血友病预防治疗现状及展望课件

中国血友病预防治疗现状及展望 目录 中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止 血友病A预防治疗的首选 目录 中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止 血友病A预防治疗的首选 中国血友病诊断率低 中国注册血友病患者11 108名 远低于实际患病人数 WorldFederationofHemophiliaReportontheANNUALGLOBALSURVEY2013 P14 2013WFH血友病管理指南 1 2 2 中国的人均八因子用量处于全球较低水平 StonebrakerJS etal Haemophilia2010 16 33 46 IU Capita人均用量 中国血友病治疗率低 中国接受预防治疗的血友病患者不足10 曲艳吉 等 中国循证医学杂志2013 13 2 182 189 中国血友病致残率高 ZhangL LiH ZhaoHetal Haemophilia2003 9 696 702 ValentinoLA JThrombHaemost2010 8 9 1895 1902 中国血友病患者关节残疾发生率高达77 7 1 2 终身残疾 目录 中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止 血友病A预防治疗的首选 如何缩短国内外血友病治疗的差距 治疗模式的转变预防治疗剂量的选择定期监测健康状况和疾病转归 按需治疗导致关节严重损伤 重度血友病患者90 以上的出血发生于关节部位 80 的关节积血发生部位位于 脚踝 膝盖 肘部由于出血已经发生 即使能够尽快止血 也可能造成关节肌肉的伤害 同一关节反复出血可能导致 肥厚性滑膜炎进行性软骨退化血友病性关节病关节功能永久性 不可逆 损害控制关节活动的肌肉渐渐萎缩 活动功能完全丧失 2013WFH血友病管理指南 PowellJS RecombinantfactorVIIIinthemanagementofhemophiliaA currentuseandfuturepromise TherClinRiskManag 5 2 391 402 2009 出血治疗 按需治疗 预防任何自发性出血 预防治疗 1 治疗模式的转变 预防治疗防止出血和关节损伤 预防治疗防止了出血和关节的损坏 是以维持正常骨骼肌肉功能为目标的治疗 第2级 预防治疗并不能使已有的关节损伤逆转 但降低出血频率 可能会减缓关节病变的进展并提高生活质量 2012年WFH血友病管理指南 2013WFH血友病管理指南 1 Manco Johnsonetal N Engl J Med 2007 357 5352 GringeriA etal JThrombHaemost9 4 700 710 2011 两项随机对照研究证实了预防治疗减少出血和关节损害的益处 P 0 001 预防治疗使不同患者群保持相对健康状态 唐凌 吴润晖 中华儿科杂志2012 50 1 70 73 2 选择标准剂量预防治疗 年出血率更低 L Tang R Wu J Sun X Zhangetal Short termlow dosesecondaryprophylaxisforsevere moderatehaemophiliaAchildren Hemophilia 2012ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 低剂量预防治疗年平均出血次数为6 8 不能完全预防关节损伤 标准剂量预防治疗年平均出血次数为1 能够有效预防关节损伤 2013WFH血友病管理指南 指南推荐血友病A预防治疗用药方案 2013WFH指南推荐方案 Malm 方案 每剂25 40IU kg 每周3次Utrecht方案 每剂15 30IU kg 每周3次个性化方案 应根据年龄 静脉通路 出血表型 活动以及凝血因子浓缩物的供应情况来尽可能制定个性化方案百因止在中国获批预防治疗剂量 严重甲型血友病患者长期预防 20 40IU kg 给药间隔2 3天年龄低于6岁患者 20 50IU kg 每周3 4次 3 定期监测健康状况和疾病转归 有些患儿凝血因子浓度3 却仍有出血 因此应定期监测 及时调整治疗方案 实施个体化预防治疗 加拿大升阶梯治疗方案 唐凌 吴润晖 中华儿科杂志2012 50 1 70 73 患者每3个月进行1次评价 如果出现下述情况则进行升级治疗 3个月内任何单一关节反复 3次出血或 4次明显的软组织或关节出血 在非单一关节 在同一治疗方案下 任何单一关节 5次出血 3 定期监测健康状况和疾病转归 至少每12个月一次进行定期标准化评价来对各位患者纵向评估 以能在早期发现新的或潜在的问题 来对治疗计划进行修改 有几种血友病特异性评分方法可用来评定关节损伤和功能 包括活动和参与性 这些方法包括 损害 临床 WFH体格检查评分 又名Gilbert分数 血友病关节健康评分 HJHS 放射学检查 Pettersson评分 核磁共振和超声记分活动 血友病活动列表 HAL 小儿血友病活动列表 PedHAL 血友病功能独立评分 FISH 健康相关生活质量 HaemoQol 加拿大血友病结果 儿童生活评估工具 CHO KLAT 2013WFH血友病管理指南 目录 中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止 血友病A预防治疗的首选 百因止 卓越的止血疗效 追求0出血 输注百因止1 2次 即能有效控制95 9 的出血 一项前瞻性 非盲 多中心临床试验 旨在评估百因止的安全性和有效性 纳入58例血友病患者 平均年龄24岁 8例为极重度 FVIII 1 31例为中等重度 1 FVIII 2 14例为中度 2 FVIII 5 5例为轻度 5 FVIII 30 6个月观察期间共发生781次出血 共接受984次百因止输注 平均每例患者总共接受17 0 11 1次百因止输注 每例患者平均接受15030 2 7972 7IU百因止输注其中95 9 的出血事件在接受1 2次输注后得到控制 n 781次出血 ZhangL etal Haemophilia2011 17 191 195 接受预防治疗后 年出血次数从按需治疗的43 9次降至1次 此项前瞻性 随机 双盲 开放性 多中心的四期临床研究 旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性 73例PTP患者 平均年龄26岁 基线八因子水平 2 所有患者经6个月按需治疗后 随机入选为期12个月的标准预防方案 n 32 20 40IU kg 每48 6小时注射一次 或基于药代动力学 PK 的预防方案 n 34 20 40IU kg 每72 6小时注射一次 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止标准预防治疗 追求0出血 在12个月的百因止次级预防治疗期间 40 6 的受试者未发生出血 此项前瞻性 随机 双盲 开放性 多中心的四期临床研究 旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性 73例PTP患者 平均年龄26岁 