动脉粥样硬化进展及指南LGP2.ppt

他汀治疗动脉粥样硬化的进展 他汀治疗动脉粥样硬化的进展一 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二 他汀与心脑血管事件三 他汀强化调脂的理念四 他汀调脂与斑块稳定 AS进展的阻断或逆转五 他汀调脂治疗的危险分层策略六 胆固醇与脑卒中 及他汀的作用 血浆脂蛋白分类 超速离心法 血浆脂蛋白分类 超速离心法 富含TG 富含胆固醇 容易进入内皮下 胆固醇与动脉粥样硬化学说 1841年 Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇 1907年前苏联的病理学家首次提出 胆固醇与AS直接相关 1913年Antischkow和Chalatow首次证实 给兔喂胆固醇 可在短时间内产生AS LDL与动脉粥样硬化 LDL颗粒小 可透过内膜 进入动脉内皮下层 巨噬细胞摄入LDL 变成泡沫细胞 后者融合并破裂 释放出大量胆固醇 构成粥样斑块核心 脂质池 因果性危险因素的确立 相关性强 相对危险度 RR 2 或比值比 OR 3有剂量 效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中 结论一致真正源于人体试验 动脉粥样硬化 进展性系统性疾病 CRP C reactiveprotein LDL C low densitylipoproteincholesterol LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 内皮功能失调 炎症 氧化 斑块形成 不稳定斑块破裂和血栓形成 LDL C斑块CV事件 链LDL C 动脉粥样硬化的启动因子之一斑块 一切心血管事件的根源 动脉粥样硬化不稳定斑块的概念 LibbyP Lancet 1996 348 S4 S7 动脉粥样硬化不稳定斑块的概念 急性缺血 ACS 患者常有多个不稳定斑块或 易损 斑块 炎症广泛存在不稳定斑块或 易损 斑快通常不会发生在 严重 的狭窄部分 局部治疗 PCI CABG 可以改善症状 缓解心绞痛 但是只能针对单一重度管腔狭窄 同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块 除了血管重建术 还需要全身 系统治疗 他汀 以稳定斑块 预防MI 卒中 减少再次PCI CABG 并延长生命 斑块破裂引起急性事件 不稳定心绞痛 MI 动脉源性脑卒中 猝死 稳定性 劳力性 心绞痛低灌注性脑卒中 不稳定斑块 稳定斑块 FalkE etal Circulation 1995 92 657 671 Ambroseetal 1988 Nobuyoshietal 1991 Giroudetal 1992 70 50 70 50 14 18 68 StenosispriortoMI MIpatients n MIpatients n 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Littleetal 1988 MI通常发生在不严重的狭窄 正常血管 进展 Progression 对动脉粥样硬化的认识 Glagov s模型 Source Glagovetal NEnglJMed 1987 逆转 REVERSAL 3 1mm 3 1mm IVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷 斑块总体积或总负荷概念 他汀治疗动脉粥样硬化的进展一 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二 他汀与心脑血管事件三 他汀强化调脂的理念四 他汀调脂与斑块稳定 AS进展的阻断或逆转五 他汀调脂治疗的危险分层策略六 胆固醇与脑卒中 及他汀的作用 GottoAMJr etal Circulation 1990 81 1721 1733 CastelliWP AmJMed 1984 76 4 12 胆固醇与冠心病的相关性 血清胆固醇 mg dl 总胆固醇水平减少1 冠心病危险性减少2 血清胆固醇 mg dl Framingham研究 n 5209 多重危险因素干预试验 MRFIT n 361 662 总胆固醇水平升高1 冠心病危险性增加2 7个国家男性TC水平和总死亡率 DataarefromtheSevenCountriesStudyof12 467menfromSouthernEuropeanCountries theUSAandJapan VerschurenWMetal JAMA1995 274 131 136 胆固醇水平升高伴随死亡率增加 DatafromtheShanghaistudy conductedin9021Chinesepeoplewith8 13years followup NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation ChenZetal BMJ1991 303 276 282 1984 1999北京人群血清总胆固醇升高1mmol L 1984199919841999男性女性 TCmg dl mmol L 40mg 40mg CirculationJCritchley JLiuDZhao2004110 1236 1244 用IMPACTModel来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化冠心病死亡增加77 来源于胆固醇水平的升高 增加了1822例死亡 危险因素的增加胆固醇77 糖尿病19 BMI4 吸烟1 治疗改善减少的死亡AMI治疗41 降压治疗24 二级预防11 心衰10 心绞痛应用阿司匹林10 心绞痛 CABG PTCA2 2000 1984 治疗改善减少了642例死亡 CirculationJCritchley JLiuDZhao2004110 1236 1244 WOS NEJM1995 333 1301 1307CARE NEJM1996 335 1001 1009LIPID NEJM1998 339 1349 13574S Lancet1994 344 1383 1389TexCAPS JAMA1998 279 1615 1622 5项经典他汀类里程碑临床试验 CAREn 4 159TC5 4mmol l LIPIDn 9 014TC5 6mmol l WOSn 6 595TC7 0mmol l 4Sn 4 444TC6 8mmol l 冠心病 胆固醇高 冠心病 胆固醇不高 无冠心病胆固醇高 TexCAPSn 6 605TC5 