2011CB933200-G基于纳米技术的神经信息检测相关基础研究.doc

项目名称：基于纳米技术的神经信息检测相关基础研究首席科学家：蔡新霞 中国科学院电子学研究所起止年限：2011.1至2015.8依托部门：中国科学院二、预期目标1、总体目标本项目面向我国纳米科技中长期规划战略需求和分布式多维、多尺度神经信息检测重大应用需求，拟解决分布式多尺度微弱神经电信号/递质化学信号微纳电极检测方法、高灵敏度电极纳米功能材料及其界面、微纳电极神经信号特征信息提取和挖掘等关键科学问题。将在构建基于纳米技术的神经信息检测的理论框架与解析算法、微纳加工技术、检测系统和原理性实验验证等方面取得原创性成果，使基于纳米科技的神经信息检测研究达到国际先进水平，从而增强我国纳米技术的自主创新能力，推动纳米科技的实际应用，并最终推动纳米科技、信息科学和神经科学等相关学科交叉发展与进步。本项目研究将为解决神经信息检测的关键科学问题提供理论依据，为我国纳米科技的长期规划和发展提供支撑，为提升神经信息高效检测和精确控制能力奠定坚实基础。同时将带动一批高水平研究基地的建设，凝聚和培养一支在纳米生物材料和神经信息等研究领域具有国际影响力的科学研究队伍，并在论文、专利方面产生创新性成果。2、五年预期目标1) 在理论方面，构建基于纳米技术的神经信息检测的新理论、新方法。提出适用于神经科学的新的纳米尺度的表面处理方法，探索出神经电生理、神经递质信息“双模”联测机理，建立神经信号与电信号多参量耦合及其相互作用的模型；深入研究人体感知与认知的机理，提出交互式纳米神经界面系统信息解析算法及理论。2) 在加工技术方面，在微电极阵列加工技术基础上，进一步建立纳米材料与纳米结构制备的新工艺新方法，发展神经信息纳米材料与器件的微纳加工技术，促进纳米科技与微加工技术和神经科学的有机结合，推进纳米器件向实际应用发展。3) 在纳米功能材料方面，所研发的用于神经电生理和递质检测的纳米材料与结构电极材料在有效寿命和灵敏度等方面都要优于目前的现有体系，有效寿命至少提高一倍以上，灵敏度和特异性至少提高三倍。4) 在纳米生物传感器方面，开展神经电生理、神经递质信息集成微纳电极阵列等新型纳米生物传感器研究，检测部分指标达到国际最好水平，空间分辨率为2 mm，时间分辨率为0.1 ms，电生理信号分辨率为0.6 V，神经递质检测分辨率为 nM量级。5) 在器件和芯片集成技术方面，研制多通道神经微纳电极阵列及其专用集成电路芯片，多通道电极记录到的神经元发放个数不低于电极数量的90%，信噪比超过4:1，能够实现长期在体记录。6) 在系统集成和实验验证方面，以老年神经性疾病信息检测为目标，研制出新型的脑机交互检测系统，系统通讯速率要超过现有国际先进水平达到100比特/分钟，实现12种脑机交互检测新范式。建立神经信息高通量实时检测与刺激系统，利用“双模”纳米生物传感器，实现128个神经微纳电极信号的高通量检测。研制基于植入式微纳电极阵列的动物“双模”检测动态在线系统，开展帕金森或老年痴呆动物模型神经信息检测实验验证研究。7) 通过本项目实施，带动一批高水平研究基地的建设，凝聚和培养一支在纳米生物材料和神经信息等研究领域具有国际影响力的科学研究队伍，在相关领域跻身于国际先进行列，在发展中起到引领作用。争取获得国家自然基金委的杰出青年基金资助12人，培养博士后和中青年学术骨干20名，培养研究生50名。8) 发表论文100125篇，其中SCI/EI收录 80100篇，影响因子6.0以上10篇, 影响因子合计150200；申请发明专利 40项以上；组织召开高水平的国际学术交流会议12次，参加国际学术会议至少20人次。三、研究方案1、项目总体研究思路如图6所示，本项目结合国家重大需求，从应用出发，围绕分布式多尺度微弱神经电信号/递质化学信号微纳电极检测等关键科学问题开展研究，发展神经信息功能材料和器件微纳加工技术，开展基于微纳电极阵列的新型纳米生物传感器和在体神经信息器件集成技术研究，构建“双模”神经信息检测系统和基于“纳米神经界面”的脑机交互检测在线系统，完成对神经信息新方法的原理性实验验证。项目采用理论与实验相结合的研究方法，主要从神经信息纳米材料、器件以及系统三个层面开展研究，有效突破各课题中理论和方法上的难点，通过实验检验理论、方法和计算模型的正确性，预期在神经信息检测的理论框架、算法、加工技术、实验系统、实验验证方面取得原创性成果。图6、项目整体思路图2、项目研究技术路线1）用于神经信息检测的纳米材料与界面基本问题研究在神经系统信息检测与修复的研究中，围绕在3个界面上的生物体与纳米材料的相互作用的基本科学问题（图7），即单个神经元与纳米材料的界面，神经元群体与纳米材料的界面，神经系统与纳米材料的界面，分别从纳米材料的细胞生物学，纳米材料的组织工程和纳米结构的功能研究三个方面展开研究。单细胞界面多细胞界面系统界面纳米材料结构与细胞相互作用基于纳米生物材料的组织工程基于纳米技术的神经信息检测与反馈图7、 技术路线示意图l 纳米材料的细胞生物学在体乃至植入器件的长期稳定性相关问题的研究：植入器件诱发的一个重要机体反应是胶质疤痕的形成。