《出血性疾病概述》PPT课件.ppt

出血性疾病概述 一 止血凝血和纤溶机制 血管壁的作用血管收缩血小板活化凝血系统激活局部血粘度增高 BloodVesselWall Adhesion Platelet Endothelium 血小板的作用Adhesion GpIb vWF CollagenAggregation GP b a Fg GP b aReleasereaction Densegranule ADP ATP 5 HTa granule PF4 TG vWF TSPProstaglandinmetabolite TXA2 whitethrombus Adaptedfrom KuwaharaMetal ArteriosclerThrombVascBiol2002 22 329 34 血小板聚集 牢固 但可逆性的粘附 不可逆的粘附 盘状静止期血小板的扫描电镜图 活化的聚集血小板的纤维蛋白条带 流动的盘状血小板 滚动的球形血小板 半球形血小板 平铺的血小板 Platelet 凝血因子作用 Extrinsiccoagulationpathway a Intrinsiccoagulationpathway a3 Commoncoagulationpathway a a 血液凝固反应瀑布图 抗凝血系统1 细胞抗凝 单核 吞噬细胞系统肝细胞2 体液抗凝 AT a a a a a75 HC a aPCAPCInactivate a aThrombin TMPCActivatefibinolysisTFPI inhibit a a PS AnticoagulantandFibrinolyticactionofProteinC 纤维蛋白溶解 纤溶 系统 t PA u PA FibrinolyticSystem Plasmin Plasminogen Plasminogenactivator t PA u PA PAinhibitor PAI 1 PAI 2 体内止血 凝血 纤溶过程动态平衡 止血 血管收缩 血小板黏附聚集释放 形成白色血栓内外凝血系统启动 形成纤维蛋白和红色血栓体内强大的抗凝和纤溶系统 预防过度凝血 将形成的纤维蛋白降解动态平衡 保持血流通畅 临床上发生出血的原因 局部因素 局部炎症 溃烂 外伤等原因导致的血管破裂 或手术时血管结扎不当或脱落引起 全身因素 由于止血机制异常引起的 以出血为主要表现的疾病 病理过程或症状 又称为出血性疾病 出血性疾病的定义 是指先天性或获得性的原因 导致患者止血 凝血及纤维蛋白溶解等机制的缺陷或异常而引起的一组以自发性出血或轻度损伤后过度出血或出血不止为特征的疾病 出血性疾病的特点 先天因素或原发性出血自发性或轻微外伤出血难止 出血反复发作 出血对一般止血药物效果差 但对血液制品效果佳 病人多有明确的出血史或家族史 出血性疾病的特点 继发性出血常有原发病存在出血是原发病的症状之一无上述原发性出血性疾病特点原发病治愈出血也停止 不再复发 出血性疾病的分类血管壁功能异常遗传性 继发性 过敏性 其他血小板减少血小板异常血小板增多血小板功能异常凝血功能异常遗传性 继发性纤维蛋白溶解亢进先天性或遗传性纤溶亢进继发性纤溶亢进循环血液中抗凝物质增多综合因素 常见的出血性疾病 一 血管异常 先天性 遗传性出血性毛细血管扩张症获得性 血管性紫癜 过敏性紫癜 单纯性紫癜 老年性紫癜等 二 血小板异常 血小板数量减少先天性 获得性 ITP TTP HUS Evan s CAA 脾亢等血小板数量增多 骨髓增殖性疾病血小板功能异常先天性 血小板无力症 贮存池病 血小板第三因子缺乏症 Wiskott Aldrich综合征获得性 尿毒症 抗血小板药物等 三 凝血因子异常 先天性 血友病 血管性血友病 低 无 纤维蛋白原血症 因子XIII缺乏症 因子XII缺乏症 因子V缺乏症等获得性 Vitk缺乏 肝病 DIC 大量输库血等 四 病理性循环抗凝物的存在 凝血因子抑制物 一般为抗体肝素样抗凝物狼疮抗凝物抗凝药物过量 五 纤溶亢进 遗传性纤溶亢进遗传性 2 纤溶酶抑制物缺乏先天性纤溶酶原激活剂抑制物缺乏获得性纤溶亢进原发性纤溶亢进继发性纤溶亢进 DIC 出血性疾病的诊断 病史 一 出血的类型皮肤淤点 淤斑PC 50 109 L黏膜淤点 淤斑皮下大片片状出血肌肉血肿关节出血消化道 泌尿道出血颅内出血PC 