《乙型病毒性肝炎》PPT课件.ppt

诊断 临床诊断以下任何一项阳性 可诊断为现正HBV感染 1 血清HBsAg阳性2 血清HBVDNA阳性3 血清抗 HBcIgM阳性4 肝内HBcAg和 或 HBsAg阳性或HBVDNA阳性 急性乙型肝炎的诊断 1 暴露史临床表现 临床分为黄疸型和无黄疸型 前者比后者更为多见 临床表现与甲肝相似 2 动态指标 1 血清HBsAg滴度由高到低 HBsAg消失后抗 HBs阳性2 急性期抗 HBcIgM滴度高 期抗 HBcIgG阴性或低水平 3 须与慢性乙型肝炎急性发作 慢性乙型肝炎诊断1 慢性乙型肝炎2 乙型肝炎肝硬化3 携带者4 隐匿性慢性乙型肝炎实验室检查 肝穿刺活检分级分期 分级以G表示 G0无炎症小叶内变性及少数点 点灶状坏死 肝病诊疗精要 134页 G1轻微汇管区炎症和小叶内炎症 G2小叶内出现点灶状坏死 G3指中度汇管区炎症和界面炎症发展成桥 小叶内明显灶性坏死 G4指重度汇管区炎症和界面炎症 融合性坏死及花结细胞 分期以S表示 S1汇管区肝纤维化并向周围组织芒状伸展 S2少数纤维间隔致肝小叶结构变形 S3较多纤维间隔致肝小叶结构变形 S4有少数结节和不全结节形成 早期肝硬化 急性乙型肝炎的治疗 强调卧床休息 给予清淡而营养丰富的饮食 外加充足的B族维生素及维生素C进食过少及呕吐者 应每日静滴10 的葡萄糖1000 1500ml 酌情加入能量合剂及10 氯化钾 保肝降酶治疗 甘草酸制剂 如一甘草酸镁等 还原性谷胱甘肽 硫普罗宁 水飞蓟素等 中医中药治疗 热重者可服茵陈蒿汤 栀子柏皮汤加减 湿重者可服茵陈胃苓汤加减 湿热并重者宜用茵陈蒿汤和胃苓汤合方加减 肝气郁结者可用逍遥散 脾虚湿困者可用平胃散 慢性乙型肝炎的治疗 总体目标最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止干失代偿期 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善病人的生活质量和延长存活时间 治疗措施 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗肝纤维化和对症治疗 其中抗病毒治疗是关键 只要有适应症且条件允许 就应行规范抗病毒治疗 抗病毒治疗 适应症1 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml 2 ALT 2xULN 如用IFN治疗 ALT应 10 xULN 血总胆红素水平应 2xULN3 如ALT 2xULN 但肝组织学检查示KnoudellHAI 4或 G2炎症坏死 如持续HBVDNA阳性且ALT异常 也应考虑抗病毒治疗 达不到标准的应监测病情变化 注意 排出药物 乙醇和其他因素所致的ALT水平升高 也应排出因使用降酶药物后ALT暂时正常 一些特殊病例 如肝硬化 其AST水平可高于ALT 对此类病人可参考AST水平 对慢性HBV携带者 应动员其做肝组织学检查 如肝组织学检查示KnodellHAI 4或 G2炎症坏死者 需行抗病毒治疗 如病变不明显或未行肝组织学检查者 建议暂不进行治疗 非活动性HBsAg携带者 一般不需要治疗 2治疗原则在选择抗病毒治疗方案时应重视个体化治疗 可以根据病人对药物的耐受情况 发生应答与否或发生应答的时间等具体情况 在基本方案基础上适当调整药物剂量 疗程 检测和随访时间 必要时可调整治疗方案 抗病毒治疗疗效判定 治疗应答包含多项内容 有多种分类方法 1 单项应答 病毒学应答 PCR法检测不到血清HBVDNA或低于检测下限或较基线下降 2log10 血清学应答 血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 生化学应答 血清ALT和AST水平恢复正常 组织学应答 肝组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值 2 时间顺序应答 初始或早期应答 治疗12周时应答 治疗结束时应答 治疗结束时应答 持久应答 治疗结束后随访6个月或12个月以上 疗效维持不变 无复发 维持应答 在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限 或ALT正常 反弹 达到了初始应答 但在未更改治疗的情况下 HBVDNA水平重新升高或一度转阴后有专为阳性 可有或无ALT升高有时也指ALT和AST恢复正常水平后 在未更改治疗的情况下再度升高 但应排除其他因素引起的ALT和AST升高 复发 达到了治疗结束时应答 