肝肾综合征治疗进展[1].doc

肝肾综合征治疗进展: 2008-11-17 16:26 摘要 肝肾综合征(HRS) 是严重肝病常见并发症，病死率极高。其发病机制尚不十分明确，最近有学者提出“二次打击”学说：肝功能障碍、肝窦性门静脉高压导致内脏血管扩张是肝肾综合征的基础，即“第一次打击”，各种导致有效动脉内血容量降低或肾血管收缩的因素能够促使肝肾综合征的发生，即“第二次打击”。临床表现为功能性肾衰竭，对其正确诊断以及鉴别诊断非常重要。治疗主要是针对循环动力学改变及肾灌注不足等环节，选择具有较强的全身血管收缩作用，而对肾动脉无影响的血管活性药，加上血管扩张剂，以逆转高动力循环状态，抑制RAAS和交感神经系统的兴奋，改善肾功能；针对门静脉高压环节给予经颈静脉肝内门-体分流(TIPS) 治疗；最佳治疗是肝移植。HRS 应采取积极预防措施。关键词 肝肾综合征；肾小球滤过率；血管收缩药；肝移植Abstract Hepatorenal sundrome(HRS) is a common complication of serious liver disease with a very high mortality.Its pathogenesis is not very clear. Recently, some scholar put forward the theory oftwice attack. The vasodilation of visceral blood vessels caused by failure of hepatic function and portal hypertension is the basis of HRS. It is the first attack, Factors causing decrease of effective arteries blood capacity or contraction of renal blood vessels bring out HRS. That is the second attack. Clinical symptom is the fuctional renal failure, correct diagnosis and distinguishing diagnosis are very important. Treatment is mainly aimed at the changes of circulation and the insufficient of renal blood capacity. We can choose vasocontractive drugs,that are highly selective to systemic vaso-contraction with a minimal effect on renal blood flow ,should be used incombination with the plasma expansion,in order to correct the hyperdynamic cir-culation, to inhibit the stimulation of RAAS and the sympathetic nerve ,and to improve the renal function;Transjugular intrahepatic portosystemic shunt(TIPS) should be used to reduce portal hypertension ;and Liver transplantation should be the best treatment for HRS.Prevention of HRS is the best way for progressing to HRS.Key Words Hepatorenal syndrome; Gomerular filtration rate; Vasocontrictor agents; Liver transplantation肝肾综合征(HRS)是严重肝病患者，在无肾脏原发病变的情况下，发生的进行性、功能性肾衰竭。常见于肝硬化晚期、重型肝炎等慢性肝病终末期。临床以少尿或无尿、肌酐清除率降低及稀释性低血钠等为主要表现。HRS在肝硬化腹腔积液住院病人中的发生率为10%左右，肝硬化腹腔积液病人1年发生率约20%，5年发生率可达40%1。HRS最显著的特点是尽管肾功能严重减退，但无急性肾小管坏死或其他病理学异常，或仅具有与肾脏损害严重程度不成正比的轻微病理损害。如果将HRS患者的肾脏移植给无肝硬化者，移植肾可发挥正常功能；HRS患者在接受肝移植后，肾功能也恢复正常。HRS是重症肝病晚期病人常见的严重并发症，其发生率为60%80%。重症肝病患者一但并发HRS则预后极差，病死率高达80%90%，是重症肝病最常见的直接的死亡原因之一。临床上，除了预防HRS的发生，早期诊断和积极采取相应的治疗措施显得尤为重要。1 肝肾综合征的发病机制1.1 HRS发生的始动因素肝硬化时，由于门脉高压或腹腔积液，患者体循环中存在高浓度的舒血管物质，且以内脏循环中水平最高，进而介导血管平滑肌松弛，拮抗缩血管物质的缩血管效应，使内脏血管扩张，同时外周动脉扩张，导致有效血容量不足，肾血流也减少。当病情进展，体循环动力学代偿不足时，加之腹腔积液放出较多、过度利尿、低蛋白血症和出血等因素，造成有效动脉血容量相对充盈不足，通过神经体液性反应，反射性引起肾血管收缩，肾血管阻力增加，进一步加重肾缺血。因此，门脉高压引起体循环及内脏动力学改变是HRS发生的始动因素。1.2 血管活性物质的失衡导致恶性循环由肾脏合成的血管收缩物质和由肝脏产生并代谢的血管舒张物质，正常情况下，在体内两者处于平衡状态。