20 109 L创伤及手术后出血 出血的特点与疾病鉴别诊断 以皮肤及粘膜的瘀点 瘀斑为主 多提示血小板性或血管性出血 如瘀斑隆起 多提示为血管性 如以深部组织 肌肉关节腔 出血为主 则提示凝血因子缺乏 此外 前二者往往于外伤后可即刻出血 持续时间短 后者发生缓慢 持续时间长 血小板及血管性疾病与凝血性疾病出血的特点初期止血障碍性疾病凝血异常致出血性疾病临床特点出血诱因自发较多或外伤外伤 较多自发出血部位皮肤粘膜 内脏较少内脏和肌肉深部血肿少见典型皮下出血典型 小 多发常见 较大 单个出现关节血肿罕见多见性别女性较多男性多见病因先天性 血管性血友病 血友病A 血友病B血小板功能障碍性疾病其他凝血因子缺陷获得性 特发性血小板减少性紫癜DIC 肝病 VitK缺乏脾亢凝血因子抑制物 抗凝治疗家族史常染色体显性或隐性遗传性连锁遗传 Hereditaryhemorrhagictelangiectasis遗传性出血性毛细血管扩张症 SenilePurpura 老年性紫癜 Mechanism Atrophyofdermalcollagenlossofsubcutaneousfatweakeningsupportivetissueofsmallbloodvessels AllergicPurpura 过敏性紫癜 Hypersensitivitytoallopuril Abdominalskinpurpura Largeecchymosis AcuteHemarthrosisofHemophilia Extensiveposttraumatichematomaofforehead Massivehemorrhageinarearightbuttockfollowingintramuscularinjection 出血性疾病的诊断 病史 二 出血诱因有药物接触史 多提示血小板性 如轻伤后出血不止 多为凝血因子障碍 三 家族史因遗传性出血疾病常有一定遗传方式 应询问祖父母 父母及兄弟姐妹以及外祖父母 舅父有无类似病史及出血史 出凝血疾病过筛试验 血小板计数出血时间测定毛细血管脆性试验血块退缩试验凝血时间 试管法 CT 活化的部分凝血活酶时间 APTT 凝血酶原时间 PT 凝血酶时间 TT 出血性疾病的诊断 实验室检查 初期止血缺陷的临床特点与实验诊断毛细血管 血小板型止血缺陷 主要是由于毛细血管壁的通透性 脆性增加或血小板数量 质量异常所致的出血 以皮肤 粘膜出血为主 而肌肉 关节 内脏出血少见 损伤或手术后 伤口即刻发生渗血难止 持续时间一般不长 对压迫止血有效 且血止后不易复发 本型出血有遗传性 也有获得性 血小板计数出血时间测定 减少正常 外周血涂片血小板形态 增大轻度增大 正常 骨髓检查巨核细胞 减少增多伴成熟障碍 先天性无巨核ITP细胞性再障脾亢骨髓衰竭 延长 血小板聚集试验 GTvWD vWF Ag多聚体分析瑞氏托霉素辅因子试验 二项聚集波缺如服用阿斯匹林血小板释放障碍无纤维蛋白血症 初期止血障碍的实验诊断 出血性疾病的诊断 实验室检查 二期止血缺陷的实验诊断 也称凝血障碍 抗凝物质型止血缺陷 主要是由于凝血因子缺乏或抗凝物质增多所引起的出血 二期止血缺陷的临床表现 以肌肉 关节和内脏出血为主 也可伴皮肤 粘膜出血 小手术或创伤当时出血可能不明显 但事后出血严重 出血持续时间较长 局部压迫止血和药物止血效果差 但输血或输血浆制品有显效 本型出血有遗传性 也有获得性 部分凝血活酶时间 APTT 凝血酶原时间 PT APTT延长PT延长APTT PT延长 FVIII FIX FXI测定 FVIIIFIX正常 HAHBFXI缺乏 FVII测定 FII FV FX纤维蛋白原缺乏 凝血酶时间 正常异常 FII FV FX纤维蛋白原测定 正常异常 异常纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症 先天性凝血异常的实验诊断 出血性疾病的治疗原则 病因治疗对获得性出血性疾病 必须针对病因 进行积极治疗 输血及血液成分补充治疗在病情危重或需手术时 应在短期内积极大量补充 选择止血药物必须针对性强 常见的出凝血疾病 血管异常 1 遗传性出血性毛细血管扩张症常染色体显性遗传性疾病皮肤 粘膜和内脏多发性毛细血管和小血管扩张和反复出血为特征毛细血管脆性试验阳性 