EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗.ppt

EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗 尽管最初雄心勃勃 但吉非替尼在III期研究中没能显示获益 ISELLancet366 2005 需要合理选择患者的策略 V1532JClinOncol26 2008 对于未经选择的NSCLC人群 由于ISEL的阴性结果 在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗 即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者 但未显示与多西他赛的非劣效性 Takano JClinOncol26 2008 对于不同的EGFR突变状态 EGFR TKI的疗效存在着巨大差异 EGFR突变引发了一次重大变革 EGFR突变阴性 EGFR突变阳性 吉非替尼获得批准后 日本每年有超过10000例患者获得了更长的生存期 最初 临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群 Mok NEJM2009 IPASS IRESSAPanAsiaStudy 易瑞沙泛亚洲研究 吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效的 IPASS揭示EGFR突变是最好的标记物 吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者 EGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功 吉非替尼卡铂 紫杉醇ORR74 31 中位PFS10 8m5 4mHR 95 CI 0 30 0 22 0 41 P值 0 001 Inoue ASCO2011 NEJ002Maemondo NEnglJMed2010 关于生活质量和毒性 吉非替尼也优于化疗 疼痛和呼吸困难 体格检查分类 日常功能 生活健康幸福分类 NEJ002研究的生活质量分析Yoshizawa ESMO2010 在NEJ002研究中 吉非替尼组的严重毒性 3度 更少见 41 vs72 考虑到大量获益 EGFR突变的NSCLC强烈推荐一线吉非替尼 晚期NSCLC 非肿瘤急诊 应首先检测EGFR突变 突变阳性 突变阴性 突变未知 应选择吉非替尼或化疗 PS0 2 根据目前的日本指南 2011NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测中国版NCCN指南与美国版NCCN指南的区别 除了腺癌 大细胞癌和未分类的NSCLC患者 中国版NCCN指南要求鳞癌也要进行EGFR突变检测 EGFR TKI的风险 获益平衡相当重要 Mitsudomi CancerSci 2007 为了改善平衡 必须进行EGFR突变检测 PoorPS 由一些公司检测 周期为1 2周几乎100 的样本能得到 敏感 突变 外显子19缺失 G719S C A L858R 与 耐药 突变 T790M 的结果国家健康保险承担检测费用 200美元 1次 患者只负担费用的0 30 在日本 EGFR突变检测已被公认为是常规实践 Datasource AZJapaninternalsurvey 2007 2011 所有NSCLC中 EGFR检测的比例 通常 我们选择什么方法并没有关系理想状态下 EGFR突变检测最好选择细胞学样本 Goto ESMO2010 382 Satouchi ESMO2010 385 突变检测的验证研究 细胞学样本 每种方法都达到100 成功率 不同方法间观察到很小的差异 组织学样本 能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤 诊断性样本 如支气管冲洗 胸腔积液 痰液等 样本送至实验室 因样本质量差而无法评估 1 EGFR未知 患者使用标准化疗 强烈推荐再次进行EGFR检测 EGFR突变阴性 EGFR突变阳性 已诊断的样本 如手术标本 活检标本等 标准化疗 吉非替尼 肿瘤组织 目前最可靠的标本 外科手术标本 小活检标本其它样本 外周血 血浆 血清 循环肿瘤细胞 细胞学 胸水 痰液细胞学 支气管刷检物 仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用 用于EGFR突变检测的标本 对检测方法有相应要求 组织标本及DNA质控尤其重要 标本因素对EGFR突变检测的影响 组织标本种类 NatureReview2007 7 169 NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变种类 标本采集及病理评估 DNA抽提及质控 检测报告 EGFR突变检测 ARMS 测序法 其它方法 EGFR突变检测流程 遗传异质性 对检测方法敏感度有较高要求 标本因素对EGFR突变检测的影响 肿瘤组织特点 ME PCR Sequencing O Transferproduct addreagent opentube PCR Real timeDetection PCR Clean up SequencingRxn CapillarySequencing PCR PCR Clean up SequencingRxn CapillarySequencing PCR Hetero duplex CapillaryElectro phoresis ARMS PNA LNAclamp PCR Sequencing NestedPCR Sequencing PCR HRMA dHPLC PCR RFLP PCR RFLP Electro phoresisSizing PCR PCR Clean up SequencingRxn CapillarySequencing RFLP O O O O O O O O O O O O TaqMan Clean up O Clean up O Clean up O O O O PCR SURVEYORcleavage dHPLCSizing O Confirmationbysequencing PCR SURVEYOR PCR Clean up Pyro sequencingRxn PyroSequencing O O 1 2 3 4 5 6 Steps 7 突变检测的各种方法 流程与敏感度 Confirmationbysequencing O Confirmationbysequencing O O O 1 10 3 10 10 3 12 20 30 20 30 1 PCR Real timeDetection 10 测序法与ARMS法比较 FHirsch etal JCO2006CZhu etal JCO2008TMok etal DiscoveryMed2009 经典研究中的突变检测 测序法与ARMS法 两种方法检测结果与EGFR TKI疗效的关系ORR与DCR EGFR突变检出率 ARMS法29 测序法14 TBNA样本的EGFR突变检测需要敏感方法ARMS法比测序法更适合TBNA样本 经支气管细针穿刺 TBNA 样本的EGFR突变检测 HoriikeA etal Chest2007 131 6 1628 1634 小结 为了实现EGFR TKI合适的个体化治疗 对所有晚期NSCLC患者进行EGFR突变检测已经成为全球标准无论年龄与体力状态如何 推荐EGFR突变的晚期NSCLC患者一线接受吉非替尼治疗 最佳治疗应首先使用 了解你的标本 新鲜 冰冻组织 FFPE组织 手术标本 小活检标本选择合适的方法 AR