重症感染碳青霉烯类抗生素的应用

从重症感染治疗看碳青霉烯进展 北京医院呼吸科孙铁英 ATS IDSA指南推荐的重症感染治疗方案碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择碳青霉烯在中国的耐药情况及其价值 内容 ATS IDSA指南推荐的重症感染治疗方案 重症 院内 感染 医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房 ICU 最常见 最严重的感染 死亡率很高 HAP是死亡率和病死率的重要原因 20 虽然重症医学有了进步 但严重败血症的死亡率仍高达30 50 医院获得性肺炎和严重脓毒血症的不恰当治疗增加死亡率 KollefMH ClinInfectDis2000 31 Suppl4 S131 S138 KollefMH Chest1999 115 462 474 IbrahimEHetal Chest2000 118 146 155 RichardsMJetal CritCareMed1999 27 887 892 VanderPollT LancetInfectDis2001 1 165 174 BernardGRetal NEnglJMed2001 344 699 709 针对严重感染的治疗学方案 一开始就控制它 适当的经验疗法早期有效治疗的重要性 治疗不及时将导致患者发病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加时尤显重要 耐药肺炎链球菌 社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 超广谱 内酰胺酶耐药菌 多重耐药菌 ATS IDSA指南 AJRCCM2005 达成共识的重症感染抗生素治疗模式降阶梯治疗 初始适当经验治疗 重视适时降级 应用最广谱抗生素改善预后 降低死亡率 预防器官功能障碍 缩短住院时间 针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生 提高成本 效益比 降阶梯治疗适用的患者 HAPVAP菌血症严重败血症重症社区获得性肺炎脑膜炎 与治疗有效者相比起始治疗失败者的并发症 58 vs24 起始治疗失败者的总体死亡率 27 vs4 起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升高 P 0 001 起始治疗至关重要 ArchInternMed 2004 164 502 508 起始治疗失败的危险因素 起始治疗失败的独立性因素年龄 65岁 OR 0 35 革兰阴性菌肺炎 OR 4 34 肺炎严重性指数评分 PROT 90 OR 2 75 军团杆菌肺炎 OR 2 71 不规范抗生素治疗 OR 2 51 多发大叶性肺炎 OR 1 81 ArchInternMed 2004 164 502 508 ICU起始不适当治疗对重症HAP或败血症患者死亡率 的影响 Luna 1997 VAP Ibrahim 2000 血行感染 Kollef 1998 Harbarth 2003 血行感染 Rello 1997 Alvarez Lerma 1996 HAP 起始适当治疗 起始不适当治疗 Alvarez LermaFetal IntensiveCareMed1996 22 387 394 LunaCMetal Chest1997 111 676 685 RelloJetal AmJRespirCritCareMed1997 156 196 200 死亡率 Valles 2003 血行感染 24 7 91 37 38 15 6 33 3 60 8 28 4 61 9 24 39 63 31 16 2 死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率 KollefMHetal Chest1998 113 412 420 IbrahimEHatal Chest2000 118 146 155 HarbarthSetal AmJMed2003 115 529 535 VallesJetal Chest2003 123 1615 1624 HAP VAP以及HCAP起始经验性抗生素治疗原则 HAP VAP或HCAP疑似 所有严重疾病 迟发 5天 或具有多重耐药 MDR 病原菌危险因素 否 是 窄谱抗生素治疗 针对MDR病原菌的广谱抗生素治疗 ATS IDSA指南 AJRCCM2005 2005ATS指南HAP HCAP和VAP MDR的危险因素 先前90d内接受过抗菌药物住院 5d在社区或医院病房中存在高频率耐药菌HCAP存在危险因素最近90d内住院 2次居住在护理之家或护理机构家庭静脉治疗 包括抗菌素药物 30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带MDR病原体免疫抑制性疾病 免疫抑制性治疗 ATS IDSA指南 AJRCCM2005 选择起始适当治疗应考虑的因素 患者资料 有无危险因素 严重程度 HAP或VAP发生时间 住院时间 既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式药物代动力学和药效学正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性预期的临床转归 Karam GeorgeH etal CritCareMed2003 31 2 648 650SchentagJJ etal ClinInfectDis1998 26 1204 1214 YoungRJ etal JAntimicrobChemother1997 40 269 273 这个病人是不是肺炎 呼吸系统症状 老年病人神志不清 CXRautomatedchestradiograph EmergMedClinNAm26 2008 389 411 CXR 脓血症支气管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS疾病肿瘤等 肺炎 注意患者原有基础疾病的恶化 注意 充血性心衰 急性心肌炎以及发热 CAP HCAP HAP和VAP病死率比较 Chest 2005 128 3854 3862 P 0 05 P 0 0001 P 0 0001 CAPHCAPHAP和VAP CAP HCAP HAP VAP 发病率 死亡率 多重耐药菌感染 ClinicalInfectiousDiseases2008 46 S296 334 院内获得性肺炎的致病菌分布 热带医学杂志 2005年06期 革兰阴性菌主要为 铜绿假单胞菌19 1 克雷伯菌15 5 大肠杆菌11 3 18 医院内肺炎病原 早期 中期 晚期 135101520 链球菌 流感杆菌 金葡菌MRSA 肠杆菌 肺克 大肠 铜绿假单胞菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 晚发 MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗建议 AJRCCM2005 171 388 碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择 碳青霉烯在重症感染治疗中的地位 对存在潜在的MDR病原菌感染的患者 碳青霉烯是有效的广谱 内酰胺类抗生素产ESBL的肠杆菌 碳青霉烯是可靠的选择 不动杆菌属 始终最有效的为碳青霉烯类 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择 ATS IDSA指南 AJRCCM2005 碳青霉烯类药物的分类 ShahPM52 538 542 碳青霉烯类抗生素的发展史 美罗培南 美平 日本住友 帕尼培南 克倍宁 日本三共 亚胺培南 硫霉素 1994年 1985年 1980年 1976年 2002年 2008年 厄他培南 怡万之 默沙东 比阿培南 安信 先声药业 亚胺培南 西司他丁 泰能 默沙东 广谱 对G G 菌 需氧菌 厌氧菌 多重耐药菌及产 内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效 