但停药后HBVDNA重新升高或阳转有时也指ALT和AST在停药后再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高 3 联合应答 完全应答 CR HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人治疗后ALT恢复正常 HBVDNA检测不到 PCR法 和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人治疗后ALT恢复正常水平 HBVDNA检测不到 PCR法 部分应答 PR 介于完全应答与无应答之间 如HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人治疗后ALT恢复正常 HBVDNA 105拷贝 ml 但无HBeAg血清学转换 无应答 NR 未达到以上应答者 抗病毒药物 干扰素和核苷 酸 类似物 干扰素 考虑到慢性乙型肝炎抗病毒治疗的长期性和为了避免长期治疗中发生耐药的风险 推荐聚乙二醇干扰素a 2a PEG IFNa2a 作为优先选择的药物之一 适应症 在有抗病毒指征的病人中 对年龄较轻的病人 包括青少年病人 近年内希望生育的病人 期望短时间内完成治疗的病人和机体免疫清除反应较强的病人 如病毒载量较低 ALT水平较高 肝炎症状程度较重 应优先推荐干扰素治疗 禁忌症 绝对禁忌症 包括妊娠 精神病史 如严重抑郁症 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒 吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病 治疗前中性粒细胞计数 1 0 x106 L和治疗前血小板计数 50 x109 L 相对禁忌症 包括甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 为控制的糖尿病 未控制的高血压和总胆红素 51 mmol L 特别是以间接胆红素为主者 剂量 普通IFNa 5MU 可根据病人的耐受情况适当调整剂量 每周3次或隔日1次 皮下或肌内注射 PEG IFNa2a 180 g 每周1次 皮下注射 疗程一般为1年 剂量应根据病人的耐受情况等因素决定 疗程 治疗后达到 完全应答 的标准病人 应维持治疗6个月以上 必要时可适当延长疗程 部分应答 病人应当继续治疗 直至达到 完全应答 再继续维持治疗 可视具体情况延长疗程 如果治疗6个月仍未出现治疗应答 应根据情况病人意愿和配合程度来决定下一步治疗策略 如果病人的HBVDNA 尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时 判断可能出现HBeAg血清转换有较重要意义 已经有一定程度下降 建议继续观察治疗3个月 总疗程至少12个月的 再根据病人应答情况决定是否调整治疗方案 特殊情况处理 长期轻度ALT水平升高 1 2 Xuln 或正常病人 如果年龄较大 有慢性乙型肝炎或肝癌家族史 HBeAg阴性 B超或FibroScan 肝纤维化无创检测仪 超声诊断仪 检查提示肝有慢性病变 建议进行肝组织活检 如果活检显示有明显肝病理改变 应及时使用包括干扰素在内的抗病毒治疗 ALT水平明显升高 10 xULN 考虑选择干扰素治疗的病人 应密切观察病情变化 特别是ALT和胆红素水平的动态变化 同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗 一旦ALT水平开始下降 或降到10 xULN以下 就可以开始启动干扰素治疗 可根据病人情况按推荐剂量或先从小剂量开始 有具有丰富干扰素临床经验的专家实施或在其指导下实施 监测 随访和处理 治疗前应测定基线指标 包括HBeAg HBVDNA定量 ALT AST TBil 血常规 B超或CT检查等 以及空腹血糖 甲状腺功能 总三碘甲状腺氨酸 总甲状腺素 甲状腺刺激激素 测定 开始治疗后每周监测1次血常规 并根据变化适当处理 指标稳定或改善后逐渐延长间隔时间 直至每月监测1次 治疗开始后的前3个月 应每月1次监测ALT和HBVDNA 明显下降后可延长监测间隔时间 直至每3个月1次 同时监测HBeAg 抗 HBe 对达到治疗终点后结束治疗的病人 应当密切随访 起初每月1次 3个月后逐渐延长随访时间间隔 病情稳定的病人可每3 6个月随访1次 不良反应及处理 流感样症候群 表现为发热 寒战 头痛 肌肉酸痛和乏力等 可在睡前注射IFNa或注射IFN的同时服用解热镇痛药 随疗程进展 此类症状可逐渐减轻或消失 