而胶质疤痕的形成本质上是由于不同种细胞在外源性材料植入刺激下粘附、迁移能力与迁移模式的不同导致的。运用纳米表面化学和蛋白质图形化技术，将表面修饰成由各种胞外基质蛋白构成的具有不同几何形状的图案，从而研究神经元与胶质细胞在这些模型化表面的粘附、迁移行为与模式。材料表面形貌结构对于细胞的粘附和迁移亦有重要影响，拟通过制备具有不同立体形貌的微纳结构阵列作为神经细胞培养基底，进而研究细胞粘附迁移行为。外源性材料在与神经系统相互作用时常诱发各种毒理反应。研究各种材料的毒性，特别是长期慢性的毒性，对于检测材料的生物相容性具有重要意义。高灵敏度检测与刺激相关的细胞生物学问题：在实施高灵敏度检测与刺激的过程中，拟研究神经细胞对电刺激的敏感性与耐受性，包括敏感阈值、电压、电流的耐受性，线性、非线性过程等。研究神经系统自发与诱发的内源的电活动的特征，有助于建立更具生理特征的刺激模式。同时可以研究外源性电刺激与内源的电活动的相互作用。研究神经递质的释放模式与释放过程的动力学，对于双向双模中基于神经递质的刺激具有重要指导意义。神经细胞群体与材料相互作用的细胞生物学问题：我们在材料与神经细胞界面的研究中发现了神经细胞的聚集现象，深入研究神经细胞聚集的诱发机制、行为模式及其对于神经系统网络结构乃至功能的微观影响，对于研究神经网络在外源材料界面上的反应有重要意义。l 纳米材料的组织工程制备具有抗拒非特异性生物污染和生物粘附的电极：拟通过在电极表面修饰聚乙二醇EG3或者EG6自组装单分子层，研究各种神经细胞在具有不同纳米表面修饰的人工材料上的粘附、迁移行为，总结出具有抗拒非特异性生物污染和生物粘附的纳米表面修饰的规律，从而有助于提高植入器件稳定性。制备利于稳定检测的防脱落的电极材料：拟通过采用力学性质和神经组织匹配的掺杂有碳纳米管的水凝胶电极材料，使电极能够长时间的和神经组织键合，从而能够稳定地检测和刺激。制备神经修复材料：拟利用纳米结构构建用于体内神经纤维修复的植入式、可降解的仿生材料，如具有纳米多级结构的聚乳酸等，其结构与神经组织相似。拟通过多次复型制备类似丝瓜络形状的三维凝胶支架，用于最大限度地模拟真实的神经纤维，该支架与传统的神经导管或多孔凝胶结构相比，具有如下优越性：可以拥有惰性的表面，防止瘢痕组织的侵入，微米级直径的通孔种植胶质细胞，可以保证神经元易于生长，突触可以与断处相连，凝胶本身的多孔结构，保证通孔与通孔之间神经细胞之间信号传导畅通。在制备凝胶膜时可以包覆神经生长因子，缓慢释放可以促进神经生长。l 纳米结构的功能研究通过设计特定功能的化学分子和聚合物，对纳米电极进行表面修饰，实现电极的光电调控，从而实现时空可控的电信号/化学信号的刺激和检测。光化学法调控：我们拟采用茴香偶姻（3,5-Dimethoxy benzoin）和苯基卟啉衍生物（benzophenylporphyrin monoacid derivative）等光敏性分子分别结合不同的神经递质，于365 nm和650-800 nm的光照下发生化学键断裂实现释放功能，从而达到不同种递质分子的选择性释放和定量释放。电调控：在不影响其功能的情况下将神经递质修饰上硫醇分子，在电极上通过蒸镀的方法镀上纳米级别的金层，通过硫醇分子与金所形成的金硫键来将神经递质固定在电极表面。通过成熟的电释放技术，即在一个电势作用下，金硫键被打断，固定在电极表面的神经递质释放到脑组织环境中，来实现电极控制神经递质精确释放的功能。利用静电纺丝等方法制备形貌可控的微纳米级结构电极：基于静电纺丝方法，利用聚苯胺（polyaniline, PANI）等导电高分子材料制备形貌可控的微纳米结构中空电极，从而实现时空可控的电信号/电化学信号的检测和刺激。拟采用导电中空纤维并结合微流控技术实现神经电信号检测和精确的神经递质输送，充分利用中空纤维的内部空心结构来输送神经递质，利用壳层来传递电信号，并且结合微流控技术对于皮升级液体的精确输送和控制的优点来实现神经递质的精确输送和在脑组织中的释放。由于神经递质多达几十种，很难在一根纤维电极上实现对它们的可控和互不干扰的释放。我们拟通过对多根纳米纤维电极的编织来铸造一个由多根纳米纤维构成的电极，每根丝上可以固定不同的神经递质，这样由多根丝构成的电极即可很容易的实现多种神经递质的负载和释放的目标。利用化学、电化学和光化学等方法制备高灵敏度的纳米多孔电极：目前脑神经电极主要为片状Ag|AgCl电极，电极的比表面积较低，检测到的信号较弱，特别是由于大量使用银，成本较高。拟采用化学、电化学和光化学等方法制备高灵敏度的纳米铂黑、纳米多孔结构导电聚合物以及Ag|AgCl纳米多孔电极。在Ag|AgCl纳米多孔电极制备中，通过选择不同的还原剂、还原介质、极化条件或光源等，调控银和AgCl纳米材料，进而采用电化学或涂覆、烧结等方法制备Ag|AgCl多孔电极，以降低电极尺寸。为了降低成本，拟采用化学和电化学等方法制备合金电极（如银锡或银铜合金等）。同时，拟将银等纳米材料与高分子体系复合制备柔性电极，从而提高体外电极与生物机体（如脑部）的有效接触，降低接触电阻，提高检测信号。在此基础上，拟将进一步研发同时具有良好导电性和一定粘度的电极，以避免使用导电胶作为黏合剂，有望在提高灵敏度的基础上进一步降低成本。