HRS与肝硬化时循环中的血管扩张因子(主要包括一氧化氮、胰高血糖素、降钙素基因相关肽、内毒素、肿瘤坏死因子、内皮素-1)、肝外门体分流而直接进入体循环有关。对于全身内脏血管来说，由于扩血管物质与血管收缩物质(肾素、血管紧张素、去甲肾上腺素、抗利尿激素) 的活性失恒，而导致动脉低血压/肾脏灌注不良。而对于肾脏局部来说，肾脏本身释放的缩血管物质2(血管紧张素B、腺苷、血栓素A2、白三稀E4及内皮素-1等)的活性超过了在维持肾脏血流起重要作用的扩血管物质的活性。有研究表明，肝硬化腹水的患者肾脏微循环可能对一氧化氮的敏感性降低，因而肾脏血管过度收缩并导致肾脏血流量及肾小球滤过率下降，HRS随至发生3。2 临床特点和分型HRS的临床特点是自发性少尿或无尿、氮质血症。电解质紊乱是肝肾综合征的主要表现，其中稀释性低钠血症最为常见。另外，低钾血症、低氯血症、高钾血症发生率也较高4；低尿钠、动脉血压降低；尿检结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反；彩色多普勒超声检查显示，肾动脉内径明显变窄，肾血浆流量显著减少，肾脏阻力指数增大。通常将HRS分为2种类型：型发病急骤，外周血管阻力升高而血容量降低,心脏指数正常或降低，常伴有自发性腹膜炎、肝性脑病等,多见于急性或亚急性重型肝炎，停用利尿剂和扩张血容量可有短暂疗效，除非肝移植,否则死亡率高达100%，平均生存期2周；型发病较缓，外周血管阻力下降而血容量正常，心脏指数升高，往往和顽固性腹水并存，常有过度使用利尿剂或放腹水、肾毒性药物、消化道出血等诱因,多见于肝硬化晚期和慢性重型肝炎，扩张血容量无明显疗效，而透析疗法可显著延长生存时间，平均生存期6个月。3 诊断及鉴别诊断国际腹水协会( Internat ional A scites Club, IAC) 提出了HRS的诊断标准5 (表1)。包括主要标准和附加标准，在诊断HRS时主要标准必须存在，附加标准并不是必须的，若存在可支持HRS的诊断。IAC还提出了HRS鉴别诊断(表2)5。4 治疗4.1 治疗原则积极治疗原发病，改善肝功能；针对循环动力学改变及肾灌注不足，包括扩充血容量、交感神经刺激过度，内分泌和血管收缩因子的生成过度以及门静脉高压等环节进行治疗。肝移植是最有效和永久的治疗措施。4.2 药物治疗4.2.1 多巴胺 为选择性肾血管扩张药。小剂量(每分钟1.03.0g/kg) 的多巴胺可直接兴奋肾小球多巴胺受体，使肾动脉扩张，并不同程度地降低其他内脏血管阻力，肾血流量轻度增加,尿量增多，对肝硬化腹水无HRS者该药效果好。但因GFR无明显改变，多数报道多巴胺不能改善HRS的预后，不主张单用多巴胺治疗HRS6，而且长时间使用多巴胺会增加分解代谢。因此，在使用此药12小时内未见明显疗效者应考虑停药7。而大剂量的多巴胺则通过增加内脏血流及门脉压,使高动力循环状态恶化。可见，单独使用多巴胺效果不佳，但当小剂量多巴胺与外周缩血管药物合用时，却能明显改善肾功能。因此，只能作为应用缩血管药时的辅助用药。而内江田成8在60例HRS患者中随机抽取30例进行保肝、对症基础上使用小剂量血浆100ml/d,加多巴胺3g/(kgmin) 静脉持续泵入，对照组仅采用保肝、对症基础治疗,疗程均为7天，观察尿量及肾功能。结果：尿量较治疗前增多100400ml/d，Cr下降2050mol/L，Bun下降515mmol/L为有效，治疗组有效率66.7%；尿量较治疗前增加400ml/d，Cr下降50mol/L，Bun下降15mmol/L为显效，显效率13.3%。治疗组较对照组临床有效率差异有显著性(P0.01)。说明使用小剂量血浆加多巴胺联合治疗，可明显改善尿量及肾功能，可有效提高患者生存时间并提高生命质量。4.2.2 前列腺素E1 其作用机制：(1)前列腺素E1可提高肝细胞内cAMP水平，抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏，并通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻碍，促进肝细胞再生。(2)前列腺素E1可调节前列腺素和血栓素A2平衡，改变血管张力，改变肝血流,促进肝细胞再生，从而改善肝功能9。(3)前列腺素E1还可直接抑制内毒素的活性，拮抗血栓素，从而降低内毒素等缩血管物质对肾脏血管的收缩作用。(4)前列腺素E1降低门静脉压力，改善肝硬化时的高动力循环10。(5)前列腺素E1可直接扩张肾脏血管，加强缓激肽的扩血管作用，增加肾脏的血流量，提高肾小球滤过率，改善肾循环，从而改善肾功能11，12。临床应用前列腺素治疗HRS的报告很多，但未见明显疗效。而广东郑国安等13应用前列腺素E1(北京产)治疗HRS却取得良好疗效，即将64例HRS患者随机分为两组，治疗组33例，对照组31例。治疗组在对照组的综合治疗基础上加用前列腺素E1 200g溶于5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，每天1次，疗程均为3周。结果：治疗组肝、肾功能的改善均优于对照组(P0.05)，治疗组总有效率66.67%，显著优于对照组的25.81%(P0.05)。提示前列腺素E1治疗肝肾综合征疗效肯定，安全性好。4.2.3 生长抑素 能选择性收缩内脏血管，降低门静脉压力，改善肾脏血流，可用于治疗HRS。但也有报道单用奥曲肽治疗HRS无明显疗效。国外有报道静脉滴注奥曲肽联合口服米多君，另2040克白蛋白静脉滴注持续20天治疗HRS，可在10天改善肾功能，20天后肾功能基本恢复正常。南京秦向荣14报道了使用生长抑素共7天，治疗型HRS14例的一项随机对照临床研究显示，7天后对照组中治疗有效率也仅为20%，而治疗组的有效率达64.29%，两组比较差异有统计学意义(P 132.6mol/L或24h肌酐清除率 40ml/min;2.无休克、进行性细菌感染、失液和当前使用肾毒性药物的证据;3.在停用利尿剂和以1.5L扩容剂扩容后肾功能无持续性改善(血清