一过性骨髓抑制 主要表现为外周学白细胞 中性粒细胞 和血小板减少 治疗中外周血WBC总数 1 5x109 L或中性粒细胞计数 0 75x109 L或PLT计数 50 x109 L的病人 应下调PEG IFN剂量至133 g继续治疗 或延长注射间隔时间 并加强监测 外周血WBC总数 1 0 x109 L或中性粒细胞计数 0 5x109 L或PLT计数 2 5x109 L应当暂停使用 待以上指标回升后再从小剂量开始治疗 中性粒细胞明显降低者可试用粒细胞刺激因子 G CSF 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 治疗 精神异常 可表现为抑郁 妄想 重度焦虑等精神症状 因此 使用IFN前应评估病人的精神状况 治疗过程中也应密切观察是否出现精神异常 抗抑郁药可缓解此类不良反应 但症状严重者应及时停用IFNa IFN可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包括抗甲状腺抗体 抗核抗体和抗胰岛素抗体 多数情况下无明显临床表现 部分病人可出现甲状腺疾病 甲状腺功能减退或亢进 糖尿病 血小板减少 银屑病 白斑 类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等 严重者应停药 其他少见的不良反应 包括肾脏损害 间质性肾炎 肾病综合症和急性肾衰等 心血管并发症 心律失常 缺血性心脏病和心肌病等 视网膜病变 听力下降和间质性肺炎等 发生上述反应时 应停止IFN治疗 核苷 酸 类似物 作用机制 核苷 酸 类似物通过直接抑制HBVDNA复制 进而改善肝组织学病变 延缓乙肝病情进展 药物 目前已获国家食品药品监督管理局 SFDA 批准的4种抗病毒核苷 酸 类似物如下 拉米夫定 LAM 拉米夫定在细胞内磷酸化 成为拉米夫定三磷酸盐 L TP 并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒 HBV 多聚酶嵌入到病毒DNA中 导致DNA链合成中止 剂量 100mg 片 口服1 d 饭后或饭前均可 无论在治疗中还是治疗结束时都不宜减量给药 妊娠分类C 开始拉米夫定治疗 4周HBVDNA 病人依从性 16周HBVDNA 更合理的疗效预测点 低度应 104拷贝 ml 2000U ml 中度应答103 104拷贝 ml 200 2000U ml 高度应答 103拷贝 ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯或其它有效药物 直接加用阿德福韦酯 每3个月检测1次 继续拉米夫定治疗 每三个月检测一次 继续拉米夫定治疗 每3个月检测1次 52周时 如果HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯 52周时 如果HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 继续拉米夫定单药治疗 52周时 如果HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯 耐药监测 治疗流程图 阿德福韦酯 ADV 阿德福韦酯是5 单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物 在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物及阿德福韦酯二磷酸盐 阿德福韦酯二磷酸盐通过下列两种方式抑制HBVDNA多聚酶 反转录酶 一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争 二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止 剂量 10mg 口服 1 d 开始阿德福韦酯治疗 24周HBVDNA 初步疗效预测点 低度应 104拷贝 ml 2000U ml 中度应答中度应答103 104拷贝 ml 200 2000U ml 高度应答 103拷贝 ml 200U ml 建议加用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦 直接加其他有效药物 每3个月检测1次 继续阿德福韦酯治疗 每3个月检测1次 继续阿德福韦酯治疗 每3个月检测1次 HBVDNA 103拷贝 ml200U ml HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 