2）基于纳米生物传感器的神经信息双模检测新技术研究l 神经信息双模检测机理和检测方法：进行纳米生物传感器检测机理分析，并对器件进行设计与模拟。采用纳米功能材料修饰的微电极（m）阵列测量神经元的电位变化，需要在很强的噪声和工频干扰中无失真的提取只有微伏量级的脑电信号，因此基于纳米功能材料修饰的高灵敏度微电极阵列非常重要，同时信号检测电路也必须有很高的抗共模干扰的能力以及极低的噪声。痕量神经递质（nM、M级）是作用于神经元上的受体后导致离子通道开放从而产生兴奋或抑制的化学物质，多为小分子化合物，具有电化学活性。利用电化学电极结合酶选择性反应或选择特定工作电位，获得与递质浓度相关的电化学信号。同时，进行痕量神经递质新型SPR纳米生物传感器探索研究，针对多巴胺小分子采用免疫竞争法进行特异性检测。l 纳米生物传感器的研制传感器阵列的制备：利用微机电系统加工工艺进行制作，采用模拟和实验结合的方法，研究在体/离体微电极阵列的空间格局、形状、引线分布等对信号检测的影响，并对电极进行纳米功能材料修饰，改善电极性能，通过多层膜淀积和图形加工，在衬底材料（如SU-8、聚酰亚胺、硅基）上发展具有良好生物兼容性和电学特性、易于与组织紧密接触的薄膜平面微电极阵列。传感器表面修饰：电极阵列的分布格局、引线的分布和绝缘处理效果对检测到的信号有很大影响，课题拟在这些方面开展研究，在信号获取的源头减小噪声的干扰。课题拟制备具有较小直径的电极，利于单个神经元胞体信息的获取和识别，但直径的减小造成电极阻抗增大，热噪声增加，信号衰减快。课题拟采用电聚合/电沉积方法对电极表面进行高生物兼容性和高结合强度的纳米材料（如纳米铂黑、纳米多孔结构的导电聚合物等）修饰，增大电极的表面积，降低电极阻抗，提高信噪比，改善电极电学特性；同时避免修饰材料的流失，提高电极的稳定性和使用寿命。利用具有特定功能的化学修饰电极可避免电极表面的污染，提供三维空间反应场，从而进行电催化测定。本课题拟采用电聚合/电沉积的方法，在电极表面覆盖一层含有氧化还原中心的Nafion膜。Nafion能排斥抗坏血酸这样的负电荷干扰物质，同时利于被检测物质的扩散。l 纳米生物传感器双模信号采集与测试分析拟在同一纳米生物传感器芯片上实现电生理、电化学信号的同步检测及电刺激的施加。首先利用纳米生物传感器进行神经电生理信号和神经递质信号检测灵敏度、选择性、生物兼容性和长效性等基本特性测试研究，然后进行离体脑片（如海马脑片）组织多区域、多通道的双模神经信号的检测与分析，最后结合帕金森或老年痴呆动物模型，进行与神经性疾病有关的信息检测应用研究。3）在体神经信息微纳电极器件及集成技术基础研究本研究可分为三个部分：第一部分是与神经接口的传感器，所用神经电极阵列分体表电极和植入电极两类；第二部分是基于多通道神经电极器件的前端电路；第三部分是将带通道结构的传感电极器件与电路的整合与系统集成。l 微电极阵列研制植入式微电极阵列研制：采用MEMS加工工艺，结合生物相容性好的聚合物纳米薄膜工艺技术，制作出以硅为主体的高密度阵列式多路并行电极传感器件，在器件上制备微通道，用来向植入部位定点输送药物。电极材料将采用金、铂、钛等贵金属材料或合金材料；电极体表面的绝缘钝化层选择二氧化硅、氮化硅或其它生物相容性好、适合半导体工艺加工的聚合物涂覆材料。皮肤干电极及其阵列研制：利用硅微加工工艺结合纳米颗粒生长技术，加工制作基于微针结构的干电极器件；或者通过在导电平面上生长导电的纳米线，并通过控制纳米线的密度、高度、粗细以及电学特性，制备出具有良好阻抗特性和皮肤附着特性的干电极及其电极阵列，用于体表神经电活动信号的传出或电刺激信号的传入。l 神经微纳电极阵列专用集成电路该部分的实现是将干电极提取的信号通过前放、滤波和A/D以后变成抗噪声干扰能力强，便于分析和处理数字信号，然后通过编码和并串转换变成一路高速信号，经由高速电缆或经过光纤传输给信号的分析记录设备。带通前置放大电路拟采用具有电容反馈的跨导放大器结构，3dB带宽在0.5Hz到100Hz。模拟域滤波电路拟采用有源RC或Gm-C级多阶函数滤波器，以抑制混叠。模数转换器（A/D）拟采用SAR或Cyclic结构，采样率至少为奈奎斯特采样率的8倍以上。专用集成电路的制备拟采用标准硅基CMOS工艺，使用商用集成电路设计工具完成晶体管级电路仿真和版图绘制；通过多项目晶圆（MPW）完成专用集成电路的制造。l 集成技术应用基础研究将前置放大电路和多通道电极在针体的尾部进行混合集成，或将前置放大电路同电极在PCB版上进行集成，增加所提取到的电信号的抗干扰能力，提高后续放大电路输出的信噪比。三维高密度记录电极的制作将使用超薄PCB版和倒装焊技术，利用我们所熟悉的技术和现有的倒装焊设备，将若干组拥有多个针体的多通道电极线阵，通过叠层制作成可作三维记录的多通道电极阵列。将包含放大或选通电路的三维多通道电极阵列进行封装并经连接线引出，最后制作成一个包含植入电极阵列、接口电路、输出端口的满足植入条件的神经信号传感系统。基于干电极微纳电极阵列开展针对人体功能修复的在线系统实验验证研究，将干电极阵列用于头部皮肤表面进行脑电信号（如EEG信号）的在体记录，探索利用皮肤干电极检测脑电信号，进行机械假肢控制或进行康复训练的方法和系统实现。