2010年版药典药品增修订情况介绍

中国药典 2010年版二部化学药品增修订概况 国家药典委员会化学药品标准处2009 10 31河南 汇报内容 本版药典的特点 2010年版与2005年版二部增修订情况比较表 例1 注射用盐酸阿糖胞苷 2010年版与2005年版药典主要项目收载情况比对表 药品的有效性得到良好保障 有效性 含量测定 原料药 革除汞盐 醋酸汞 化学药制剂由紫外或容量分析改HPLC生化药和抗生素由效价测定或生物测定改HPLC法 尿促性素 欧美药典每1mg效价为40单位 本版提高至150单位 绒促性素 欧美药典每1mg效价为2500单位 本版提高至4500单位 例2 基于革除汞盐的方法改进 含量测定 取本品约70mg 精密称定 加冰醋酸10ml 醋酸汞5ml使溶解 加萘酚苯甲醇指示液2滴 用高氯酸滴定液 0 1mol L 滴定至溶液显黄绿色 并将滴定结果用空白试验校正 取本品约60mg 精密称定 加无水甲醇4ml使溶解 加醋酐50ml 充分混匀 照电位滴定法 用高氯酸滴定液 0 1mol L 滴定 并将滴定结果用空白试验校正 盐酸二甲双胍 取本品约0 3g 精密称定 加甲醇5ml使溶解 加冰醋酸20ml 醋酸汞5ml与结晶紫指示液1滴 用高氯酸滴定液 0 1mol L 滴定至溶液显蓝色 并将滴定结果用空白试验校正 高效液相色谱法用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以0 01mol L磷酸氢二铵溶液 用磷酸调节pH值至7 0 乙腈 50 50 为流动相 检测波长为248nm 盐酸氨溴索 例3 含量测定 核黄素磷酸钠 例3 含量测定 核黄素磷酸钠 按干燥品计算 含核黄素 C17H20N4O6 应为74 0 79 0 例3 含量测定 核黄素磷酸钠 含核黄素应为标示量的90 0 115 0 例4 硫酸多黏菌素B 组分测定 用十八烷基硅烷键合硅胶 250 4 6mm 5 m 为填充剂 柱温30 以硫酸钠溶液 取4 46g无水硫酸钠溶解在900ml水中 用稀磷酸调节pH为2 3后用水稀释至1000ml 乙腈 80 20 为流动相 检测波长为215nm 多黏菌素B2 多黏菌素B3 多黏菌素B1 1 多黏菌素B1 含量限度要求 多黏菌素B3的含量不得过6 0 多黏菌素B1 I的含量不得过15 0 多黏菌素B1 B2 B3和B1 I的总含量不得少于80 例5 非洛地平 溶出度 取本品 照溶出度测定法 附录 C第三法 以0 1mol L盐酸溶液 异丙醇 3 2 250ml为溶出介质 转速为每分钟100转 30分钟取溶液适量滤过 取续滤液 置1cm吸收池 10mg 5mg规格 或2cm吸收池 2 5mg规格 中 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在361nm的波长处测定吸光度 按C18H19Cl2NO4的吸收系数 E1 1cm 为182计算出每片的溶出量 限度为标示量的70 避光操作 取本品 照溶出度测定法 附录 C第二法 以0 3 十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质 转速为每分钟50转 经45分钟取溶液适量滤过 照含量测定项下的方法 HPLC 测定 计算每片的溶出量 限度为标示量的80 药品的安全性保障得到显著提高 凡例 总则 按照 中国药典 检验的药品首先必须是符合 药品生产质量管理规范 GMP 的产品 任何违反 药品生产质量管理规范 GMP 或有未经批准添加物质所生产的产品 即使符合 中国药典 或按照 中国药典 没有检出其添加物质或相关杂质 亦不能认为其符合规定 安全性 制法要求 来源于动物组织提取的药品 其所用动物种属要明确 所用脏器均应来自经检疫合格的健康动物 涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群 来源于人尿提取的药品 均应取自健康人群 