基线八因子水平 2 所有患者经6个月按需治疗后 随机入选为期12个月的标准预防方案 n 32 20 40IU kg 每48 6小时注射一次 或基于药代动力学 PK 的预防方案 n 34 20 40IU kg 每72 6小时注射一次 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止标准预防治疗 追求0出血 此项前瞻性 开放性 多中心研究 旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学 疗效及安全性53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿 基础八因子水平 2 入组前年龄均 6岁患儿先前有 50天的八因子暴露日 与按需治疗相比 接受预防治疗的患者年关节出血次数从14 2次降至0次 BlanchetteVS ShapiroAD LiesnerRJ etal JThrombHaemost 2008 6 1319 1326 百因止标准预防治疗 追求0出血 百因止标准预防治疗 追求0出血 ValentinoLA etal ADVATEprophylaxis posthocanalysisofjointbleedingepisodes Haemophilia2014 20 630 638 12年Advate预防研究的后续 共分析53名甲型血友病患者 FVIII 2 中位年龄26岁 均接受按需治疗6个月 后转为标准预防方案30名 药代动力学调整预防方案23名 调查1年 各组患者关节总出血次数 其中按需治疗为6个月内 其他2组为12个月内 AJBR为人均 预防治疗降低关节出血次数 N 53 N 30 N 23 百因止标准预防治疗 追求0出血 12年Advate预防研究的后续 共分析53名甲型血友病患者 FVIII 2 中位年龄26岁 均接受按需治疗6个月 后转为标准预防方案30名 药代动力学调整预防方案23名 调查1年 各组患者 人均2次出血间隔中位时间 不同治疗方案的关节出血发作的间隔的中位时间 天 ValentinoLA etal ADVATEprophylaxis posthocanalysisofjointbleedingepisodes Haemophilia2014 20 630 638 P 0 0001 与按需治疗相比 预防治疗显著减少了患儿的关节损害 一项对45例 1 7岁 甲型血友病患儿进行的独立 多中心 平行 开放性 随机对照研究 随机分为预防治疗组 n 21 和按需治疗组 n 19 平均随访期82 5个月 评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度 Gringeri A LundinB VonmackensenS etal ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA theESPRITStudy JThrombHaemost9 4 700 710 2011 百因止预防治疗 显著减少患儿关节损害 P 0 05 Gringeri A LundinB VonmackensenS etal ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA theESPRITStudy JThrombHaemost9 4 700 710 2011 百因止预防治疗 显著改善儿童的生活质量 预防治疗显著提高患儿生活质量 减少父母看护时间 一项对45例 1 7岁 甲型血友病患儿进行的独立 多中心 平行 开放性 随机对照研究 随机分为预防治疗组 n 21和按需治疗组 n 19 平均随访期82 5个月 评价两组患儿生活质量 与按需治疗相比 百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛 显著改善躯体健康相关生活质量 此项前瞻性 随机 双盲 开放性 多中心的四期临床研究 旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者 平均年龄26岁 基线八因子水平 2 所有患者经6个月按需治疗后 随机入选为期12个月的标准预防方案 n 32 20 40IU kg 每48 6小时注射一次 或基于药代动力学 PK 的预防方案 n 34 20 40IU kg 每72 6小时注射一次 每次治疗阶段完成后患者 14岁 均被要求完成SF 36健康调查 并比较评分 平均改变 3点即被认为有临床意义躯体健康评分 包括躯体功能 躯体作用 躯体疼痛及一般健康范畴 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止预防治疗 显著改善生活质量 有意义的临床阈值 95 可信区间0 32 6 79P 0 0002 95 可信区间1 63 6 62P 0 0007 美国国家血友病基金会 重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子 因而 甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品 英国血友病中心医生组织 重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择 重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物 这与病毒灭活过程一起将大大减少接触感染源的风险 GrillbergerL KreilTR NasrSetal BiotechnolJ2009 4 186 201 NationalHemophiliaFoundation MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders MASACDocument 210 May2012 UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors Organisation UKHCDO Haemophilia2008 14 671 684 百因止 第三代重组因子 安全0感染 百因止 不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子 使感染风险降至 0 百因止 全长链第三代重组八因子 抑制物发生率低 PTP是先前接受过FVIII治疗的患者 PTP是研究产品免疫原性的最合适人群 a患者的FVIII暴露日 150天b部分患者参加的研究数超过1个c患者FVIII暴露日 50天d一例未经确认的低滴度抑制物 不伴随抑制物临床症状 且在稍后的测定中消失 ShapiroA GruppoR PabingerI etal ExpertOpinBiolTher2009 9 273 283 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止 抑制物发生率低 AledortLM NavickisRJandWilkesMM JournalofThrombosisandHaemostasis2011 9 2180 2192 此项回顾性荟萃