抗血小板药和抗凝药.ppt

抗血小板药的临床合理应用 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因 动脉硬化血栓病 血管性疾病 感染性疾病 肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病 死亡数 x106 Murrayetal Lancet1997 349 1269 1276 0 2 4 6 8 10 12 14 16 世界8个发达和发展中地区 血栓形成有三个主要因素 血管壁改变 内皮细胞损伤 抗栓功能减弱 血液成分改变 血小板活化 凝血因子激活 纤维蛋白形成 血流改变 血流缓慢 停滞 漩涡形成 动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃 裂隙和血栓形成 心肌梗死 缺血性中风 TIA 危重的下肢缺血 临床无症状 年龄增长 稳定性心绞痛间歇性跛行 不稳定性心绞痛 ACS 动脉粥样硬化血栓形成和微循环 Adaptedfrom TopolEJ YadavJS Circulation2000 101 570 80 andFalkEetal Circulation1995 92 657 71 斑块破裂 微血管阻塞 栓子形成 冠脉微栓塞 脑血管微栓塞 动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作缺血性中风 心绞痛 稳定性 不稳定性 心肌梗死 间歇性跛行急性肢体缺血 静息痛 坏疽 坏死 缺血性猝死 血管内皮损伤 血小板 凝血酶系统 内源性5 HT多巴胺肾上腺素 内源性ADP释放 血小板膜糖蛋白Ib GPIb 血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物 GPIIb IIIa 纤维蛋白受体 血小板膜磷脂 粘附于内皮下胶原纤维 血小板聚集 纤维蛋白原 磷脂酶 花生四烯酸 阿司匹林 TXA2 血栓形成 潘生丁培达 阿司匹林 血管收缩 力抗栓 IIb IIIa 激活 VWF 日益增多的证据表明 血小板在动脉硬化的发病 血栓形成 尤其是动脉血栓 过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期 在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定 动脉粥样硬化血栓形成 所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗 广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件 适用人群 急性脑卒中和急性心肌梗死 MI 先前的脑卒中 短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病 如不稳定性心绞痛 心衰 外周动脉疾病 如间歇跛行 栓塞高危 如房颤 其他高度危险因素 如糖尿病 1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 2 BraunwaldEetal JAmCollCardiol2000 36 970 1062 3 BertrandMEetal EurHeartJ2000 21 1406 32 二 抗血小板药物 血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸 ASA 磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP 受体拮抗剂氯吡格雷 波立维 噻氯匹定 抵克力得 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白 GP IIb IIIa阻滞剂 阿昔单抗 Eptifibatide Tirofiban Integrelin Lamifiban等 1 血栓素A2抑制剂 阿司匹林 Aspirin 药理作用 抑制血小板的第二相聚集 1 抑制环氧酶 阻碍AA衍变为TXA2 2 抑制血小板释放肾上腺素 胶原 凝血酶 3 抑制内源性ADP 5 HT等释放 用法 阿斯匹林 50mg 300mgq d 阿司匹林 1 口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天 接近血小板平均生存期 7 10 天 循环的血小板每日更新约10 因此停用阿司匹林后需5 6天才能使患者50 的血小板功能恢复正常 ASA的抑制作用是不可逆的 由于每日均有新的血小板产生 而当新的血小板占到整体的10 时 血小板功能即可恢复正常 所以ASA需每日持续服用 2 阿司匹林口服后吸收迅速 大约30 40分钟血浆浓度达到高峰 服药1小时出现抑制血小板聚集作用 但肠溶制剂需3 4小时血浆浓度方可达到高峰 阿司匹林可以胃吸收 因此 若为达到速效 而且在用肠溶片时 应嚼碎服用 3 早晨服药组的PGI2水平夜间高于白天 晚间服药则低于白天 夜间为心脑血管事件高发时段 为保证夜间PGI2处于较高水平 ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生 阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石 慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术 外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS 非ST段抬高的ACS 择期PCI ASA长期应用 术前无需停用ASA 术后24h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用 ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005中国专家共识 阿司匹林治疗建议 一 NSTE ACS所有患者 应尽早给予阿司匹林 