出血时间延长对症处理出血 血管异常 2 过敏性紫癜是侵犯皮肤或其他器的毛细血管及小动脉的一种过敏性血管炎血小板不减少性紫癜 常伴腹痛及关节症状 部分患者有肾脏累及皮肤表现为小而分散的淤点式荨麻疹样皮疹 一般在一天以变为出血性的 好发于四肢伸侧及臀部 呈对称性 约有50 病例发生肾损害 从轻度肾炎到严重的肾功能衰竭 AllergicPurpura Hypersensitivitytoallopuril 过敏性紫癜的治疗 查找并去除过敏原单纯者可用复方路丁 钙剂 维生素C 抗组胺药 发热及关节炎可用皮质类固醇激素对顽固的慢性肾炎者可加免疫抑制剂中医疗法 根据本病的临床症状辩证论治 血小板无力症 是遗传性出血性疾病发病与血小板膜蛋白IIb IIIa缺陷有关鼻出血 月经过多实验诊断 血小板聚集试验血小板输注是主要和有效的止血方法 原发性血小板增多症 primarythrobocythemia 是骨髓增生性疾病 其特征为出血倾向及血栓形成 外周血血小板持续明显增多 功能也不正常 骨髓巨核细胞过度增殖 由于本病常有反复出血 故也名为出血性血小板增多症 发病率不高 多见40岁以上者 血小板减少的原因 假性血小板减少生成不足破坏过多分布异常 特发性血小板减少性紫癜IdiopathicThrombocytopenicPurpuraITP 命名困难 ITP IdiopathicThrombocytopenicPurpuraImmuneThrombocytopenicPurpuraATP AutoimmuneThrombocytopenicPurpura adenosinetriphosphate oops AITP AutoImmuneThrombocytopenicPurpuraIATPIdiopathicAutoImmuneThrombocytopenicPurpura 临床最常见的血小板减少性疾病 ITP 特点是血循环中存在抗血小板抗体 使血小板破坏过多 引起紫癜 骨髓中巨核细胞正常或增多 幼稚化 临床上可分为急性及慢性两种 二者发病机理及表现有显著不同人群发病率38 46 100万 女 男 4 慢性ITP 多数病因不清感染可诱发或加重症状遗传因素 慢性ITP的发病与血小板相关抗体 PAIgG 有关 Harrington等1951年证实 27例ITP患者的血浆输给正常志愿者 16例PC减少 PC小于50 109 L时 90 的患者PAIgG升高70 患者为IgG 亦可为IgA IgM PAC3 PAC4 抗血小板抗体相应的靶抗原 抗GP b20 7 抗GP a12 8 抗GP b a32 2 抗GP b5 4 脾脏在ITP发病中的作用 血小板抗体产生的部位 脾脏 骨髓 淋巴组织血小板破坏的场所 抗原 抗体 巨噬细胞 脾脏 骨髓 肝脏 一 急性型ITP 临床表现 多为10岁以下儿童 两性无差异 多在冬 春季节发病 病前多有病毒感染史 感染与紫癜间的潜伏期多在1 3周内 主要为皮肤 粘膜出血 往往较严重 皮肤出血呈大小不等的瘀点 分布不均 以四肢为多 粘膜出血有鼻衄 牙龈出血 口腔舌粘膜血泡 常有消化道 泌尿道出血 眼结合膜下出血 少数视网膜出血 二 慢性型ITP 临床表现 占ITP的80 多为20 50岁 起病隐袭 患者可有持续性出血或反复发作 有的表现为局部的出血倾向 如反复鼻衄或月经过多 瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜 但以四肢远端较多 可有消化道及泌尿道出血 外伤后也可出现深部血肿 颅内出血较少见 但在急性发作时仍可发生 ITP血象 实验室检查 急性型血小板明显减少 多在20 109 L以下 出血严重时可伴贫血 白细胞可增高 偶有嗜酸性粒细胞增多 慢性者 血小板多在30 80 109 L 可 10 109 L 常见巨大畸型的血小板 ITP骨髓象 实验室检查 急性型巨核细胞数正常或增多 多为幼稚型 细胞边缘光滑 无突起 胞浆少 颗粒大 慢性型 巨核细胞一般明显增多 颗粒型巨核细胞增多 但胞浆中颗粒较少 嗜碱性较强 ITP免疫学检查 实验室检查 酶联免疫吸附试验 PAIgG PAIgM和PAC3阳性率分别为94 35 39 存在假阳性 假阴性 其增高程度与血小板计数负相关 急性型时PAIgM多见 巨核细胞表面亦可查出 ITP网织血小板测定 