基于植入式微纳电极阵列开展大鼠动物的长期植入实验验证研究，进行电极多神经元放电记录在神经信息编码、神经信号与行为的对应关系研究，及其在认知、记忆相关的脑基础科学研究方面的应用基础研究。4）基于微纳电极技术的神经信息检测与系统l 基于头皮/皮层脑电信号（EEG/ECoG）的神经信息分析方法的研究重点内容是基于EEG/ECoG脑电信号（EEG，electroencephalography，脑电图；ECoG，electroconicography，皮层脑电图）的方法来实现脑-机接口（BCI，brain computer interface）。利用通过微纳技术处理的干电极提取头皮/皮层脑电信号，从设计有自适应能力的脑电信号解析和模式分类方法入手，设计能与大脑相互适应的人工智能系统。以闭环模式的脑-机接口在线系统为研究平台，建立自适应系统间的交互控制模型及交互控制策略，大大提高现有脑-机接口系统的性能。研究能克服现有脑-机接口系统普遍存在的瓶颈问题的系统设计方案和信息解析算法，加速脑-机接口系统的实用化。l 基于微纳多电极阵列神经元发放的神经信息的获取与解析方法的研究研究的重点是在脑机交互适应框架下，研究即时运动控制中神经元群体活动信息的获取与解码方法，及其在动物模型闭环脑机接口中应用。我们将结合神经元信息编码的特点，利用在宏观神经信号处理方法上的经验和优势，系统地引入微观神经解码领域，结合一定的动物神经电生理实验，形成具有创新性的微观神经信息获取和解析方法体系，并应用于闭环脑机接口中交互适应问题的研究。在神经元群体活动信息的获取方面，研究建立基于微纳电极阵列的多通道、双向通讯、在线处理的技术方法和实验系统，用于实验动物在自由移动状态下的神经信息获取。在神经元群体的编码行为研究方面，改进神经元之间及神经元与群体之间微尺度协同性的动态测量方法及其统计检验，探索协同性度量在即时运动解码中的作用。在神经元群体活动的解码方法方面，以运动皮层神经元和海马位置细胞为对象，比较并改进神经元群体解码方法，形成交互适应框架下神经元群体解码的新的方法体系，以提高即时运动控制脑-机接口系统的解码效率。l 基于微纳电极阵列技术的“双模”检测系统神经信号检测系统主要由电生理信号采集、电化学检测、电刺激、数据采集等模块和FPGA芯片组成，其中FPGA芯片拟采用电子所自制的百万门级神经信息处理专用FPGA芯片，可同时支持128通道的神经信号并行高速实时处理。在离体测试研究方面，将有活性的新鲜离体脑片（如海马脑片）组织，放置在多通道阵列微电极上，选择其中一对电极作为刺激电极，其余的电极作为记录电极，同步记录脑片组织多区域、多通道的神经递质释放及其与神经元突触传递效能的长时程增强之间的关系。结合帕金森或老年痴呆动物模型，进行与神经性疾病有关的信息检测应用研究，将多通道阵列微电极置入大鼠脑区相关核团，同步记录清醒自由活动大鼠不同核团神经元群的自发或诱发放电活动，并同时各核团的神经递质（多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱等）释放量的变化。l 基于微纳电极阵列技术的在线系统研究首先采用微纳神经电极和输入电路获取脑神经信号，再将信号进行特征的提取并将其翻译成相应的控制命令，最后经输出部分完成对外部设备的操作。其中输入部分无论采用脑电图（EEG）还是皮层脑电图（ECoG）或植入式芯片记录均基于神经电极技术。考虑到用户群体的特殊性，脑机交互检测系统从实验室演示阶段过渡到日常生活应用阶段还需解决脑电信号提取和电极佩戴等工程技术方面的问题，是制约其应用的瓶颈问题。我们将从电极结构、放大器、专用处理模块等方面开展研究，重点研究基于微纳工艺的干电极技术，促使脑机交互检测系统达到方便、实用的目的，并实现12种脑机交互检测新范式。对现有电极结构进行纳米材料修饰和改进，以实现长时间使用的脑电记录电极与系统，在线系统的开研发不仅要求有可靠的硬件，还要开发高效的在线脑电信号处理软件。研制帕金森动物 “双模”检测动态在线系统，开展相关实验研究，克服单一电刺激的重要缺陷，减小对神经系统的损伤。3、可行性分析本项目的研究方案是我们在这几年的研究过程中，经过大量调研、深入思考而提炼出来的，充分考虑了研究的必要性、创新性和可实现性。首先，项目组凝聚了一支来自国内主要优势单位的多学科紧密配合的创新研究群体，共有6个不同学科的国家重点实验室或部门重点实验室参与研究工作，立足于自身研究的优势和特点，利用电子所传感技术联合国家重点实验室、半导体所集成技术工程研究中心、清华大学医学院神经工程研究所、中科院纳米安全重点实验室已有的技术基础，跨学科合作，研究条件互补性强，已经基本具备了开展研究的软硬件条件。其次，各参加单位已经在本项目相关的前期研究工作中取得了一些创新性成果，在纳米功能材料与界面、生化检测技术、MEMS技术和神经科学基础研究以及神经工程脑-机接口研究方面有前期研究工作为基础，多年来在生化传感器和生物电子学方面积累了丰富的经验，在生化检测仪器及应用研发方面具有较强的综合实力。在纳米功能材料与界面方面，国家纳米科学中心具有较强的科研实力，并且取得了突出研究成果。