7mmol l 无冠心病胆固醇不高 LDL C降低35 25 32 26 23 事件降低34 24 23 31 35 可信限未报告 95 CI 14 41 95 CI 16 37 95 CI 12 31 HebertPRetal JAMA 1997 278 313 21 降低LDL C对冠心病事件和总死亡率的影响 30 33 29 28 22 40 30 20 10 0 LDL C 脑卒中 总死亡率 非致死性 致死性冠心病 心血管疾病死亡率 他汀治疗动脉粥样硬化的进展一 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二 他汀与心脑血管事件三 他汀强化调脂的理念四 他汀调脂与斑块稳定 AS进展的阻断或逆转五 他汀调脂治疗的危险分层策略六 胆固醇与脑卒中 及他汀的作用 MIRACL结果 立普妥强化治疗仅16周即显著减少心血管事件 P 0 048 阿托伐他汀80mg 安慰剂 0 5 10 15 0 4 8 12 16 从双盲研究开始到发生事件的时间 周 16 累积事件发生率 主要终点事件发生率 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 曲线在1个月就分离 立普妥80mg组 124 3 2 72 1 9 安慰剂组 124 3 2 135 3 5 PROVEIT结果 立普妥强化治疗组主要终点 16 16 P 0 005 立普妥80mg降至62mg dL 普伐他汀40mg降至95mg dL ChristopherP Cannon etal NENGLJMED350 15 曲线很早就分离 并且获益持续到研究结束 入选患者14个国家的250个中心35 75岁在近5年发生过主要冠脉事件LDL130 250mg dLTG 600mg dL 主要终点 主要冠脉事件 冠心病死亡 非致死性MI TNT TreatingtoNewTargets 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg 750eventsor5years 10 000名患者 阿托伐他汀10mg 8weeks LDL C 130mg dL 结束 筛查 0 3 12 24 36 48 60 40 60 80 100 120 140 160 月 LDLCholesterol mg dL 20 0 TNT研究LDL C的降低 LaRosaNEJM2005 352 101mg dl 77mg dl TNT主要终点 首个主要心血管事件降低22 LaRosaNEJM2005352 10mg阿托伐他汀 80mg阿托伐他汀 0 04 0 03 0 01 0 00 致死或非致死性脑卒中 年 0 1 2 3 4 5 6 HR 0 75 0 59 0 96 P 0 002 0 02 TNT 致死和非致死性脑卒中降低25 LaRosaNEJM2005 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 将LDL C降至远低于100mg dL 2 6mmol L 仍可显著获益 4S P CARE P LIPID P 4S S LIPID S CARE S HPS S HPS P 2520151050 S 他汀治疗P 安慰剂治疗 发生CHD事件的患者比例 TNT 立普妥80mg TNT 立普妥10mg 辛伐他汀普伐他汀立普妥 Screening TNT LDL C mg dL mmol L 90 2 3 110 2 8 130 3 4 150 3 9 170 4 4 190 4 9 210 5 4 70 1 8 计划随访5 5年 8 888名患者 Atorvastatin80mg day Simvastatin20mg day titratedto40mgifrequired IDEAL 强化降脂进一步降低终点事件IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering 来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院 并适合他汀治疗 患者群 主要终点 主要冠心病事件 冠心病死亡 非致死性心肌梗死 心脏骤停复苏 次要终点 主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 前瞻性随机开放盲终点 PROBE 0 4 8 12 16 0 1 2 3 4 5 累积危险 时间 年 辛伐他汀 立普妥 HR 0 89 95 CI 0 78 1 01 P 07 主要终点 主要冠脉事件有进一步降低的趋势 P 0 07 主要冠脉事件 冠心病死亡 非致死性心肌梗死 或心脏骤停复苏 11 P 0 07 PedersenTRetal JAMA2005 294 2437 2444 如果采用TNT强化治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果 主要心血管事件 CHD死亡 非致死MI 心脏骤停复苏 致死和非致死脑卒中AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD ReproducedfromLaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 withpermission ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission YearsSinceRandomization MajorCVEventCumulativeHazard 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 HR 0 87 P 02 Simvastatin20mgto40mg Atorvastatin80mg HR 0 78 P 001 0 5 10 15 Atorvastatin10mg Atorvastatin80mg MajorCVEventCumulativeHazard 0123456YearsSinceRandomization IDEAL次要终点 TNT主要终点 如果采用PROVE IT强化治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果 AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD ReproducedfromCannonCPetal NEnglJMed 2004 350 1495 