2000U ml 2000U ml 继续阿德福韦酯治疗 建议加用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦 4周HBVDNA 增强病人依从性 48小时HBVDNA 更合理的疗效预测点 治疗流程图 注意事项 不宜用于儿童和青少年 在65岁以上老年人中的疗效和安全性尚未明确 妊娠分类C 恩替卡韦 ETV 为环戊酰鸟苷类似物 在细胞内科转化为三磷酸盐活性成分 与脱氧三磷酸鸟苷酸竞争 抑制HBV的复制 剂量 0 5mg 口服 1 d 应用要点 每日ETV0 5mg治疗核苷初治 代偿性CHB 慢性乙型肝炎 病人以其具有强效 低耐药的优点而列入一线CHB抗病毒治疗 每日ETV1 0mg可以治疗LAM失效的病人 但抗病毒疗效相对于其在核苷初治CHB病人中下降 而耐药发生率明显上升 建议尽可能在核苷初治CHB病人中选择ETV治疗 以发挥其最大的治疗优势 而在LAM失效的病人中 如选用ETV治疗应考虑联合没有交叉耐药的药物如 ADV 以减少耐药的发生 ETV对ADV治疗应答不理想 没有LAM治疗史的病人有良好的抗病毒疗效和安全性 可以作为这一人群的治疗选择 ETV符合乙肝肝硬化病人抗病毒治疗的要求 能够用于有治疗指征的乙肝肝硬化病人的抗病毒治疗 替比夫定 LdT 是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物 可被细胞激酶磷酸化 转化为具有活性的三磷酸盐形式 通过与HBVDNA聚合酶 反转录 的天然底物 胸腺嘧啶 5 三磷酸盐竞争 抑制该酶活性 替比夫定 5 三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止 从而抑制HBV复制 剂量 10mg 口服 1 d 开始替比夫定治疗 12周HBVDNA 增强病人依从性 24周HBVDNA 初步疗效预测点 低度应 104拷贝 ml 2000U ml 中度应答103 104拷贝 ml 200 2000U ml 高度应答 103拷贝 ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯或其它有效药物 直接加用阿德福韦酯 每3个月检测1次 继续替比夫定治疗 每三个月检测一次 继续替比夫定治疗 每3个月检测1次 52周时 HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 52周时HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯并进行耐药监测 24周HBVDNA 更合理的疗效预测点 继续替比夫定单药治疗 替比夫定治疗流程图 核苷类似物的选择原则 应尽量选用抗病毒作用强 耐药变异发生率低的核苷 酸 类似物 同时 要了解既往抗病毒治疗情况 核苷 酸 类似物应用情况 治疗应答情况及耐药变异情况 以便选择无交叉耐药的药物治疗 ETV对ADV治疗应答不理想 没有LAM治疗史的病人有良好的抗病毒疗效和安全性 可以作为者一人群的治疗选择 ETV符合乙肝肝硬化病人抗病毒治疗的要求 能用于有治疗指征的乙肝肝硬化病人的抗病毒治疗 替比夫定 LdT 是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物 可被细胞激酶磷酸化 转化为具有活性的三磷酸盐形式 通过与HBVDNA聚合酶 反转录 的天然底物 胸腺嘧啶 5 三磷酸盐竞争 抑制该酶活性 替比夫定 5 三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止 从而抑制HBV复制 剂量 10mg 口服 1 d 开始替比夫定治疗 12周HBVDNA 增强病人依从性 24周HBVDNA 初步疗效预测点 低度应 104拷贝 ml 2000U ml 中度应答103 104拷贝 ml 200 2000U ml 高度应答 103拷贝 ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯或其它有效药物 直接加用阿德福韦酯 每3个月检测1次 继续替比夫定治疗 每三个月检测一次 继续替比夫定治疗 每3个月检测1次 52周时 HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 52周时HBVDNA 103拷贝 ml 200U ml 200U ml 建议加用阿德福韦酯并进行耐药监测 24周HBVDNA 更合理的疗效预测点 