负荷剂量150 300mg 维持剂量为75 100mg 长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗 初诊时阿司匹林150 300mg嚼服 随后每天75 150mg长期治疗 阿司匹林治疗建议 二 有出血危险因素的患者 选择较低剂量阿司匹林 75mg 100mg 天 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者 可考虑长期使用氯吡格雷75mg d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时 应同时给质子泵抑制剂 2 ADP 受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 噻吩吡啶类药 1 主要通过与血小板的ADP受体 P2Y1和P2Y12受体 特异性结合 抑制血小板膜ADP受体的表达 结合及其活性 2 能够减弱其他激活剂 胶原和凝血酶等 通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集 3 抑制由切变应力引起的血小板聚集 对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用 由于血小板功能被不可逆地抑制 其抗血小板作用强而持久 通常停药后仍持续7 10天 临床评价 A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林 B起效慢 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜 TIP 等严重不良反应 自费且价格高 改善脑血栓症 急性期 每次40 80mg 溶解到适量的电解质液或糖液中 并以每次2小时持续静脉滴注 每日2次 连续进行1 2周 改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状 每天一次 每次用量80mg 溶解到适量的电解质液或糖液中 并以24小时持续静脉滴注 连续用药2周 可根据年龄及症状适当增减剂量 与其他抗血小板药合用时 可减量 避免与含钙液体 林格溶液等 混和注射以免发生混浊 奥扎格雷钠 噻氯匹定 Ticlopidine 抵克立得力抗栓 药理作用 ADP诱导 血小板膜上GPIIb IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露 结合 血小板聚集 用法 力抗栓0 25Bid 一 氯吡格雷 Clopidogrel 波立维 噻吩吡啶类化合物 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用 药理作用 1 抑制ADP受体 纤维蛋白原与血小板GPIIb IIIa受体结合 血小板聚集2 抑制凝血酶诱导的血小板聚集 3 减少有功能的ADP受体的数量 对激活的AC抑制作用 CAMP 血小板聚集 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维阻断ADP受体 ADP ADP 纤维蛋白原结合位点 波立维 波立维 纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原 血小板 波立维的药理学 吸收 口服 快速 不受食物或者抗酸药物影响代谢 快速肝脏代谢半衰期 8小时 但对于血小板具有不可逆的抑制效果 血小板的寿命大约为7 10天 排泄 5天后50 出现在尿中 46 通过大便标准剂量 75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果 1 JarvisB SimpsonK Drugs2000 60 347 77 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量 BoneuB DestelleG onbehalfofCAPRIEstudygroup Plateletanti aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients Thrombo76 6 939 943 负荷量氯吡格雷在3 内提供快速和全部抗血小板效果1 1 Dataonfile Sanofi Synth labo 1999 internalreportPDY3494 100 20 0 20 40 60 80 1 5 3 6 24 27 48 时间 小时 平均抑制 氯吡格雷 75mg 氯吡格雷 300mg 与氯吡格雷75mg比较 p 0 002 n 20 组 健康志愿者 氯吡格雷治疗建议 一 NSTE ACS患者 不准备进行早期 5天内 诊断性冠脉造影或CABG术者 所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg 继之75mg 天 除非有出血的高风险 应持续应用12个月STEMI患者 无论是否采用纤溶治疗 应给予首剂负荷剂量300mg 75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量 继之75mg 天 应至少持续两周14天 可考虑长期治疗 如1年 氯吡格雷治疗建议 二 服用氯吡格雷患者 拟行择期CABG术患者 建议术前停用氯吡格雷至少5天 最好7天 除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证 如慢性房颤和房扑 左心室血栓 应用华法林使INR控制在2 3 但此时联合应用阿司匹林和 或氯吡格雷会增加出血风险 应该严密监测 将INR调整在2 2 5 阿司匹林剂量建议为75mg 氯吡格雷剂量为75mg 识别卒中高危人群的工具EssenStrokeRiskScore ESRS 基于CAPRIE试验卒中亚组分析开发的卒中风险预测工具 SCALA研究 前瞻性观察队列 85家卒中单元 德国852例急性缺血性卒中 TIA不予干预ESRS评估平均随访17 