网织血小板是新近脱落于巨核细胞 属年轻的血小板 内含较多的颗粒及残存的mRNA 一般密度和体积稍大 骨髓造血机能正常人血小板减少 骨髓将代偿增生 阈值为80 109 L 表现为外周血中网织血小板增多 而骨髓造血受抑引起的血小板减少表现为外周血中网织血小板减少或不代偿 不同疾病网织血小板检测结果比较 组别网织血小板标准差PLT计数与对照组比较对照组2 310 738186ITP组15 16 29652P0 20再障组1 671 27846P 0 20 再障患者正常对照ITP患者 典型病例网织血小板检测结果 ITP其他实验室检查 出血时间延长 束臂试验阳性 血块收缩不佳 血小板粘附 聚集功能减弱 51Cr或111In标记血小板测定 其寿命缩短 ITP的诊断是临床排他性诊断 国内诊断标准 多次化验检查血小板减少 脾脏不增大或仅轻度增大 骨髓检查巨核细胞正常或增多 有成熟障碍 具备以下5点中任何一点 强地松治疗有效 脾功除有效 PAIg增高 PAC3增高 血小板寿命缩短 排除继发性血小板减少症 急性型慢性型主要发病年龄2 6岁小儿成人20 40岁性别差异无男 女 1 3发病前感染史1 3周前常有不常有起病急缓慢口腔 舌粘膜血泡严重时有一般无血小板计数常 20 109 L30 80 109 L嗜酸粒细胞增多常见少见骨髓中巨核细胞正常或增多幼稚型正常或明显增多产血小板巨核细胞减少或缺如病程2 6周 最长6个月数月至数年自发缓解80 少见 常反复发作 ITP需要鉴别的疾病 脾亢其他自身免疫病药物性其他血液病 CAA AL MDS PNH TTP 病毒感染 肝病等 ITP的紧急治疗 血小板悬液输注大剂量丙种球蛋白输注大剂量甲基强的松龙血浆置换以上措施无效可紧急切脾 ITP的长期治疗指征 美国血液学会ITP治疗指南PC小于20 x109 l或者PC大于50 x109 l 但是存在明确出血现象 PC在20 x109 l和50 x109 l间 根据临床表现和出血的危险程度决定是否治疗 激素是ITP首选治疗 1958年来开始用于ITP的治疗强的松开始剂量1mg kg day逐步减量 直至维持量5 10mg day持续用药3 6月有效率约65 糖皮质激素治疗的作用机制 减少血小板抗体生成减轻抗原抗体反应抑制网状内皮系统对血小板的破坏减轻毛细血管的通透性促进骨髓造血并促使血小板向外周释放 脾切除用于ITP的治疗 适应症正规激素治疗4 6周无效强的松每日维持量超过30mg day有糖皮质激素使用禁忌症同位素扫描提示脾区有放射线浓集有效率70 90 脾切除用于ITP的治疗 禁忌症年龄小于2岁妊娠期因其他疾病不能耐受手术 高剂量免疫球蛋白 High doseIVIg 用于ITP的治疗 适应症 危重型难治型糖皮质激素禁忌需快速提升血小板者 高剂量免疫球蛋白 High doseIVIg 剂量 0 4g kg d 5疗效 60 80 疗效维持数天 数周1个月后可重复FC受体封闭 抗体中和 免疫调节等 ITP其他治疗药物 免疫抑制剂 VCR CTX 6 MP CsA丹那唑 氨肽素单克隆抗体 Anti CD40L Anti CD20和Anti FcR抗幽门螺旋菌治疗 造血干细胞移植治疗ITP 14例难治性免疫性ITP接受了CD34 细胞移植疗效 6例持续缓解 Plt 100 109 L 2例有效 血小板升高 无出血现象 药物需要减少 RichardD Blood 1January2003 Vol 101 No 1 pp 71 77 凝血障碍性疾病 血友病 性染色体隐性遗传性疾病临床上以凝血因子减少或缺乏 导致自发性或轻微外伤后出血不止为主要表现的疾病临床症状 关节出血 为本病特征 常反复发生 血友病A和血友病B 血友病A在中国的发病率2 73 10万 血友病B的发病率是0 44 10万 血友病B的发病率是血友病A的1 10 HA和HB是性联隐性遗传性疾病 女性携带 男性发病 临床表现符合二期止血障碍的特征 表现为关节出血内脏出血 轻度外伤后出血不止 血友病A和血友病B的分子病理机制 FVIII位于Xq28染色体上 FIX位于Xq26在中国46 6 的重型HA患者存在22内含子倒位 发现了11种FVIII的基因突变 其中5例是新的突变 HB的基因突变包括缺失 插入 点突变 基因突变造成凝血因子合成减少 活性降低 血友病的实验诊断 出凝血检查 出血时间正常 