针对本项目的目标需求，中心对纳米材料表面修饰对器件性能的调控及其在传感器领域的应用进行了相关研究，取得了丰硕的成果。中心利用有机化学、表面化学和微纳米技术，可以实现单细胞的空间和时间控制，可有效地控制细胞在表面的粘附；把细胞调控成特定形状，经过电化学处理使得表面功能分子单层膜解离后，细胞又可自由迁移。在MEMS技术领域，中科院电子所和中科院半导体所均有较好的工作条件和前期工作基础。中科院电子所传感技术联合国家重点实验室北方基地以基于MEMS技术的传感器与微系统、特别是生化传感器及微分析系统为主要研究方向，拥有国家级的MEMS器件工艺加工设备、测试平台和研究队伍。中科院半导体所是集半导体物理、材料、器件及应用研究于一体的半导体科学技术的综合性研究所，光电子研究发展中心是由集成光电子学国家重点联合实验室和国家光电子工艺中心两个国家研究实验室和中心构成，具有制备干电极器件所需的工艺条件。在植入式硅基微电极阵列的研究方面，研制出了多种尺寸和记录点规模的胞外记录微针电极。在生化检测领域，中科院电子所传感技术国家重点实验室先后承担和完成了许多与生化传感器及其系统有关的国家重大重点科技项目，在生化传感器的新原理、新技术、新器件和集成化、智能化微系统的研究方向有很好的实验条件和技术积累。针对神经递质电化学检测，中科院电子所设计研制了可以检测多巴胺的微电极阵列，成功检测到100 nM多巴胺的微弱电化学信号。在神经信息检测方面，中科院电子所设计并制作了神经电生理信号检测系统电路，可以同时实现检测和刺激功能，并进行了动物实验，获得了大鼠中脑腹侧被盖区脑神经放电信号；此外，还与北京大学成功合作开展了动物脊髓神经在体检测试验。中科院半导体所设计研制了植入式微电极阵列，并进行了大鼠大脑皮层神经信号检测实验，获得了神经信号。在神经工程脑-机接口研究方面，清华大学医学院生物医学工程系于1999年开始进行脑机接口的研究，在理论研究方面，先后提出了多种脑-机接口分析方法，其应用成果已有许多论文在国内外权威学术刊物上发表。在2006年由美国国家基金委等机构委托组织的全球脑机接口技术评估中，评估专家称本项目研究小组不仅在中国是最著名的BCI研究小组，在全世界范围内也处于领先地位。第三，项目采用理论与实验相结合的研究方法，围绕着纳米技术，从神经信息纳米材料、器件以及系统三个层面开展研究，这三个层面各有侧重，又相互交叉，将纳米中心的基础研究优势、研究所的器件与系统技术优势以及清华大学的生物医学工程技术优势结合，整合相关领域的科研人员力量，提高了科研效率。根据研究目标要求，结合各承担单位特点，研究内容分为四个课题，分别由四家单位承担，任务设置合理，项目分工明确。综上所述，本项目研究团队已进行过前期探索工作，在纳米材料技术，生化检测和神经信息检测等领域已经进行了相关研究工作，对相关的科学问题已经有了深入的认识，对研究过程中的关键技术和研究难点已经进行了深入分析，提出的研究方案也进行过验证，具备了在本领域实现重大突破的坚实基础和能力。因此，本项目研究技术路线先进可行，已经具备了取得重大突破的条件。4、创新点（1） 在理论与学科交叉方面，面向国家重大需求，基于微纳电极阵列技术建立分布式多尺度神经信息检测新方法，构建从纳米功能材料到器件和系统的神经信息检测理论框架，推进纳米科技的最前沿研究及其在信息、医疗等领域的应用研究，充分体现了本项目理论创新和多学科交叉的特色。 其中，建立分布式多尺度神经信息检测新方法途径：在神经系统中，神经细胞蕴含着大量包括电学和化学在内的具有时间序列和分布在不同空间的多维信息，涉及单个神经元、神经元群体和神经系统这三个不同尺度界面上的生物体与纳米材料的相互作用的基本科学问题，基于纳机电系统NEMS技术和微机电系统MEMS技术制备不同尺寸的三维微纳电极阵列，结合电生理/电化学检测技术，可对这些神经信息实现分布式、多尺度和实时的检测。 （2） 在材料与器件方面，提出基于纳米材料与技术的高灵敏度、生物相容性和长效性神经电极制备的新方法，发展神经信息纳米功能材料与器件微纳加工技术，为实现动态复杂环境下的成功应用提供技术保障。 其中，提高对微弱电生理信号检测灵敏度途径：在电极表面修饰纳米材料（如纳米铂黑、纳米多孔结构导电聚合物等），增加电极的表面积，降低电极阻抗，从而提高电极采集信号的信噪比。 提高对低浓度神经递质电化学检测灵敏度途径：在电极表面电沉积金属纳米颗粒（如纳米铂黑、纳米金颗粒等），提高电极表面体积比、亲水性和催化效率，以利于对低浓度化学物质的高灵敏度检测。 电极具有更好的生物相容性和长效性途径：体内的免疫等反应形成的包裹、发炎、腐蚀、分解等作用限制了电极的长期有效性，利用纳米技术制备的光敏材料、生物亲和涂层或纳米图形表面（如含有偶氮苯基团的自组装单层膜），可以减缓包裹与炎性反应，实现电极与细胞之间可控制黏附和脱附从而减少体内细胞等物质在电极上的吸附和污染，使电极与神经组织具有更好的生物相容性，从而延长电极的使用寿命。 （3） 在神经信息检测方法方面，提出可同时进行神经元的电生理信号和神经递质化学信号的实时检测与反馈的新方法，创新建立“双模双向”神经信息检测系统，为高通量、高精度和多功能检测提供了保障，改变了以往传统方法需要多个分立系统分别检测的局面。 （4） 在系统集成与实验验证方面，提出基于“纳米神经界面”的新型脑机交互检测信息处理方法及计算模型，构建实验系统，开展新型在体/植入式神经性疾病动物模型实验，实现12种脑机交互检测新范式，为未来临床应用及实用化奠定基础。 5、课题设置本项目围绕关键科学问题、研究重点、总体目标和五年预期目标，拟按照材料、器件、系统应用三个层面，设置为紧密联系而侧重不同的下述4个课题(图8)：课题1：用于神经信息检测的纳米材料与界面基本问题研究课题2：基于纳米生物传感器的神经信息双模检测技术基础研究课题3：在体神经信息微纳电极器件及集成技术基础研究课题4：基于微纳电极技术的神经信息检测系统应用基础研究图8、关键科学问题与课题设置关系课题1. 用于神经信息检测的纳米材料与界面基本问题研究承担单位：国家纳米中心、中国科学院电子学研究所建议课题负责人：贺涛研究员主要学术骨干：蒋兴宇研究员，张伟副研究员，陈兴副研究员, 熊玉峰副研究员经费比例：25 %研究目标：1) 在纳米功能材料在神经信息检测与修复等应用方面，建立新方法，揭示用于细胞、组织和活体等不同层次的生物体的植入式材料在纳米尺度设计的新规律，解决植入式材料的普遍性问题（例如生物相容性和重复性差等），完善纳米尺度的生物材料相关理论。2) 在纳米功能材料方面，针对神经退行性疾病，用于神经电生理和递质检测的纳米材料与结构电极材料在有效寿命和灵敏度等方面都要明显优于目前的现有体系，有效寿命至少提高一倍以上，灵敏度和特异性至少提高三倍。3) 在加工技术方面，在微电极阵列加工技术基础上，进一步建立纳米材料与纳米结构制备新工艺新方法，发展神经信息纳米材料与器件的微纳加工技术，促进纳米科技与微加工技术和神经科学的有机结合，推进纳米器件向实际应用发展。主要研究内容：1) 纳米材料的细胞生物学：在体乃至植入器件的长期稳定性、安全性和伦理相关问题的研究，纳米结构以及表面修饰对于神经元和胶质细胞迁移行为的影响；利用纳米材料提高在体神经元的电信号和化学信号的检测灵敏度。2) 纳米材料的组织工程：纳米结构构建用于体内神经纤维修复的植入式、可降解的仿生材料；制备力学性质和神经组织匹配的电极材料，使电极能够长时间的和神经组织键合，从而能够稳定地检测和刺激。3) 纳米结构的功能研究：通过设计化学分子和聚合物，利用纳米电极修饰，实现电极的光电调控；利用药物缓释的方法，实时调控神经递质的释放，从而真正实现双向双模。利用静电纺丝等形貌可控的微纳米结构来制备电极功能材料，从而实现时空可控的电信号/电化学信号的检测。课题2. 基于纳米生物传感器的神经信息双模检测技术基础研究承担单位：中国科学院电子学研究所、清华大学医学院建议课题负责人：蔡新霞研究员主要学术骨干：杨海钢研究员，张晓东教授，蔡浩原副研究员，刘飞副研究员经费比例：31 %主要内容：面向神经信息检测重大应用需求，围绕分布式多尺度微弱神经信号微纳电极“双模”检测方法和高灵敏度电极纳米功能材料及其界面等关键科学问题，开展纳米生物传感器“双模”高通量神经信息检测技术等研究，针对神经信息“双模”检测技术难点，以老年神经性疾病相关神经信息检测为切入点，开展神经信息双模检测理论和方法研究、微纳电极阵列的设计制作研究、电生理/神经递质（多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱）同步检测特性研究以及高通量神经信息检测系统的研制及其应用研究。 主要目标：进行神经电生理和递质信息联测机理分析，提出从纳米材料到生物传感器和测试系统的系统解决方案；研制出神经电生理、神经递质信息集成微纳电极阵列等新型纳米生物传感器和“双模”神经信息实时检测实验系统，实现对复杂神经信息的分布式、多尺度和实时检测，电生理信号检测分辨率达到0.6 V，神经递质检测分辨率达到 nM。并结合神经性疾病动物模型进行实验验证。研究目标：1) 进行神经电生理、神经递质信息联测机理分析，提出从纳米材料到生物传感器和测试系统的系统解决方案；2) 在纳米生物传感器制备方面，研制出神经电生理、神经递质信息集成微纳电极阵列等新型纳米生物传感器，采用模拟和实验结合的方法，制备出具有良好的生物兼容性、稳定性和长效性等特性的纳米生物传感器。3) 在纳米生物传感器检测技术方面，电生理信号分辨率达到0.6 V，神经递质检测分辨率达到 nM。主要研究内容：1) 神经信息检测及刺激的相关理论、方法基础研究：开展神经细胞的两种信息传递方式（神经电生理、神经递质）与纳米生物传感器之间的相互作用机理研究；开展纳米材料应用于神经信息检测与刺激传感器的生物兼容性及长期有效性研究；探索高选择性、高通量和抗干扰的离体神经检测与刺激模式及相关的新机理、新方法；研究大量神经信息微弱信号获取、处理算法和有效分析中的基础科学问题。2) 神经信息传感器的设计制作研究：进行神经电生理检测和神经递质新型纳米生物传感器设计和模拟；开展传感器的制备及表面修饰新方法、新工艺研究；研制用于神经信息的高通量、高速处理FPGA可编程逻辑芯片；开展神经递质小分子检测新技术探索研究。