上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求 直接用于生产的菌种 毒种 来自人和动物的细胞 DNA重组工程菌及工程细胞 来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规范 安全性 有关物质 已知杂质与未知杂质区别控制对杂质结构进行分析 阐明了结构 采用杂质对照品外标法控制含量 结果更准确 系统适用性要求更科学规范通过分离度的限制保证分离的重现性 通过规定报告限可保证积分参数设置的合理性 例6 有关物质 溴丙胺太林 CHP2005版250nmA不得过0 37 例7 有关物质 氧氟沙星 HPLC法梯度洗脱双波长检测分离度0 02 不计 BP2008EP6 0TLC法 例8 有关物质 肝素钠 用具有烷醇季铵的乙基乙烯基苯 二乙烯基苯树脂为填充剂 以0 04 磷酸二氢钠溶液 用磷酸调节pH值至3 0 为流动相A 以14 高氯酸钠与0 04 磷酸二氢钠的混合溶液 用磷酸调节pH值至3 0 为流动相B 流速为每分钟0 22ml 梯度洗脱 检测波长为202nm 硫酸皮肤素 肝素钠和多硫酸软骨素的保留时间分别约为20分钟 30分钟和50分钟 硫酸皮肤素与肝素钠色谱峰的分离度应不小于1 0 肝素钠与多硫酸软骨素色谱峰的分离度应不小于1 5 肝素钠 硫酸皮肤素 多硫酸软骨素 安全性 残留溶剂 凡例 对于生产过程中引入的有机溶剂 应在后续的生产环节予以有效去除 除已明确列有 残留溶剂 检查的正文品种必须依法进行该项检查外 其他未在 残留溶剂 项下明确列出的有机溶剂与未在标准中列有此项检查的品种 如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂 均应按本版药典附录 残留溶剂测定法 检查并应符合相应溶剂的限度规定 凡例 凡例 附录 安全性 高分子杂质 生化药品提取过程中残余的蛋白或核酸等大分子物质抑肽酶 三根凝胶柱串联抗生素药品活性成分自身聚合和残余蛋白等自装凝胶柱 头孢地嗪 商品凝胶柱 安全性 抑菌剂 苯甲醇或苯酚苯扎溴铵或苯扎氯铵对羟基苯甲酸酯类 甲酯 乙酯 丙酯 其它 例9 盐酸林可霉素注射液 苯甲醇 注射以浓度为0 9 2 0 苯甲醇为防腐剂的药物溶液可以引发下列不良反应 静脉输注具有表观高浓度芳香醇类苯甲醇的高剂量依托泊苷后造成了呼吸衰竭 严重溶血和代谢性酸中毒 出生时低体重新生儿由于接触了其作为防腐剂或稀释剂的注射液而造成的神经损害 新生儿联合应用了灭菌生理盐水和含有0 9 苯甲醇的药物后 造成了以呼吸系统合症为代表的多器官衰竭 苯甲醇会引发人类溶血且与时间 剂量及温度相关 0 9 2 0 是苯甲醇用作各种供静脉注射的药品配方中抑菌剂公认的浓度 显然应使其更低以避免其对成年人的毒性 苯甲醇处方量从0 9 到2 0 不等 具体情况如下 冀H厂 9mg ml 川C厂 9mg ml 黔GZ厂 20mg ml 黔HS厂 20ml ml 闽NS厂9mg ml 沪XYJZC厂 9 45mg ml 冀SW厂 9ml ml 鄂RF厂 10mg ml 桂NY厂 9mg ml 另有冀GJ厂只报称加有苯甲醇 未提供处方量 例9 盐酸林可霉素注射液 苯甲醇 取有关物质项下的方法制备供试品溶液作为供试品溶液 另精密称取苯甲醇适量 用流动相定量稀释成每1ml中约含0 139mg的溶液 作为对照品溶液 照有关物质项下的色谱条件试验 精密量取供试品溶液和对照品溶液各10 l 分别注入液相色谱仪 记录色谱图 按外标法以峰面积计算 每1ml中含苯甲醇不得过9 45mg 苯甲醇 其它安全性项目 渗透压把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液 增加渗透压检查 涉及名称与规格变更 细菌内毒素过敏反应和异常毒性乙肝表面抗原等无菌与微生物限度 方法与处方高度相关 现代分析技术的应用进一步扩大 AddYourText AddYourText AddYourText 现代分析技术 方法的科学性 