凝血时间延长 凝血酶原时间 PT 正常 活化部分凝血活酶时间 APTT 延长 能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病甲 A 能被正常血清纠正 但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病乙 B VIIIC活性测定有助于诊断和疾病严重性判断 血友病的治疗原则 避免外伤和手术 如发生关节出血 应固定患肢 替代治疗 血友病甲 输冷沉淀物 新鲜冰冻血浆或因子VIII浓缩物 血友病乙 治疗原则同血友病甲 输新鲜冰冻血浆 因子IX浓缩物 手术治疗 关节严重畸形 影响正常活动者 在严格替代治疗情况下 可行矫形手术 局部出血 压迫止血为主 因子VIII输注剂量 轻度关节积血 深部血肿者 因子VIII活性应提高到15 30 需输注10 15U kg 因子VIII1个单位相当于正常血浆1ml所含的浓度 严重关节积血和深部血肿 因子VIII活性应提高到40 50 需输注15 25U kg 需作大手术者 因子VIII活性应提高到60 70 以上 需输注30 50U kg 因子VIII剂量计算公式 需输注因子VIII剂量 U 预期达到浓度 U ml X40ml kgX病人体重 kg 要使60kg重的重型血友病甲患者血浆因子VIII活性提高到50 需输注因子VIII剂量 0 5U mlX40ml kgX60kg 1200 U 因子VIII在循环中的半衰期约10 12h 应输注2 3次 d 血友病未来治疗的模式是基因治疗 血管性血友病及其分子病理机制 1924年 land小岛首先发现 1928年命名为vonWillebranddisease 五十 六十年代vWD和HA的区别七十年代vWF基本功能被阐明八十年代vWF基因的克隆 临床表现 皮肤粘膜出血为主 表现为瘀点 瘀斑鼻衄和牙龈出血 女性月经增多 外伤或手术后过度出血 不同的病理类型出血程度不一致 随着年令的增长 出血倾向自行减轻 出血时间血小板计数血小板聚集试验vWF AgvWF多聚体分析Risto霉素辅因子试验vWF与FVIII的结合试验 vWD的实验诊断 血友病AvWD出血特点肌肉 关节出血皮肤粘膜出血家族史女性携带 男性发病男女均可发病出血时间正常延长RIPA正常减低KPTT延长轻度延长多聚体分析正常1型正常 2型表型各异3型多聚体消失vWF Ag正常减少 正常FVIII C减少减少 血管性血友病与血友病的鉴别诊断 血管性血友病的治疗 一般措施禁用阿斯匹林 消炎痛 保泰松 前列腺素E及右旋糖酐 鼻衄可用明胶海绵加凝血酶填塞 牙龈出血用EACA口腔含漱 月经量增多可选用断血流片和口服避孕药及妇康片治疗 DDAVP治疗血管性血友病 DDAVP 1 去氨基 8右旋精氨酸加压素 商品名 弥凝适应症 轻型HA 1型vWD反应良好 vWF功能恢复正常用法 0 4ug Kg加生理盐水50ml静脉推注 15 20分钟 若有效间歇6 12小时重复1 2次 副反应 一过性头痛 面色潮红 水钠潴留 血管性血友病替代治疗 vWD首选冷沉淀 要达到止血的目的必须同时纠正出血时间和凝血异常 重型出血用冷沉淀10u Kg 大手术FVIII C还须加量 纠正BT和vWF Ag 弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation DIC DIC是多种病因引起的全身性微小血管内血栓形成性综合症 在血栓形成过程中大量血小板和凝血因子被消耗并激活了纤维蛋白溶解 纤溶 系统 临床上多有广泛性出血 循环衰竭 多脏器功能障碍和微血管病性溶血贫血等DIC的表现 为一获得性出血综合症 若不及早诊治病死率较高 1 感染性疾病2 恶性肿瘤 白血病3 病理产科4 手术和组织损伤5 肝脏疾病6 其他 诱发DIC主要病因 临床表现 DIC可分为三期1 高凝血期 血小板 凝血因子大量被激活 血液呈高凝状态 临床上可无症状 但抽血时易凝固 2 消耗性低凝血期 过度凝血导致血小板和凝血因子大量被消耗 血液呈低凝状态 表现有出血或休克 3 继发性纤溶亢进期 纤溶系统被激活 大量纤溶酶生成 后者水解纤维蛋白 原 和凝血因子 出血加重 分型 急性期 起病急骤 于数小时或1 2天内发病 有明显或严重出血 常有休克 亚急性期 起病较缓 病程多为数