26--药物的作用机制与受体

第七章-药物的作用机制与受体第三节 药物的作用机制与受体一、药物的作用机制药物作用：药物小分子与机体生物大分子的相互作用，引起机体生理生化功能的改变。药物与机体结合的部位，即药物作用的靶点。已知靶点涉及受体、酶、离子通道、核酸、补充体内物质、理化性质、影响生理活性物质及其转运体、免疫系统（环孢素、左旋咪唑）、非特异性作用等。二、药物作用与受体（一）受体的概念和性质1908年，Ehrlich首先提出受体的概念。受体是一类介导细胞信号转导功能的大分子蛋白质。配体：能与受体特异性结合的物质。二者高识别。内源性配体：体内存在与受体结合的生理功能调节物质。外源性配体：能与受体特异性结合的药物等外来物质。配体充当第一信使角色。受体的性质：5项，多吃灵芝可以特别饱。1.饱和性：数量有限，产生最大效应；2.特异性：高度识别力，立体选择性；3.可逆性：结合可逆，少数共价键结合，不可逆；4.灵敏性：低浓度发挥作用，如乙酰胆碱；5.多样性：受体亚型。（二）药物与受体相互作用学说1.占领学说：效能大的药物只需要占领少部分受体，即可产生最大效应，不需占领全部受体。2.速率学说：药物作用主要取决于药物与受体结合及分离的速率，而与药物占领受体量无关。3.二态模型学说：活化态和失活态两种状态的受体，可相互转化，处于动态平衡。激动药与活化态受体亲和力大，结合产生效应。（三）受体的类型，四大类型（三膜一核）1.G蛋白偶联受体与鸟苷酸结合调节蛋白相偶联的受体。G蛋白是细胞外受体和细胞内效应分子的偶联体。2.配体门控的离子通道受体N-胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、-氨基丁酸受体等。分配体门控型和电压门控型离子通道。3.酶活性受体位于细胞膜上的受体，被激活后直接调节蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体。4.细胞核激素受体位于细胞核的受体（细胞内受体）。一个（G）梨（离子）没（酶）核（四）受体作用的信号转导1.第一信使第一信使是指多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内，而与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变。3.第三信使第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。 2.第二信使最早发现的第二信使是环磷酸腺苷（cAMP），还有环磷酸鸟苷（cGMP）、二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3）及PGs、Ca2+和一氧化氮（NO）等。NO：既有第一信使特征，也有第二信使特征。第二信使：细胞膜上盖一二三四环。注：第二信使在细胞膜内外传递信息，盖代表钙离子，一代表一氧化氮，二代表二酰基甘油，三代表三磷酸肌醇，四代表花生四烯酸，环代表环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷。（五）药物与受体相互作用的动力学和药物分类1.药物与受体相互作用的动力学药物与受体结合服从质量作用定律：（D：药物，R：受体，DR：药物受体复合物，E：效应） 药物和受体结合产生效应，不仅要有亲和力，还要有内在活性。两药亲和力相等，其效应取决于内在活性强弱；当内在活性相等时，则取决于亲和力的大小。内在活性用表示，0100%。完全激动药，=100%；部分激动药虽与受体有较强的亲和力，但内在活性100%，量效曲线高度（Emax）较低。2.药物分类（1）激动药：与受体既有亲和力，又有内在活性，能与受体结合，并激活受体而产生效应。完全激动药：亲和力和内在活性（=1）都很高；部分激动药：亲和力高，内在活性不强（1）；反向激动药：有些药物（如苯二氮类）对失活态的受体亲和力大于活化态。（2）拮抗药：虽具有较强的亲和力，但缺乏内在活性（=0），故不能产生效应；但由于占据一定数量受体，反而可拮抗激动药的作用。部分拮抗药：有些药物以拮抗作用为主，但还有一定的激动受体的效应。拮抗药分竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。激动药与受体的结合可逆，竞争性拮抗药可与激动药互相竞争与相同受体结合，产生竞争性抑制作用；增加激动药的浓度使其效应恢复到原先单用激动药时的水平，使激动药的量效曲线平行右移，但其最大效应不变，这是竞争性抑制的重要特征。拮抗参数（pA2）：表示竞争性拮抗药与受体的亲和力，大小反映竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。（六）受体的调节受体的调节方式有脱敏和增敏两种类型。受体脱敏：在长期使用一种激动药后，组织或细胞受体对激动药敏感性和反应性下降的现象。据产生机制不同，受体脱敏分同源脱敏和异源脱敏。同源脱敏：只对一种类型受体激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。异源脱敏：受体对一种类型激动药脱敏，而对其他类型受体的激动药也不敏感。所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，或受调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。受体增敏与受体脱敏相反，因长期应用拮抗药或激动药水平降低，造成受体数量或敏感性提高。如高血压患者长期应用受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药，由于受体的敏感性增高而引起“反跳”现象，导致血压升高。若受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化，则分别称为受体下调或上调。练习题-A型题受体的类型不包括A.细胞核激素受体 B.内源性受体C.离子通道受体 D.G蛋白偶联受体E.酪氨酸激酶受体网校答案：B 练习题-A型题药物与受体结合的特点，不正确的是A.灵敏性 B.可逆性C.特异性 D.饱和性E.持久性网校答案：E 练习题-B型题A.完全激动药 B.竞争性拮抗药C.部分激动药 D.非竞争性拮抗药 E.负性激动药8.与受体具有很高的亲和力和内在活性（=1）的药物是9.与受体具有很高的亲和力但内在活性不强（1）的药物是10.与受体很高的亲和力，但缺乏