5个月 J Neurol Neurosurg Psychiatry2008 79 1339 1343 脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药 DienerHC etal Clopidogrelforthesecondarypreventionofstroke ExpertOpinPharmacother 2005 6 5 755 764 ESRS 3分的高危患者 预防卒中再发 波立维 优于阿司匹林 CAPRIE 缺血性卒中患者的ESRS分析 基于CAPRIE亚组6431位卒中患者 ESRS评分 6的卒中极高危患者比例较低 仅96位患者 占1 4 未纳入卒中高危 动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史 冠心病 糖尿病或周围血管病易损斑块或动脉 动脉栓塞 卒中事件率 年 中国专家共识的解读 建议一 非心源性栓塞的缺血性卒中 TIA患者 脑动脉粥样硬化性 腔隙性和病因不明性 为减少卒中复发或其他血管事件的风险 建议使用抗血小板药物 而不能用其他任何药物替代 I类推荐 A级证据 缺血性卒中 TIA后应尽早启动抗血小板治疗 I类推荐 A级证据 如果没有禁忌症 应该长期使用抗血小板药物 I类推荐 A级证据 中国专家共识的解读 建议二 氯吡格雷 75mg 日 阿司匹林 50 325mg 日 缓释双嘧达莫 200mg 与阿司匹林 25mg 复方制剂 2次 日 都可作为首选的抗血小板药物 I类推荐 A级证据 依据各种抗血小板治疗药物的获益 相应风险及费用进行个体化治疗 II类推荐 C级证据 脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史 冠心病 糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷 75mg 日 I类推荐 B级证据 中国专家共识的解读 高危非急性缺血性卒中患者不建议氯吡格雷和阿司匹林长期联用 除非患者合并有不稳定型心绞痛 无Q波心肌梗死或冠状动脉支架置入术者 治疗方案为给予氯吡格雷和阿司匹林联用 氯吡格雷300mg负荷剂量 此后75mg 日 阿司匹林 75 150mg 日 治疗应持续到事件发生后9 12个月 I类推荐 A级证据 近期脑动脉支架置入术者 氯吡格雷联合阿司匹林 氯吡格雷300mg负荷剂量 此后75mg 日 阿司匹林 75 150mg 日 治疗30天 I类推荐 C级证据 然后改为单用氯吡格雷9 12个月 重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择 II类推荐 C级证据 Reference 中华内科杂志2009年3月第48卷第3期 回顾性研究MEDCO PPI联合氯吡格雷治疗 使心血管事件率升高 PPIs与氯吡格雷间的相互作用 2009年11月更新的FDA关键信息 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑 同时服或间隔12小时服用均应避免 目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用 接受氯吡格雷治疗的患者 如果需要 可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁用于抑酸治疗 但需禁用西米替丁 它也是CYP2C19抑制剂 干扰氯吡格雷抗血小板效应 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑 包括OTC类药物 时 需要向医生咨询 谨慎评估风险 在取得全面研究证据之前 鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益 医生应继续处方波立维 患者应持续应用波立维 http www fda gov Drugs DrugSafety PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals ucm190784 htm 3 磷酸二酯酶抑制剂 1 双嘧达黄 Dipyridamoll 潘生丁 药理作用 抑制血小板磷酸二脂酶 AC 活性 增高血小板内环核肝酸含量 CAMP 增强内源性PGI2而起作用 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集 高浓度时 50mg ml 可抑制血小板释放反应 用法 25 100gTid 2 培达 西洛他唑 抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用 抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升 抑制血小板聚集 比阿司匹林 噻氯匹啶 力抗栓 更强力抑制血小板 并对血小板聚集块有解离作用 西洛他唑适应症 1 本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用 可用于治疗由动脉粥样硬化 大动脉炎 血栓闭塞性脉管炎 糖尿病所致的慢性动脉闭塞症 2 预防脑梗死复发 心源性脑梗死除外 跨大西洋外周动脉疾病 PAD 诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter SocietyConsensus TASC TASC第一版2000年 西洛它唑间歇性跛行 一线治疗药物 欧洲 美洲血管外科 血管内科 心内科 放射科等相关14个学会共同推出 建议15 间歇性跛行药物治疗西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物证据表明 服用3 6个月西洛它唑 改善病人跑步机运动的能力和生活质量 跨大西洋外周动脉疾病 PAD 诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter SocietyConsensus TASC