对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用快速 对细菌细胞壁穿透性好 透过细胞膜微孔的速度更快稳定 对绝大多数 内酰胺酶高度稳定 碳青霉烯类抗生素的共同特点 抗生素对不同 内酰胺酶的敏感性对照TEM1ESBL AmpCCarbapenemasesAmpicillinRRRRPip TazSS RRR3rdG C SR SRR4thG C SR SSRAztreonumSRRR SCarbapenemSSSR Ampicillin 氨苄西林Pip Taz 哌拉西林3rdG C 4thG C 三 四代头孢Aztreonum 氨曲南Carbapenem 碳青霉烯 碳青霉烯抗生素的临床应用 适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染适用于各种产酶细菌引起的感染在重度感染的 降阶梯治疗 中 作为经验性治疗的首选药物之一较易引起二重感染 如已并发真菌感染 应及时应用抗真菌药物 现有的碳青霉烯类抗生素 亚胺培南易于被人体肾脱氢肽酶 I水解 因此需要联合DHP I抑制剂 西司他丁 来抑制毒性代谢产物的增多 帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使用 美罗培南 比阿培南 厄他培南 多尼培南可抵抗肾脏分解作用厄他培南T 超过4小时 允许每日一次给药 然而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区获得性肺炎中的使用 不是严重的院内感染 比阿培南对人肾脱氢肽酶 DHP 1 的稳定性 对人肾脱氢肽酶 DHP 1 的稳定性 体外试验 作用部位与形态变化的关系 铜绿假单胞菌 PBP2 易被吞噬细胞吞噬 内毒素游离量少 阻止细胞伸长 细胞壁表面积小 初期杀菌力强 难于被巨噬细胞吞噬 内毒素游离量多 组织细胞隔合成 细胞壁表面积大 初期杀菌力弱 作用部位 形态变化 球形 丝状化 与PBP2或与PBP3任何一方的亲和性强 细菌的形态将发生不同的变化 PBP3 碳青霉素类抗生素的作用机制 铜绿假单胞菌 根据横地高志 化学疗法的领域18 S 2 20 24 2002賀来満夫等 JJA57 1 1 10 2004生方公子等 Chemotherapy 42 S 4 20 25 1994藤村享滋等 日本化学疗法学会杂志53 S 1 57 70 2005西野武志等 日本化学疗法学会杂志53 S 1 32 46 2005作表 碳青霉烯的抗菌活性比较 帕尼培南与亚胺培南更接近 比阿培南 多尼培南和美罗培南接近 对革兰阳性球菌的抗菌活性 帕尼培南和亚胺培南强于比阿培南 多尼培南 美罗培南 对革兰阴性杆菌的抗菌活性 比阿培南 美罗培南 多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南 对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性 比阿培南最强 细菌外膜模型 Modelofcellenvelope 内膜 胞浆间隙 碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性 Effluxpump外排泵 JInfectChemother 1999 5 168 170 铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制 耐药机理一 AmpC酶 细菌泵出药物系统亢进 AmpC酶 oprM 外膜 肽聚糖 细胞膜 碱性氨基酸 MexB泵 膜转运体 PBPs MexA OprD2 比阿培南亚胺培南 辅助蛋白 融合蛋白 外膜通过性低下 oprD2缺损 美罗培南 耐药机理二 外膜通道 碳青霉烯的耐药机制比较 与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受D2通道缺失的影响MexAB OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是MexAB OprM的底物 比阿培南 亚胺培南不是外排泵的底物 碳青霉烯的不良反应比较 美国FDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱发惊厥的风险 亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素 动物试验的结果显示 亚胺培南与 氨基丁酸受体 GABA receptor 的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南 在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中 有1 3的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥 因此 不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗 比阿培南中枢神经系统毒性更少 抽搐 增强效应 静脉注射 小鼠 碳青霉烯 亚胺培南 美罗培南 在中国的耐药情况 2005年中国CHINET3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率 2005年中国CHINET2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率 汪复 中国抗感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 研究设计 中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网 2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株 其中革兰阳性菌7530株 革兰阴性菌15244株 按统一方案 统一方法 Kirby Bauer法 和判断标准 CLSI2005版 进行细菌耐药性监测 2005年中国CHINET2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率 2005年中国CHINET2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率 卫生部全国细菌耐药监测基础网2006 2007年度结果 共分离菌株108137株 包括革兰阳性菌33278株 占30 8 革兰阴性菌74859株 占69 2 G G Ref 卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 革兰阴性杆菌耐药情况2006 2007年度报告 R Ref 卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 革兰阴性杆菌耐药情况2006 2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网2006 2007年度结果大肠和肺克 卫生部全国细菌耐药监测基础网2006 2007年度结果ESBL 我国不同地区大肠和肺克的ESBL发生率 Ref 卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 革兰阴性杆菌耐药情况2006 2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网2006 2007年度结果铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 Ref 卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 革兰阴性杆菌耐药情况2006 2007年度报告 亚胺培南对不同细菌的耐药情况 R 我国铜绿假单胞菌耐药变迁图 Ref 卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 革兰阴性杆菌耐