阿戈美拉汀 改善与抑郁相关睡眠 入睡困难 昼夜节律失调 特点 1 改善入睡 睡眠维持 使睡眠结构正常化2 可用于原发性 共病性失眠3 安全 副作用小 OSA 老龄4 无药物依赖 无戒断 5 对焦虑抑郁失眠有效 可与抗抑郁药合用 H1受体阻滞剂 分类镇静性抗组胺药 阻断组胺促觉醒通路达到镇静催眠常用 苯海拉明 扑尔敏 异丙嗪非镇静抗组胺药 不用于慢性失眠 有催眠作用的抗抑郁药 三环类 阿米替林 多塞平 3mg 6mg 2010 3FDASSRIs 帕罗西汀 氟伏沙明 晚上服 SNRIs 文拉法新 度洛西汀其他 米氮平 小剂量15 30mg 天曲唑酮 小剂量25 100mg 天 抑郁 焦虑与失眠同时存在时 开始阶段 抗抑郁药与苯二氮卓和非苯二氮卓类合用 中国失眠治疗路径2012 药物治疗总原则 急性失眠 早期药物治疗亚急性慢性失眠 药物治疗 心理行为治疗 中华神经科杂志2012 7 特殊人群用药 卒中后睡眠障碍 CurrentTreatmentOptionsinNeurology 2010 12 379 395 卒中后失眠57 新发失眠18 包括卒中本身 卒中打击 抑郁 药物 卒中后失眠处理 非药物治疗 良好睡眠环境 避免晚上饮酒 咖啡药物 Z药 阿米替林曲唑酮米安色林米氮平 Neurology2009 73 1313 1322 Benzodiazepinesmayprovokeneuropsychologicaldeficitsandresultinthereemergenceofmotorsymptoms Sedativeantidepressantsmayalsoimprovepoststrokeinsomnia 临床常见病抗