1504 withpermission ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission IDEAL次要终点 PROVEIT主要终点 YearsSinceRandomization AnyCHDCumulativeHazard 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 HR 0 84 P 001 Simvastatin20mgto40mg Atorvastatin80mg 30 0 5 10 15 20 25 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 MonthsOfFollow Up 0 HR 0 84 P 005 DeathOrMajorCVEvent Pravastatin40mg Atorvastatin80mg 所有CHD事件 主要冠脉事件 血管重建术 不稳定心绞痛住院 总死亡率 MI 血管重建术 不稳定心绞痛住院 脑卒中 Wiviottetal JACC 2005 Vol46 1411 16 PROVEITCanLDLBeTooLow亚组分析 主要终点各组成的结果 PROVEITCanLDLBeTooLow亚组分析 安全性 Wiviottetal JACC 2005 Vol46 1411 16 PROVEITCanLDLBeTooLow亚组分析 安全性 Wiviottetal JACC 2005 Vol46 1411 16 他汀治疗动脉粥样硬化的进展一 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二 他汀与心脑血管事件三 他汀强化调脂的理念四 他汀调脂与斑块稳定 AS进展的阻断或逆转五 他汀调脂治疗的危险分层策略六 胆固醇与脑卒中 及他汀的作用 GAIN 德国阿托伐他汀IVUS 研究 131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20 80mg 日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL C降低42 平均剂量36mg 天 常规治疗组降低16 阿托伐他汀组斑块体积缩小 而且hyperechogenicity 高回声 指数增加 提示斑块密度和纤维组织增加 SchartlMetal Circulation2001 104 387 392 PeterLibbyetal AmJcadiol2003 91 suppl 4B 8B PlaqueVolume Hyperechogenicity Hypoechogenicity p NS p 02 p NS 立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变 而这种改变可能减少斑块破裂的风险 GAIN研究显示 立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块 3DIVUS Source SchartleM Circulation 2001 104 387 392 治疗12月后的改变 AtorvastatinUsualCare 立普妥组 LDL C 155 86mg dL常规治疗组 LDL C 166 140mg dL 稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制 治疗4 6月后的降低 ATROCAP 立普妥能够稳定斑块 AtorvastatinandThrombogenicityoftheCarotidAtheroscleroticPlaque CortellaroMetal ThrombHaemost 2002 88 41 47 随机 双盲 安慰剂对照研究 4 6月 n 59 双侧颈动脉狭窄患者准备作颈动脉内膜切除术者标本用组化法分析 立普妥组 LDL C 3 5 2 3mmol L安慰剂组 LDL C 3 5 3 7mmol L ESTABLISH EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome 急性冠脉综合征病人早期他汀治疗 强化治疗组 立普妥20mg 入选患者 ACS患者PCI后 70患者 常规治疗组 降脂饮食为主 如LDL C 150mg dL 加用胆固醇吸收抑制剂 6个月 IVUS 主要终点 通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数 IVUS OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 ESTABLISH 立普妥20mg逆转斑块进展 6个月间平均百分比改变 OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 p 0 0001 立普妥组 LDL C124 6 70 0mg dL对照组 LDL C123 119 4mg dL REVERSAL试验设计 阿托伐他汀80mg 入选患者冠心病患者 655患者 普伐他汀40mg 18个月 阳性对照 REVERSAL研究结果 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 进展 逆转 2 7 0 4 普伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg 与基线相比有显著进展P 0 001 与基线相比无显著差异P 0 95 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 立普妥80mg组 LDL C 150 2 79mg dL普伐他汀40mg组 LDL C 150 2 110mg dL LDL C降低与斑块体积改变的关系 LDL C百分比改变 20 15 10 5 0 5 10 15 斑块体积改变 mm3 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 两治疗组 n 502 如不计使用何种药物 要阻断动脉粥样硬化进展 需要将LDL C降低至少50 虚线显示均值的95 置信区间的上下限 他汀治疗动脉粥样硬化的进展一 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二 他汀与心脑血管事件三 他汀强化调脂的理念四 他汀调脂与斑块稳定 AS进展的阻断或逆转五 他汀调脂治疗的危险分层策略六 胆固醇与脑卒中 