原发性干燥综合征合并血小板减少288例的临床分析2.doc

原发性干燥综合征合并血小板减少288例的临床分析摘要 目的 探讨原发性干燥综合征(pSS) 患者血小板减少的临床特征及治疗效果。方法 回顾分析288例pSS患者的临床资料。结果 227例无血小板减少组（A组）口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大发生率低于61例血小板减少组（B组），A组血沉值、抗SSB阳性率低于B组。17例血小板减少患者行骨髓穿刺，1例骨髓增生低下，16例骨髓增生活跃，15例巨核细胞成熟障碍，2例淋巴细胞增多。B组主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，无效者予甲泼尼龙冲击、静脉丙种球蛋白治疗，1例患者使用利妥昔单抗，1例使用促血小板生成素。结论 伴血小板减少的pSS患者更易出现口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大，且血沉值及抗SSB阳性率更高。治疗上主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂，无效者可考虑激素冲击、利妥昔单抗等治疗。关键词 原发性干燥综合征； 血小板减少；治疗Abstract Objective To investigate the clinical feature and therapeutic effect of primary Sjgren syndrome (pSS) patients complicated with thrombocytopenia Methods We did a retrospective analysis on the clinical profiles of 288 pSS patients. Results The incidence of xerostomia, xerophthalmia, rampant caries, arthralgia, splenomegaly in the non-thrombocytopenia group(group A, 277 patients) was lower than thrombocytopenia group(group B, 61 patients). Compared to group B, the erythrocyte sedimentation rate and anti-SSB positive rate were lower in group A. 17 thrombocytopenia patients were received bone marrow aspiration, 1 bone marrow hyperplasia patient with inactive proliferation, 16 bone marrow hyperplasia patients with active proliferation, 15 patients with megakaryocytic maturation disorder, 2 patients with lymphocytosis. Glucocorticoids and immunosuppressive agents were mainly used in the group B. Non-responders were given methylprednisolone pluse treatment and gamma globulin IV therapy. 1 patient took Rituximab and 1 patient used thrombopoietin. Conclusion: pSS patients with thrombocytopenia are more likely to present xerostomia, xerophthalmia, rampant caries, arthralgia and splenomegaly symptoms as well as higher erythrocyte sedimentation rate and anti-SSB positive rate. Main drugs included glucocorticoids and immunosuppressive agents. Non-responders could be considered to receive methylprednisolone pluse treatment and Rituximab treatment.Key words primary Sjgren syndrome ；thrombocytopenia；therapeutic effect 干燥综合征（Sjgren syndrome，SS）是一种自身免疫性疾病，分为原发性和继发性两类。原发性干燥综合征（pSS）好发于40-60岁女性，其临床表现形式多样，主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，也可出现肝、肾、肺、血液等多个器官或系统受累。血小板减少在pSS中较常见，且部分可出现中重度血小板减少，但相关报道较少。为探讨其临床特点，提高对疾病认识，回顾性总结我科2010年1月至2013年12月住院资料完整的288例pSS患者临床资料。1资料和方法1.1 一般资料：2010年1月至2013年12月在四川省人民医院风湿免疫科住院确诊的pSS患者288例，均符合2002年制定的SS国际分类（诊断）标准。排除继发性干燥综合征及其他原因导致的血小板减少。其中女性265例，男性23例，年龄26-78岁，平均（50.3110.52）岁，病程3-192月，平均病程（51.5139.65）月。将288例患者分为两组，PLT减少组（n=61）和无PLT减少组（n=227）。其中轻度PLT减少（PLT50109/L）共30例，中度PLT减少（PLT50109/L）共22例，重度PLT减少（PLT20109/L）共9例。两组的性别、年龄差异均无统计学意义（0.05）。1.2 研究方法：收集患者临床及实验室指标，临床指标包括发热、口干、眼干、猖獗齿、腮腺肿大、关节痛、脾大；实验室指标包括抗SSA、抗SSB、红细胞沉降率（ESR）、反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（IgG）、免疫球蛋白（IgM）、免疫球蛋白（IgA）。收集PLT减少患者骨髓穿刺结果。总结治疗方法及疗效。1.3统计学方法应用SPSS17.0统计软件处理，计量资料以均数标准差（xs）表示，采用组间比较的检验。