3) 神经信息器件的双模检测方法研究：分别进行纳米生物传感器神经电生理信号、神经递质信号基本特性测试研究；进而开展纳米生物传感器神经电生理信号和递质信号双模联测方法，以及“双模”原位瞬态同步检测方法研究。课题3. 在体神经信息微纳电极器件及集成技术基础研究承担单位：中国科学院半导体研究所、国家纳米中心建议课题负责人：陈弘达研究员 主要学术骨干：季安研究员、李芳研究员、王孝平副研究员、陈雄斌副研究员经费比例： 23 %研究目标：1) 在微电极加工技术基础上，结合纳米技术，发展神经信息微纳器件的加工技术，研制出神经微电极阵列及其专用集成电路。多通道电极记录到的神经元发放个数不低于电极数量的90%，信噪比超过4:1，能够实现长期在体记录。2) 建立生物神经信号与电信号多参量耦合及其相互作用的模型，研制皮肤干电极，探索利用皮肤干电极检测脑电信号。3) 开展带有微通道的植入式微电极芯片研制，实现对神经元群体信号直接监测和微通道定点给药，为帕金森动物“双模”检测实验验证提供植入式微电极芯片和实验方法。主要研究内容：1) 开展提高植入式电极器件的生物相容性和鲁棒性研究，进行生物体神经电信号的采集和提取方法研究，以及基于纳米材料和纳米结构提高电极长期有效性和信号产出率的研究。2) 基于纳米线或纳米颗粒的在体干电极技术研究。研究可改善电极/皮肤界面阻抗特性、提高神经信号记录信噪比的纳米材料和电极结构，探索密度和高度可控的柔性纳米线的设计加工和制备工艺，尝试利用这种结构实现皮肤电极的附着与固定问题，干电极器件及其便携式脑电信号采集技术研究。3) 植入式微电极阵列及低功耗神经信号专用集成电路的系统集成研究。研制基于标准CMOS工艺的低功耗新型集成前置放大器/阵列，完成这些专用电路的设计、制备与体内生物相容性封装等相关问题。适合体内植入的封装材料、电极上微通道与体外供给装置之间的管道连接等系统封装方法。课题4. 基于微纳电极技术的神经信息检测与系统研究承担单位：清华大学医学院、中国科学院半导体研究所建议课题负责人：高小榕教授主要学术骨干：高上凯教授、张宗明主任医师、洪波副教授、裴为华副研究员经费比例：21 %研究目标：1) 提出交互式纳米神经界面系统的信息处理方法及理论，形成具有创新性的微观神经信息获取和解析方法体系，为促进纳米技术在神经信息检测系统的应用奠定基础。2) 基于纳米生物传感器建立“双模”神经信息实时检测系统，实现128个神经微纳电极信号的高通量检测；研制基于植入式微纳电极阵列的动物“双模”检测动态在线系统；开展帕金森或老年痴呆动物模型神经信息检测实验验证研究。3) 以老年神经性疾病信息检测为目标，研究新型的脑机交互检测系统，系统通讯速率超过现有国际先进水平达到100比特/分钟，提出12种脑机交互检测新范式，开展神经信息有效检测和残疾人假肢精细控制的实验验证。主要研究内容：1) 基于头皮/皮层脑电信号（EEG/ECoG）的神经信息分析方法的研究。以视觉感知脑-机接口为主要研究对象，构建同时整合“生物智能系统”和“人工智能系统”两个自适应系统的在线脑-机交互检测系统；进行视觉刺激的调制方法和脑认知信息的编码机理研究，提高现有脑机交互检测系统的性能，改进相应的脑电分析算法。2) 基于微纳多电极阵列神经元发放的神经信息的获取与解析方法的研究。研究即时运动控制中神经元群体活动信息的获取、编码和解码方法，及其在动物模型闭环脑机交互检测系统中的应用。3) 基于微纳电极阵列技术的系统研究。基于微纳电极阵列纳米生物传感器，研制“双模”检测实验系统；基于植入式微纳电极阵列，研制出动物“双模”检测动态在线系统；开展离体脑片神经信息检测研究，和帕金森或老年痴呆动物在体神经信息检测实验验证。以老年神经性疾病信息检测为目标，研制出新型的脑机交互检测系统，系统通讯速率超过现有国际先进水平达到100比特/分钟，实现12种脑机交互检测新范式。6、课题间关系图9、课题间关系图以上四个课题间的相互关系，如图9所示。其中，课题1主要针对高灵敏度、长寿命和生物兼容性电极纳米功能材料及其界面关键科学问题，通过尺度效应的理论与实验研究，探索神经信息检测用纳米生物敏感材料制备以及电极表面纳米修饰方法，为课题2、3、4研究的神经电极纳米生物传感器及系统提供科学基础。课题2、课题3主要针对分布式多尺度微弱神经电信号/递质化学信号微纳检测基本问题开展研究；其中，课题2利用课题1关于纳米材料、纳米结构制备方法，以纳米生物传感器制备及神经信息双模检测技术为核心，通过对器件制备、检测方法、检测条件及实验验证的深入研究，掌握核心技术，研制关键器件，为课题4提供神经信息双模检测新方法，为课题3研究提供高性能传感器，同时为课题1研究提高功能材料性能发挥作用。课题3利用课题1的纳米技术，结合微电子机械加工技术，重点研究在体神经信息器件集成技术，为课题4研究提供器件集成方法和专用芯片，为课题2研究提供传感器的优化制备方法。课题4针对基于微纳电极的高通量、多尺度神经信号特征神经信息提取和挖掘关键科学问题，以器件和系统在神经信息检测中的应用为研究重点，探索获得纳米神经界面系统中神经信息检测与分析的方法，是课题1、课题2和课题3的实验验证研究。以上4个课题，既有各自的研究重点，同时课题间相互交叉、融合，互为支撑，从而形成一个用于神经信息检测的纳米材料、器件制备关键技术、系统集成及应用探索的完整项目研究体系。