及他汀的作用 对患者进行心血管病危险分层 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 239 基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点 mg dL GrundySM etal Circulation 2004 110 227 239 内为mmol L 现有他汀LDL C降低30 40 所需剂量 标准剂量 所估计的LDL C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg 在标准剂量之上 剂量加倍可再降低LDL C6 NCEPReport Circulation 2004 110 227 39 强化降脂的疗程 短期用药 长期坚持 长期强化降脂给病人带来更大的获益 58项他汀临床试验 治疗者76359 安慰者71962 显示 LDL C降低幅度越大 时间越长 心脏事件减少 越多 LawMR BMJ 2003 326 1423 58项他汀临床试验 治疗者76359 安慰者71962 显示 LDL C降低幅度越大 时间越长 心脏事件减少 越多 他汀治疗动脉粥样硬化的进展一 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二 他汀与心脑血管事件三 他汀强化调脂的理念四 他汀调脂与斑块稳定 AS进展的阻断或逆转五 他汀调脂治疗的危险分层策略六 胆固醇与脑卒中 及他汀的作用 流行病学 血胆固醇与缺血性脑卒中相关大规模他汀类临床试验证实 降胆固醇治疗减少缺血性脑卒中发生 而不增加脑出血SPARCL研究表明 强化降脂对非冠心病卒中患者的再发出血性卒中增多 但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的 流行病学 胆固醇和脑卒中危险 IsoH etal NEnglJMed 1989 320 904 910 缺血性与出血性卒中 发生率和死亡率 大部分卒中为缺血性卒中 缺血性卒中 出血性卒中 88 12 发生率 8 12 36 37 0 10 20 30 40 卒中后30天死亡率 死亡率 AmericanHeartAssociationHeartDiseaseandStrokeStatistics 2005Update 流行病学 中国 LDL C水平与主要心血管事件风险的相关性 1 2 1 1 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 LDL C降低百分比 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 Oddsratios non log scale 循证医学 脑卒中风险与LDL C降低幅度的关系 LDL C每降低10 脑卒中危险降低15 6 心脏保护研究 HPS 辛伐他汀40mg d可显著降低心血管事件达24 主要血管事件包括非致死性心梗 冠心病死亡 血管再通手术 及脑卒中AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002 360 7 22 脑卒中类别所有脑卒中缺血性出血性未知任何主要血管事件 降低25 p 0 0001降低24 p 0 0001 危险性比值和95 可信区间 辛伐他汀安慰剂更好更好 双盲阶段 全球205个中心6个月内确诊过卒中 TIA无CHD史LDL C 100mg dl且 190mg dl 阿托伐他汀80mg 天 安慰剂 TIA 短暂性脑缺血 CHD 冠心病 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators CerebrovascDis 2003 16 389 395TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 SPARCL研究设计 StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels 积极降胆固醇预防卒中再发 入选患者 n 4 731 主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间 阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益 风险 20 16 12 8 事件 阿托伐他汀N 2365 4 阿托伐他汀N 2365 安慰剂N 2366 安慰剂N 2366 11 2 13 1 14 1 17 2 P 0 03 P 0 002 主要冠脉事件 缺血性卒中 出血性卒中 无法归类的卒中 0 卒中 卒中和主要冠脉事件 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 阿托伐他汀80mg 天显著降低近期发生过卒中或TIA而无冠心病患者的再发卒中危险 16 RR P 0 03 阿托伐他汀80mg 天同时降低主要冠脉事件 35 RR P 0 003 冠心病事件 42 RR P 0 001 和血管重建术 45 RR P 0 001 虽然阿托伐他汀组出血性卒中增多 但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的阿托伐他汀80mg 天耐受性良好 肝脏和肌肉不良事件发生率低SPARCL这一独特的里程碑研究证实 阿托伐他汀80mg 天 显著降低近期发生过卒中 TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 结论 SINO MONICA北京地区25 74岁人群首发缺血性脑卒中事件年龄标化率1984 2002年的变化趋势 首发事件 10万 年度 68 10万 146 10万 升高115 SINO MONICA北京地区25 74岁人群首发出血性脑卒中事件年龄标化率1984 2002年的变化趋势 首发事件 10万 年度 56 10万 31 10万 降低45 美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价 他汀是一类神奇的药物 其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病 对冠心病患者要充分应用这类药物 因为他汀是目前降低LDL C最有效的一类药物 强化他汀治疗 心血管疾病防治的潮流变化 2004新英格兰医学杂志述评 Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease sta