计数资料采用X2检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1 临床指标比较 两组在口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大方面均有统计学差异。见表1。 两组患者临床指标的比较例（%）组别 例数 发热 口干 眼干 腮腺肿大 猖獗齿 关节痛 脾大 A组 227 24（11.0） 4（1.8） 23（10.1） 28（12.3） 20（8.8） 15（6.6） 7（3.1）B组 61 10（16.1） 57（92.0） 55（90.2） 3（4.9） 19（30.6） 26（41.9） 18（29.5）统计值X2 0.739 122.179 58.43 0.844 8.786 23.993 19.45P值 0.05 0.01 0.05 0.01 0.01 0.01 2.2 实验室指标比较 两组在抗SSB、血沉方面有统计学差异。见表。 两组患者实验室指标的比较 组别 例数 ESR CRP IgG IgM IgA 实验室指标阳性例（%） (mm/h） （mg/L） （g/L） （g/L） （g/L） 抗SSA 抗SSBA组 227 16.646.02 14.8211.03 16.545.94 2.210.86 2.370.98 110（48.5） 16（7.0） B组 61 21.566.20 10.91 4.85 17.565.77 1.760.91 2.341.34 32 （52.5） 26（26.9）统计值 t=-2.863 t=-0.901 t=-0.614 t=0.839 t=0.092 X2 =0.111 X2 =23.993P值 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 50109/L）。中重度PLT减少患者使用泼尼松30-50mg/d，疗效欠佳者联用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素。有4例PLT10109/L伴出血倾向患者使用甲泼尼龙冲击（0.51.0g/d3-5d）联合免疫抑制剂、大剂量静脉丙种球蛋白治疗，其中2例疗效较好，PLT恢复至50109/L以上；2例疗效不佳，其中1例采用利妥昔单抗治疗，PLT维持在3050109/L；另外1例使用促血小板生成素，仍疗效不佳，后采用激素联合环孢素治疗，PLT逐渐恢复至30109/L以上。4讨论pSS是一种主要累及外分泌腺的自身免疫系统疾病，部分患者也可出现消化、呼吸、肾脏及血液系统受累。近年来pSS合并PLT减少逐渐得到临床医生重视。但查阅文献发现，目前相关报道较少。国外报道pSS合并PLT减少的发生率为5-15%，国内报道为23%1。本研究共纳入288例pSS患者，61例出现血小板减少，比例21.18%，与国内报道相近。其中中重度PLT减少比例达50.81%，较国内报道的22.33%高。pSS多为单系受累，较少2、3系同时受累2。本研究同时伴白细胞或血红蛋白减少者占6.12%，与国内报道6.80% 1相近。重度PLT减少患者主要表现为瘀点瘀斑，未出现严重内脏出血，与国内报道一致3。提示pSS即使PLT计数明显降低，功能不受明显影响。Aoki4等报道伴PLT减少的pSS更易出现皮疹、抗SSB、RF阳性。国内也有报道PLT减少患者易出现口干、眼干、发热、乏力、抗SSA、抗SSB阳性5。本研究提示伴PLT减少的pSS易出现口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大，实验室指标方面易出现血沉升高及抗SSB阳性。但该项结果需要更多病例及更长观察时间来进一步确定。pSS患者PLT减少的机制与免疫破坏相关。其CD4细胞活性增强,数量相对增多, 释放的细胞因子使B淋巴细胞活化、增殖，可产生多种自身抗体导致血小板破坏。其中血小板相关抗体(PAlg)是导致血小板破坏的主要抗体, 包括PAIgG、PAIgM 和PAIgA，它主要针对的靶抗原是血小板膜糖蛋白。PGIg与靶抗原结合后可以通过激活补体或单核一巨噬细胞介导的吞噬作用导致血小板破坏，还可以直接和巨核细胞结合, 影响其生长成熟6。此外抗血小板生成素(TPo) 抗体、抗TPO受体抗体在pSS合并血小板减少中亦起重要作用7。但pSS伴重度PLT患者很少出现严重内脏出现，提示抗体虽然攻击血小板和巨核细胞, 但似乎对血小板的功能影响不大。pSS伴PLT减少的治疗缺乏大规模随机对照研究，主要参考系统性红斑狼疮（SLE）伴PLT减少或免疫性血小板减少症的治疗经验。治疗目标是使PLT维持在安全范围内（PLT50109/L）。17例行骨穿患者中16例均为骨髓增生活跃，提示治疗原则是抑制过度的免疫反应。治疗主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、长春新碱等。这些免疫抑制剂可以抑制T、B 细胞的过度活化，减少自身抗体对巨核细胞及相关细胞因子的破坏。重度PLT减少者可采用糖皮质激素冲击及大剂量静脉丙种球蛋白（0.4g/d.kg5d）治疗。对上述方法无效者，近年来报道可使用利妥昔单抗（美罗华，抗CD20单克隆抗体）。利妥昔单抗最早被用于B 细胞淋巴瘤的治疗，目前在难治性SLE、RA等自身免疫疾病治疗中也取得了一定的疗效。研究报道，利妥昔单抗治疗pSS伴PLT减少有效，同时可以改善外分泌腺体功能。本研究中1例重度PLT减少患者采用该治疗，疗效较好。但其价格昂贵，长期疗效需更多病例观察以进一步确定。此外也可尝试重组人血小板生成素（rhTPO),国外也有采用造血干细胞移植的个案报道，但被移植者均死于感染。 pSS合并PLT减少并不少见，但目前相关观察及报道较少，特别是发病机制方面需进一步研究。对难治性病例是否可采用利妥昔单抗及造血干细胞移植有待进一步探讨。参考文献1张幼莉，庞学丰，韩蕾，等原发性干燥综合征例血液学变化J临床内科杂志，2001，18（1）：55562Asmussen K，Andersen V，Bendixen G，et al.A new model for classification of disease of diseaseOf disease manifestations in primary Sjgren syndrome ：evaluation in a retrospective long-termStudy J.J Int Med，1996,239:475-482.3 张华勇，王红，孙凌云.原发性干燥综合征并发重度血小板减少8例临床分析J中国血液流变学杂志，2006,16（2）：235-236.4 Aoki A, Ohno S, Ueda A, et al. 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