TASCII第二版2007年 JournalofVascularSurgery2007 45 1S 67S EuropeanJournalVascular33 S1 S75 西洛他唑 合并DM患者防治RS显著好于氯比格雷 包括三联用药 2000年Park等发现 对合并DM患者RS率显著低于氯比格雷 2005年AhnY与LeeSW等报道 对DM患者DES后RS的防治疗效2008年AhnY等发现 阿司匹林 西洛他唑 氯比格雷更显著降低DM患者DES后RS发生率LeeSW等发现 较阿司匹林 氯比格雷 阿司匹林 氯比格雷 西洛他唑治疗6个月后 更好降低RS发生率 管腔丢失程度 J AmJCardiol 2000 86 499 503l J Circulation 2005 112 2826 2832 J CircJ 2008Jan 72 1 35 39 J JAmCollCardiol 2008Mar 51 12 1181 1187 美国心脏病学会AHA 美国心脏学会ACC2005年 外周动脉疾病PAD诊疗指南 有效改善PAD间歇性跛行 增加步行距离试验性治疗所有影响日常活动 严重间歇性跛行伴心衰 不能使用 Circulation 2006 113 11 e463 强烈推荐 PAD间歇性跛行首选药物西洛他唑100mgbid 用法与用量 常规剂量 50 100mg 一日两次餐前半小时和餐后2小时后服用适合时间 9 10Am 9 10Pm PDA病人 长期或终生用药PCI后血管再狭窄治疗CAC三联方案 西洛他唑 ASA 氯吡格雷连续服用6 9个月以上 50mg 片 4 血小板纤维蛋白受体拮抗体 血小板粘附蛋白 纤维蛋白原 因子VIII VWF 血小板桥联作用粘附蛋白纤维蛋白原诱导剂血小板激活血小板膜暴露纤维蛋白原受体GPIIb IIIa血小板聚集 1 GPIIb IIIa单克隆抗体Abciximab CTE3Fab 商品名Reopro 重组鼠 人嵌合抗体 药理作用 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集 延长出血时间 减轻血栓重量 延长血管堵塞时间 对心率 血压及血小板没有明显影响 可减轻PTCA后死亡率 心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率 4 Eptifibatide依替巴肽 选择性地抑制GPIIb IIIa受体半衰期短 停药后血小板抑制作用2 4小时消失 2 RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸 甘氨酸 门冬氨酸 RGD 三肽序列 血小板膜GP b a受体含有与RDG三肽结合的位点 因此含有RDG三肽序列的多肽 均能抑制纤维蛋白原与血小板GP b a的结合 使血小板聚集减少 3 Integrelin环状7肽 与血小板GP b a的有特异性结合 抑制纤维蛋白原与GP b a 从而抑制血小板聚集反应 特点 1 生物半衰期短 约10分 停药后作用消失快2 1mg kg min可抑制血小板聚集反应 减少患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症 5 Tirofiban 非肽类 分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构 无免疫原性 静脉用起效非常快 半衰期短 和出血时间呈剂量依赖关系 6 Lamifiban 合成的非肽类选择性GPIIb IIIa受体拮抗剂 半衰期约4小时 糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂的应用建议 中高危患者 尤其是有肌钙蛋白升高 ST段压低 或糖尿病者 建议在使用口服抗血小板药物的基础上 加用依替巴肽或替罗非班作为早期初始治疗 IIa A 在冠状动脉造影前接受依替巴肽或替罗非班初始治疗的患者 PCI术中和术后应该维持使用原来的药物 IIa B 糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂的应用建议 未预先使用GPIIb IIIa受体抑制剂而计划行PCI的高危患者 建议在血管造影后立即使用阿昔单抗 I A 依替巴肽或替罗非班的使用效果尚未确定 IIa B 糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂必须与1种抗凝药物联合应用 I A 比伐卢定可以作为糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂UFH LMWH的替代药物 IIa B 当病变解剖已确定且计划24小时内行PCI时 应用的糖蛋白IIb IIIa受体抑制剂中 阿昔单抗最为安全 IIa B 抗血小板药物的应用原则 注意长期应用的低剂量原则 长期应用选择最低的有效剂量 心脑血管病二级预防 阿司匹林100mg d 氯吡格雷75mg d 心脑血管病一级预防 阿司匹林75mg d 抗血小板药物个体化应用 1 抗血小板药物不良反应的影响因素主要有 消化道溃疡或溃疡并发症史 特别是幽门螺杆菌感染 年龄 65岁 使用大剂量的阿司匹林 同时服用皮质类固醇 同时服用其他抗栓药物 多种抗血小板药物联用 与抗凝药或非甾体抗炎药联用 存在其他严重疾病如肝肾功能不全等 2 抗血小板药不宜与银杏叶萃取物并用 患有心脏病 脑梗塞 各种血栓症并且在服用丙酮苄羟香豆素 华法令 等抗血小板药的时候 应该尽量避免同时服用银杏萃取物 抗血小板药物分类及作用的优缺点损伤血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林 1 磷酸二酯酶 PDE 花生四烯酸西洛他唑 双嘧达莫 2 噻氯匹啶 3 ATPCAMP5 AMPTXA2腺苷酸环化酶凝血酶胶原肾上腺素ADP GP b a激活噻氯匹啶 lloprost抗凝血酶GP b a抑制剂 Abcixmab 4 血小板聚集血栓形成 常用几种抗血小板药物作用优缺点 阿司匹林氯吡格雷西洛他唑抑制环氧化酶活性抑制ADP