肝衰(人卫7简版)--病理生理.ppt

第十五章肝功能不全Hepaticinsufficiency 各种致肝损伤因素 肝细胞 肝实质细胞 非实质细胞 严重受损 肝代谢 分泌 合成 解毒 免疫功能障碍 黄疸 出血 继发感染 肾功能障碍 脑病等临床综合征肝非实质细胞 肝巨噬细胞 枯否细胞 肝星形细胞 贮脂细胞 肝相关淋巴细胞 Pit细胞 肝窦内皮细胞 肝功能不全 hepaticinsufficiency 概念 肝功能衰竭 hapaticfailure 一般指肝功能不全晚期阶段 主要临床表现为脑病与肾功能衰竭 第二节肝性脑病 hepaticencephalopathy 概念 是指在排除其他已知脑疾病前提下 继发于肝功能紊乱的一系列严重神经精神综合征 临床上也称肝昏迷 hepaticcoma 分类与分期分类 二 肝性脑病的发病机制 氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说GABA学说其它神经毒质作用 1 血氨增高的原因产生增多清除减少2 氨对脑组织的毒性作用 一 氨中毒学说 ammoniaintoxicationhypothesis 1 尿素合成减少 氨清除不足 1 血氨增高的原因 肝功能严重障碍时 尿素合成 由于物质代谢障碍 ATP合成 酶系统严重受损 各种底物缺失 鸟氨酸循环障碍 尿素合成 氨清除 血氨 侧枝循环形成 由于门体侧枝循环形成或门 腔吻合术后 肠氨绕过肝脏直接进入血液 血氨 1 血氨增高的原因 2 氨的产生增多 主要来源 肠道次要来源 肾脏和肌肉 禁食时 肠道 正常肠道每日产氨约4克 75 在结肠 其中约3 5克来自尿素 肝功能不全时 肝硬化 门脉回流受阻 肠粘膜淤血水肿 消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动 细菌丛生 释放酶 上消化道出血 入肠蛋白 NH3 合并肾功能障碍 氮质血症 弥散入肠道的尿素 NH3 肾脏 碱性环境下 碱中毒NH3 刺激呼吸中枢 通气过度 呼吸性碱中毒利尿剂使用不当 代谢性碱中毒 肌肉 活动 肠内pH高低直接影响肠氨的吸收 影响血氨的水平 NH3 H NH4 随粪排出肠内pH 5 0 血液向肠腔内排泌NH3 称酸透析 1 干扰脑细胞能量代谢 2 氨对脑的毒性作用 氨与 酮戊二酸结合 谷氨酸 直接消耗了 酮戊二酸 三羧酸循环受阻 氨与 酮戊二酸结合 谷氨酸 消耗大量NADH 呼吸链递氢受阻 ATP生成减少 氨与 酮戊二酸结合 谷氨酸 NH3 谷氨酰胺 直接消耗ATP 氨抑制丙酮酸氧化脱羧 乙酰COA生成 三羧酸循环受阻 1 干扰脑的能量代谢 2 使脑内神经递质发生改变兴奋性递质 谷氨酸 乙酰胆碱 减少抑制性递质 谷氨酰胺 氨基丁酸 增多 谷氨酸 氨基丁酸琥珀酸半醛早期降低 病人兴奋 谷氨酸 NH3 谷氨酰胺 直接消耗谷氨酸 GABA生成 pH GABA转氨酶 GABA分解 晚期升高 病人抑制高浓度氨抑制GABA转氨酶 GABA分解 氨基丁酸 GABA 脱羧酶 转氨酶 pH6 0 pH8 0 3 氨对神经细胞质膜的作用NH3干扰Na K 泵活性或与K 竞争 影响Na K 在神经细胞膜内外的分布 干扰神经冲动传导NH3 线粒体内膜上膜通透转换孔 permea bilitytransitionpore PTP 开放 线粒体跨膜电位下降或消失 线粒体肿胀 真性神经递质假性神经递质二者结构相似 功能相差10倍左右 二 假性神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis 1 假性神经递质如何产生 2 假性神经递质如何引起肝性脑病 取代正常神经递质 影响中枢功能如 取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质 大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 取代锥体外系神经原神经递质 朴击样震颤 