四、年度计划年度研究内容预期目标第一年1. 开始神经电生理、神经递质信息联测机理和方法研究。2. 开展从生物电信号到电子电信号的转换偶合方法研究。3. 进行电极的结构设计、建模与仿真、制作工艺和测试试验。4. 面向神经信号检测需求，进行纳米材料与纳米结构电极研究，制备出形貌可控的微纳电极，以及高比表面积Ag和AgCl多孔电极。5. 开展神经电生理、神经递质检测纳米生物传感器的研制和性能测试研究。6. 进行“双模”神经信息检测与刺激系统研制，发展神经信息系统软硬件设计与制作新技术，进行系统检测稳定性和实用性研究。7. 进行神经元发放的神经信息的获取与解析方法研究。8. 开展脑机交互检测系统研制。1. 初步建立纳米材料与纳米结构制备新工艺新方法，研制出16通道的一针多点胞外记录电极阵列样品。2. 获得比表面积大、灵敏度高的微纳电极。3. 纳米生物传感器测试指标达到：空间分辨率为50 m，时间分辨率为0.5 ms，电生理信号检测分辨率为2 V，神经递质检测分辨率为30 nM。4. 建立“双模”神经信息实时检测与刺激系统，获取离体神经的电化学信号和神经元电活动的信号，实现16个神经微纳电极的高通量检测。5. 提出12种脑机交互检测新方案和神经元发放的神经信息获取与解析方案，以及基于植入式微纳电极阵列的动物 “双模”检测动态在线系统方案。6. 建立通讯速率为80比特/分钟的脑机交互检测系统。7. 获得国家自然基金委杰出青年基金资助1人。8. 发表论文23篇以上，其中SCI/EI收录 17篇以上；申请发明专利 8项以上。第二年1. 开展用于神经信息检测的纳米神经界面研究。2. 完善神经电生理、神经递质信息联测机理和方法研究。3. 研究基于皮层脑电信号神经信息分析方法和基于微纳多电极阵列神经信息的获取与解析方法。4. 进行电极材料修饰，进行电极生物兼容性和使用寿命研究。5. 进行皮肤干电极结构设计、仿真和工艺制作研究。6. 研制多通道神经微纳电极阵列及专用集成电路芯片。7. 开展神经电生理、神经递质双模检测纳米生物传感器的研制和性能测试研究。8. 完善“双模”神经信息检测与刺激系统研制，进一步进行系统检测稳定性和实用性研究；进行离体脑片组织多区域多通道的神经信息同步检测研究。9. 进行基于植入式微纳电极阵列的动物“双模”检测动态在线系统研制。10. 开展颅内电极BCI的脑机交互检测技术研究。1. 提出并建立基于纳米神经界面且适用于神经信息检测的纳米尺度表面处理新方法。2. 提出神经电生理、神经递质信息联测机理和方案。3. 提出交互式神经界面系统信息解析算法及理论，实现多电极阵列神经信息的获取与解析方法。4. 初步建立生物神经信号与电信号耦合及其相互作用的模型。5. 建立基于纳米材料与纳米结构的干电极制备新工艺新方法。6. 所研发的用于神经电生理和递质检测的纳米材料与纳米结构电极在灵敏度等方面优于现有体系，灵敏度提高两倍以上。7. 多通道电极记录到的神经元发放个数不低于电极数量的30%，信噪比超过2:1。8. 纳米生物传感器测试指标达到：空间分辨率为20 m，时间分辨率为0.2 ms，电生理信号检测分辨率为1 V，神经递质检测分辨率为10 nM。9. 获得双模联测基本特性，实现64个神经微纳电极的离体高通量检测。10. 以神经性疾病信息检测为目标，开始搭建基于植入式微纳电极阵列的动物“双模”检测动态在线系统。11. 实现颅内电极BCI的脑机交互检测新范式。12. 发表论文24篇以上，其中SCI/EI收录 18篇以上；申请发明专利 9项以上。13. 组织召开高水平的国际学术交流会议1次。第三年1、 进行神经元在已修饰的电极材料表面的行为和作用机制研究。2、 完善神经电生理、神经递质信息联测机理分析。3、 进行基于微纳多电极阵列神经元发放的神经信息的获取与解析方法的研究。4、 优化电极结构和制作工艺，开展多通道电极的测试研究。5、 开展32个通道胞外记录电极的研制和专用集成放大电路芯片研制。6、 进行植入式动物“双模”神经信息实时检测研究。7、 开展“双模”神经信息检测实验验证系统研究，结合帕金森或老年痴呆动物模型，进行与神经性疾病有关的信息检测应用研究。 8、 开展基于电极阵列技术的系统研究。1、 获得电极纳米神经界面材料和神经元等相互作用的机制。2、 建立神经电生理、神经递质信息联测机理和方法。3、 提出交互式纳米神经界面系统信息解析算法及理论。4、 多通道电极记录到的神经元发放个数不低于电极数量的60%，信噪比超过3:1。5、 制作出32个通道胞外记录电极，电极记录点的密度超过10个/mm3；提供专用集成放大电路芯片样品，单片包含8-16通道，体积小于mm3，单通道功耗不高于200 mW。6、 将“双模”神经信息实时检测与刺激系统用于植入式动物应用测试，获得双模联测基本特性。7、 以神经性疾病信息检测为目标，实现基于植入式微纳电极阵列的动物“双模”检测动态在线系统。8、 实现实用BCI系统的脑机交互检测新范式。9、 发表论文27篇以上，其中SCI/EI收录 21篇以上；申请发明专利11项以上。第四年1、 研究生物神经信号与电信号耦合及其相