继续替比夫定单药治疗 替比夫定治疗流程图 核苷类似物的选择原则 应尽量选用抗病毒作用强 耐药变异发生率低的核苷 酸 类似物 同时 要了解既往抗病毒治疗情况 核苷 酸 类似物应用情况 治疗应答情况及耐药变异情况 以便选择无交叉耐药的药物治疗 慢性乙型肝炎防治指南 抗病毒治疗的推荐意见 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者 应动员其做肝组织学检查 如肝组织学检查示KnodellHAI 4或 G2炎症坏死者 需行抗病毒治疗 对肝炎病变不明显或未行肝组织检查者 建议暂不进行治疗 非活动性HBsAg携带者一般不需要治疗 上述两类携带者均应每3 6个月行化学 病毒学 AFP和影像学检查 一旦出现ALT 2xULN且HBVDNA阳性 可以IFNa或核苷 酸 类似物治疗 HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人 对于HBVDNA定量 1x105拷贝 ml ALT水平 2xULN者 ALT 2xULN但肝组织学检查示KnodellHAI 4或 G2炎症坏死者 应行抗病毒治疗 可根据具体情况和病人意愿 选用IFNa ALT水平应 10 xULN 或核苷 酸 类似物治疗 对HBVDNA阳性但低于1x105拷贝 ml者 经监测病情3个月 HBVDNA仍未转阴 且ALT异常 则应行抗病毒治疗 表HeAg阳性慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗 HBeAg阴性性慢性乙型肝炎病人 HBVDNA定量 1x104拷贝 ml ALT水平 2xULN者或 2xULN 但肝组织学检查KnodellHAI 4或 G2炎症坏死者 应行抗病毒治疗 由于难以确定的治疗终点 因此应治疗至检测不到HBVDNA PCR法 ALT恢复正常水平 此类病人复发率高 疗程宜长至少为1年 因需要较长期的治疗 最好选用IFNa ALT水平应 10 xULN 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 对达不到上述推荐治疗标准者 应监测病情变化 如持续HBVDNA阳性 且ALT水平异常 也应考虑抗病毒治疗 HeAg阴性性慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗 表 代偿期乙型肝炎肝硬化病人 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 105拷贝 ml ALT水平正常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿期和HCC的发生 代偿期乙型肝炎肝硬化病人抗病毒治疗 失代偿期乙型肝炎肝硬化病人 治疗指证为HBVDNA阳性 ALT水平正常或升高 治疗目标是通过抑制病毒复制 改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求 抗病毒治疗只能延缓疾病进展 但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 IFN治疗可导致肝衰竭 因此属禁忌症 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化病人 在其知情同意的基础上 可给予拉米夫定治疗 以改善肝功能 但不可随意停药 一旦发生耐药变异 应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 应用化疗和免疫抑制药治疗的病人 对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制药 特别是肾上腺糖皮质激素 治疗的HBsAg阳性者 即使HBVDNA阴性和ALT水平正常 也应在治疗前1周开始服用拉米夫定100mg d 化疗和免疫抑制治疗停止后 应根据病人病情决定拉米夫定停药时间 拉米夫定耐药者可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 核苷 酸 类似物停用后可出现复发 甚至病情恶化 应十分注意 肝移植病人 对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病病人 应于肝移植术前1 3个月开始服用拉米夫定 100mg d口服 术中无肝期加用HBIg 术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIg 第1周每日800U 并根据抗 HBsAg水平调整HBIg剂量和用药间隔 一般抗 HBs谷值浓度至少 100 150MU ml 术后半年内最好 500MU ml 但理想的疗程有待进一步确定 儿童病人 12岁以上慢性乙型肝炎患儿 其普通IFNa治疗的适应症 疗效和安全性与成人相似 剂量为3 6MU m2 最大剂量不超过10MU m2 在知情同意的基础上 也可按成人的剂量和疗程以拉米夫定治疗 停用核苷 酸 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药 可再用拉米夫定治疗或其它核苷 酸 类似物治疗 如无禁忌症 亦可用IFNa治疗 育龄妇女抗病毒治疗策略 HBV携带和慢性乙型肝炎的育龄妇女抗病毒治疗尚无统一标准 应根据具体情况实施 需要强调的是在抗病毒前一定与病人及其家人进行充分沟通 就在妊娠期间应用药物的安全性而言 美国FDA将拉米夫定 替比夫定 恩曲他滨 替诺福韦归入B类 恩替卡韦 阿德福韦酯C类 我国对这些药物尚无评判 见表 表 北京地坛医院蔡晧东等提出了育龄妇女抗病毒治疗的策略如下 可供参考 HBV携带的育龄妇女孕前抗病毒策略 严格掌握适应症 避免不该抗病毒治疗而用药 HBV携带的育龄期妇女孕中抗病毒策略 对DNA 107拷贝 ml者 出于阻断母婴传播的目的 在感染者及家人充分知情的情况下 可于妊娠28周以后加用拉米夫定100mg 1 d或替比夫定600mg 1 d 于分娩后1个月内停用或继续治疗 但要告知病人及家人停药的风险 服药期间禁止哺乳 慢性乙型肝炎育龄期妇女孕前抗病毒测略 符合抗病毒的标准 但近期不计划妊娠者 可应用阿德福韦酯和干扰素治疗 符合抗病毒的标准 近期计划妊娠者 在与病人及其家人充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定 治疗3 6个月 达到抗病毒疗效后可以考虑妊娠 慢性乙型肝炎育龄期妇女孕中抗病毒策略 符合抗病毒的标准 在与病人及其家人充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定 但应密切观察肝功能的变化 无论应用哪种核苷 酸 类似物 都要注意剂量和疗程的个体化 3 治疗效果评价及检测2006年国际肝病学及病毒学家提出了CHB的路线图 roadmap 如图 慢性乙型肝炎 HBeAg阴性 ALT 2xULNHBVDNA 1x105拷贝 ml HBeAg阳性 普通IFN a或PegIFN a2a 或拉米夫定 或阿德福韦酯 或恩替卡韦 ALT 2xULN 观察ALT升高或肝组织学检查有中重度炎症者可考虑治疗 失代偿期肝病 肝移植和免疫抑制患者 代偿期肝病 拉米夫定治疗 但对拉米夫定耐药患者 可用其他已批准的核苷 酸 类似物 普通IFN a或PegIFN a2a 或拉米夫定 或阿德福韦酯 或恩替卡韦 ALT 2xULNHBVDNA 1x105拷贝 ml 参照 2009年AASLD公布了其最新 乙肝诊治指南 其中就抗病毒药物的疗效进行了全面比较见表如下 抗病毒药物作用对比 疗效评价表 抗病毒药物治疗HBeAg阳性慢性乙肝的作用对比无资料 48周 72周 停止治疗24周后 的应答情况 抗病毒药物治疗HBeAg阴性慢性乙肝的作用对比 以上参照 肝病治疗精要 151页 2006年国际肝病学及病毒学家提出了CHB的路线图 roadmap 出发点是将强效而持久地抑制病毒复制作为CHB治疗的重要目标 如达到这一目标 将降低疾病的进展和出现病毒耐药的可能性 强调早期监测口服核苷酸类似物类药物治疗慢性肝炎病人的病毒学应答情况 及时调整治疗方案 主要内容包括 治疗12周时进行原发治疗有无应答的评估和对治疗24周时早期疗效应答状况 包括完全病毒学应答 部分病毒学应答和不充分病毒学应答 进行评估 并按所产生的不同应答状况及时调整用药和监测间期 注意 此路线图不适于干扰素治疗的病人 是否适用于干扰素治疗失败后应用核苷类药物治疗尚不确定 4 HBV耐药变异发生后的出理 HBV为嗜肝DNA病毒 复制速度很快 每24小时可复制1012 1013拷贝 但由于其复制所必须的DNA聚合酶缺乏严格的矫正机制 使得HBV基因变异率较高 易发生基因耐药 geneticresistance 变异 HBV耐药变异的预防策略 合理选择核苷 酸 类似物治疗的适应症 合理选择抗病毒治疗方案 提高病人的依从性 正确检测血清HBVDNA水平 及时调整治疗方案 在对耐药的HBV处理时应当遵循以下几个原则 不可轻易停药 尤其是肝脏病变已经比较严重 如失代偿期肝硬化病人 需及早进行挽救治疗 应当进行耐药基因突变检测 