标准的科学性 现代分析技术的应用进一步扩大 例10 毛细管电泳 抑肽酶 SDS PAGE凝胶电泳图 例10 毛细管电泳 抑肽酶 生物分析 芯片 仪对抑肽酶分子量和纯度的测定结果 兰州大得利生物化学制药 厂 有限公司提供的抑肽酶的分子量和其它两个厂家的分子量有明显差异 抑肽酶的纯度测定结果7批供试品都接近100 可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大 生物分析 芯片 仪采用的是SDS PAGE电泳分离的原理 不能将其分离 不能作为分析抑肽酶纯度的方法 例10 毛细管电泳 抑肽酶 sigma抑肽酶对照品毛细管电泳谱图 例10 毛细管电泳 抑肽酶 供试品毛细管电泳谱图 杭州澳亚生物技术有限公司生产 批号 071015 例10 毛细管电泳 抑肽酶 例11 离子色谱 氯膦酸二钠 照离子色谱法 附录 J 试验用阴离子交换色谱柱 推荐使用IonPacAS11 HC 或效能相当 柱温30 以水为流动相A 以0 1mol L氢氧化钾溶液为流动相B 梯度洗脱 流速为1 2ml min 检测器为电导检测器 检测方式为抑制电导检测 用于氯膦酸二钠原料药的有关物质与制剂的含量测定 案例12 纯化水 案例13 注射用水 总结 收载品种增加项目设置较为完整方法更为科学限度合理 药品的安全性有效性保障落到实处 存在问题 样品代表性不够支持性资料缺乏项目不全方法欠合理语言不规范 总体要求 项目设置的完整性方法的科学性与适用性限度的合理性语言的规范性 生化药的分类 从有效成分的物质结构上讲小分子化合物 单体大分子化合物 单体大分子化合物 混合物 例14 三磷酸腺苷二钠及其制剂 有关物质计算方法的合理性耐用性试验 注释 资料 三磷酸腺苷二钠 51 三磷酸腺苷二钠注射液 jpg资料 三磷酸腺苷二苷资料 三磷酸腺苷二钠 52 注射用三磷酸腺苷二钠 jpg 例15 门冬酰胺酶 门冬酰胺酶I纯度 有关物质 灵敏度 0 1 色谱柱 记录时间SEC RP HPLC CE 含量测定 紫外分光光度法吸收系数法 五肽胃泌素 70细胞色素C溶液 23含量限度的表示方法胰岛素1 2 效价与质量百分数 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 适用范围仪器装置与校准溶出介质的选择转速的选择 测定方法的建立溶出曲线的评价体内外相关性的评价溶出度方法的建立 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 适用范围 水中溶解度在略溶以下的药物 水中溶解度在溶解以上的药物 但处方与工艺造成阻溶的制剂 急救药 精神与麻醉药 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 缓释制剂 控释制剂 肠溶制剂 透皮贴剂等 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 仪器装置 转篮法 适用于片剂 胶囊剂和丸剂 在介质中漂浮的胶囊剂应首选转篮法 但存在制剂中的黏性物质容易堵塞筛网等缺点 桨法 同样适用于片剂 胶囊剂和丸剂 只要制剂不漂浮 建议首选桨法 但其流体动力学复杂 制剂在杯中的位置 下沉或漂浮 影响药物溶出 桨底易形成 锥形堆积 影响药物溶出 漂浮制剂不宜适用 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高 搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离 采用桨法时 如果制剂漂浮于液面 或易黏附于溶出杯壁 应当改用转篮法 但如果胶囊剂在溶出过程中易堵塞转篮筛网的 应当用加沉降篮的桨法 使用沉降篮时 应当在标准中明确规定 沉降篮可影响流体力学效应 对药物溶出行为有显著影响 应尽可能少用 如必须使用 则应进行验证 证明其合理性 并与不使用沉降篮的方法或转篮法进行比较 