共济失调 三 氨基酸失衡学说 aminoacidimbalancehypothesis 表现为芳香族氨基酸 AAA 支链氨基酸 BCAA BCAA AAA的比值降低 正常为3 3 5肝性脑病为0 6 1 2 AAA分解摄取正常BCAAInsulin灭活降解glucagon肝脏肌肉 脂肪组织 血浆氨基酸失衡的原因 1 胰岛素 胰高血糖素比值 胰高血糖素促进组织蛋白分解 AAA产生 血浆AAA 2 肝功能障碍 门 体侧枝循环形成 AAA分解代谢 或糖异生 转化为糖 1 AAA如何升高 血浆氨基酸失衡的原因 2 BCAA如何降低 1 肝功能障碍 胰岛素灭活 高胰岛素血症 骨骼肌和脂肪组织对BCAA的摄取 分解 血浆BCAA 2 BCAA 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 消耗BCAA 血浆氨基酸失衡的原因 转氨 NH3 血浆氨基酸失衡如何引起肝性脑病BCAA与AAA均属电中性氨基酸 由同一载体转运入脑 因而存在相互竞争作用 血浆氨基酸失衡结果 正常神经递质生成减少 假性神经递质生成增多故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展 目前 此学说尚建立在动物实验基础上 背景 1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高 后发现动物和患者GABA受体增多 致病机制 肠细菌合成GABA GABA 肝清除 或侧枝形成 血脑屏障通透性 突触后膜GABA BZ受体 并结合GABA 细胞外Cl 离子内流 神经原超极化 中枢功能抑制 GABA受体为受体复合物 可与巴比妥类诱昏迷药结合 昏迷 四 GABA学说 GABAhypothesis 现代进展 1 NH3使GABA BZ受体 配体 中枢抑制 2 NH3使星形胶质细胞摄入GABA 释放 突触间隙GABA 3 NH3升高 上调线粒体外膜苯二氮卓受体水平 使GABA BZ受体强激动剂四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮 增强GABA受体与配体结合 中枢抑制 五 其它神经毒质作用 锰 星形胶质细胞病变 谷氨酸代谢变化硫醇 蛋氨酸代谢产物 肝臭 抑制尿素合成 线粒体呼吸过程和Na K ATPase活性短链脂肪酸 脂肪代谢障碍产物 抑制脑能量代谢及氨的分解酚 酪氨酸代谢产物 吲哚 色氨酸代谢产物 脑毒性 当前观点肝性脑病的发生机制复杂 研究尚不明确 基本倾向于上述前三个致病机制 各个致病学说相互关联 促进或加重肝性脑病 特别是高血氨的致病性非常重要 综合学说 血氨增高 胰高血糖素 胰岛素 谷氨酰胺 诱导突触间隙GABA 变构调节受体活性 促进AAA进入脑内 氨基酸失衡 FNT 5 HT 正常递质 增强GABA与受体结合 谷氨酸 三 肝性脑病的影响因素 1 上消化道出血常见 重要的诱因 一 氮的负荷增加 a 肠中血液蛋白在细菌作用下 产氨 b 导致低血压 低血容量 缺氧 加重脑 肝 肾等器官功能障碍 增强脑对毒性物质的敏感性 2 摄入过量蛋白质饮食 3 输血或服用含铵药物 外源性负荷 2 利尿剂使用不当 引起肾前性氮质血症低钾性碱中毒 一 氮的负荷增加 1 氮质血症 直接向脑提供过多氨尿素弥散入肠 产NH3 3 感染a 内源性氮负荷 b 增强脑对氨等毒性物质的敏感性 三 肝性脑病的影响因素 内源性负荷 此外 肝硬化腹水病人腹腔放液不当 外科手术 酒精中毒 肝炎 饮酒 便秘 腹泻等 止痛 镇静 麻醉药使用不当a 药物蓄积b GABA BZ受体结合位点 二 血脑屏障通透性增加 三 脑敏感性增高 三 肝性脑病的影响因素 TNF IL 6等 四 肝性脑病的防治原则 防止诱因 减氮 防出血 防便秘 慎用药等降低血氨 口服不易吸收抗生素 抑菌 口服乳果糖 弱酸液灌肠 肠pH 降氨药使用 纠水 电 酸碱紊乱等其它治疗措施 输混合氨基酸 左旋多巴等 肝移植 第三节