鉴别是原发性无应答还是突破感染 并进行进一步确定对于曾经接受过1种以上核苷 酸 类似物治疗的病人是否存在多药耐药 免疫耐受期病人应及时终止抗病毒治疗 但需密切监测 一旦发生严重的肝炎发作应及时再治疗再治疗 挽救治疗需根据病毒对不同核苷 酸 类似物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷 酸 类似物 例如可以合并使用具有不同耐药位点的其他核苷 酸 类似物或换用具有不同变异位点的强效核苷 酸 类似物 如无禁忌症 亦可选用IFNa或PEG IFNa 拉米夫定耐药病人的治疗 如HBVDNA和ALTS水平低于治疗前水平 则继续使用拉米夫定 挽救治疗越早越好 加用阿德福韦酯治疗 不主张优先换用恩替卡韦 如无禁忌症可选用干扰素进行挽救治疗 替诺福韦酯 TDF 是将来拉米夫定耐药挽救治疗的选择 阿德福韦酯耐药的治疗 对于没有接受过其他核苷 酸 类似物治疗的 可以加用拉米夫定或恩替卡韦对于曾经发生拉米夫定耐药 在改用阿德福韦酯时已经停用拉米夫定的病人可以加用拉米夫定治疗 恩替卡韦耐药病人的治疗 加用或换用阿德福韦酯治疗 替比夫定耐药 加用阿德福韦酯 停用替比夫定 改用恩替卡韦 易发生恩替卡韦耐药 抗炎保肝治疗 肝炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础 因而如能有效抑制肝组织炎症 有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展甘草酸制剂 为甘草酸与L 半胱氨酸 甘氨酸合成药物 有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应 具有抗炎 抗过敏 保护肝细胞 保护溶酶体膜等作用 长期大量应用可出现水 钠潴留而引起水肿和高血压 亦可出现低血钾 临床常用有甘草酸二铵制剂 甘利欣 复方甘草酸 美能 以及宜甘草酸镁 天晴甘美 等 甘利欣的用法 150mg口服 3 d 或150mg溶于10 葡萄糖液中静脉滴注 1 d 复方甘草酸苷用法 2 3片 每日3次餐后口服 或40 100ml加入葡萄糖液中静脉滴注 1 d 异甘草酸镁的用法 100 200mg 2 4支 加入10 葡萄糖液中静脉滴注 1 d 水飞蓟素 由于水飞蓟草种子提取的黄体苷 商品名为西利宾胺及利加隆 其抗干细胞损伤机制是增强肝细胞膜稳定性 并可促进肝细胞再生 用法为每次口服2片 3 d 疗程3个月 联苯双酯 是合成五味子丙素时的中间体 具有降酶作用 用法为每次口服7 5 15mg 3 d 转氨酶正常后改口服7 5mg 2 d 连用3 6个月 双环醇 为联苯结构衍生物 可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高 用法 口服 成人常用剂量1次25mg 必要时可增至50mg 3 d 最少服用6个月或遵遗嘱 应逐渐减量 必需磷脂 多烯磷脂酰胆碱胶囊 易善复 可使受损的肝功能和酶活力恢复正常 调节肝的能量平衡 促进肝组织再生 用法为开始时每日3次 每次2粒 456mg 每日服用量最大不能超过1368mg 6粒胶囊 硫普罗宁 对急性肝损伤血清AST ALT升高有降低作用 对慢性肝损伤引起的三酰甘油的蓄积有抑制作用 可以促进肝糖原合成 抑制胆固醇增高 有利于血清清蛋白 球蛋白比值回升 口服 一次100 200mg 3 d 疗程2 3个月 静脉滴注 一次200mg 1 d 连续4周 还原性谷胱甘肽 人类细胞质中自然合成的一种肽 由谷氨酸 半胱氨酸和甘氨酸组成 GSH还能保护肝的合成 解毒 灭活激素等功能 并促进胆酸代谢 有有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素 用法 每日600 1200mg加入葡萄糖液中静脉滴注 应用2 4周 山豆根 由山豆根提取物制成的注射液称为肝炎灵 似有减轻肝细胞变性坏死 促进肝细胞再生及提高非特异性免疫功能之效 用法为每次肌注2ml 2 d 疗程3个月 腺苷蛋氨酸 丁二磺酸腺苷蛋氨酸 思美泰 主要适用于肝硬化前期和肝硬化所致肝内胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积 用法 初始治疗 使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸 思美泰 每天500 1000mg 肌内或静脉注射 共2周 维持治疗 使用其肠溶片 每天1000 2000mg 口服 其他 维丙胺 齐墩果酸片及葫芦素片似也有一定降