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 仪器装置 小杯法 是按比例缩小的桨法 适用于小剂量固体制剂 主要是为了满足紫外可见分光光度法测定的要求 如果采用HPLC法测定 则应采用转篮法或桨法 不建议采用小杯法 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 溶出介质 常用的溶出介质有水 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液 溶出介质不应与药物发生化学反应 表面活性剂 作用是增加难溶性药物的溶解度 溶出度试验中 对于几乎不溶或不溶的药物可以在介质中添加少量的表面活性剂 必须证明其使用的必要性 常用的表面活性剂有 聚山梨酯20 80 十二烷基硫酸钠 三羟甲基氨基甲烷 Tris 等 表面活性剂浓度一般不超过0 5 如需更高浓度 则应进行验证 证明其体内外溶出的相关性 使用表面活性剂时还应考虑到市售表面活性剂的质量差异 应注意不同来源的表面活性剂对溶出检查和成分测定的影响 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 溶出介质 有机溶剂 不推荐添加 如果必须添加时 应有充分的理由 并尽量选用低浓度 加入量一般不得过5 如果需超过5 则应进行验证 证明其体内外溶出的相关性 建议使用沸点高的有机溶剂 如异丙醇 尽量少用沸点低的有机溶剂 如乙醇 不用毒性大有机溶剂 如甲醇等 拜耳的尼莫地平 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 搅拌速度 搅拌速度即转速直接影响药物的溶出速率 是溶出度检查的重要技术指标之一 转速的选择应以能区分不同处方工艺的药物溶出速率为依据 转篮法推荐的转速为50转 分 100转 分 桨法推荐50转 分 75转 分 小杯法推荐35转 分 50转 分 通常认为转篮法100转 分 桨法50转 分和小杯法35转 分的流体力学效应相当 如果上述转速条件下 药物难以溶出或取样时间点过长 可以适当提高转速 或者如果药物溶出过快 可以适当降低转速 但是 提高或降低转速 必须进行充分的验证 并证明体外溶出与体内效应相关 建立溶出度测定方法时需要考虑的因素 测定方法 UV法吸收系数法 对照品法自身对照法液相色谱法 尼莫地平的溶出度研究 溶出装置 浆法 转速 50r min温度 37 取样时间 5min 10min 15min 30min 45min 1h 2h 3h 4h 5h 6h溶出介质 分别采用5种介质 a 水 900mlb pH1 2水溶液 900mlc pH4 0醋酸盐缓冲液 900mld pH6 8磷酸盐缓冲液 900mle pH4 5醋酸盐缓冲液含0 3 十二烷基硫酸钠 药典方法 1000ml 75r min检测方法 采用紫外 可见分光光度法 在238nm波长处测定吸光度A 根据每日随行标准曲线 计算不同时间的平均累积溶出率 做出溶出曲线 考察溶出情况 尼莫地平片 粉末X 射线衍射实验临床生物等效性试验 目前有关物质研究存在的主要问题 研究基础薄弱杂质来源不清杂质检查方法缺乏针对性杂质检查结果难以评价需要提高杂质研究水平 包括杂质检查方法和验证水平 艾拉莫德有关物质的定性定量检查 Chromatogramofiguratimodanditsrelatedsubstances 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 甲醇 0 1 磷酸溶液 42 58 为流动相 检测波长为257nm 理论板数按艾拉莫德峰计算 应不低于4000 艾拉莫德峰与M10 合成前体 峰之间的分离度应不小于5 与M12 反应副产物 峰的分离度应不小于3 杂质的来源 艾拉莫德杂质的定性分析 电喷雾离子化源 ESI 正离子检测 关注杂质的来源 法莫替丁氯化钠注射液 有关物质 恒组成洗脱改为梯度洗脱去除离子对试剂 庚烷磺酸钠 尝试增加分离