雾化吸入糖皮质激素在儿科门诊的应用.ppt

雾化吸入糖皮质激素在儿科门诊的应用 浙江大学附属儿童医院考验2009 5 21宁波 主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用 装置因素主观人为因素 医生和病人 影响雾化吸入疗效的主要因素 雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求 雾滴颗粒大小 2 5 m 不能加热 雾化器种类 超声雾化器体积大 寿命短有些药物可被超声波或加热破坏 糖皮质激素 提供的药粒直径较大气雾密度高 增加气道阻力部件不易清洗消毒 气动雾化器 喷射式 体积小 耐用不加热 能雾化各种药物 包括激素 提供的药粒直径适宜不增加气道阻力部件容易清洗消毒 雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求 气动雾化器 雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病 电动雾化器氧动雾化器 氧动雾化吸入 氧流量6 8L min 装置因素 主观人为因素 医生和病人 影响雾化吸入疗效的主要因素 吸入途径 经鼻或口 呼吸方式 气道口径和阻力 装置因素主观人为因素 医生和病人 影响雾化吸入疗效的主要因素 吸入途径经鼻或口 呼吸方式 气道口径和阻力 典型呼吸模式 Collisetal 1990 6004002000200400600 流量 ml 秒 成人 儿童 婴儿 Airentrainment 吸气 呼气 Ti Ttot 每次吸气吸入部分 每次呼吸雾化器产出部分 婴儿和幼童的呼吸波形 Nikander 1997 50 0 50 30 0 30 30 0 40 Time seconds 12years 2years 20months crying sobbing Flow l min 吸入药物肺部沉积模式 0 20 40 60 80 进入到病人剂量的 成人 儿童 肺 口咽部 肺部沉积率婴儿 1 儿童 5 6 成人 10 15 装置因素主观人为因素 医生和病人 影响雾化吸入疗效的主要因素 吸入途径经鼻或口 呼吸方式 气道口径和阻力 EffectofBronchialObstructiononDepositionofInhaledAerosolTherapyinPatientswithAsthma LaubeBLetal AmRevRespirDis1986 133 740 743 Noobstruction FEV183 predictedUniformdistributionofradiolabelshowingwell definedlungmargins indicatingsmallairwaydeposition Obstruction FEV136 predictedUnevendistributionofradiolabelwithpredominanthotspotsinlargeairways 主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用 ICS作用途径 基因 经典 途径非基因 非经典 途径 ICS快速起效的分子生物学机制 糖皮质激素经基因途径作用起效缓慢 4 6h GR hsp90 Nucleus mRNA nGRE GRE Steroid responsivetargetgene X CytokinesInduciblenitricoxidesynthase INOS Induciblecyclo oxygenase COX 2 PhospolipaseA2NK2 receptorsEndothelin 1 Lipocortin 1b adrenoceptorsEndonucleasesNeutralendopepbidase GCS 糖皮质激素作用的基因 经典 途径 糖皮质激素作用的非基因 非经典 途径 cGRmGR数量75 90 10 25 解离常数19 5nM239nM 足量 的原因 糖皮质激素膜受体的特点 细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体 故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效 Powell etal 1999Endocrine 两种糖皮质激素受体特性比较 分布成熟细胞未成熟细胞 定位细胞浆细胞膜 分子量70 97KD97 150KD 数量75 90 10 25 解离常数 19 5nM239nM Scatchard分析 地塞米松 解离常数 KD 最大效应一半时的剂量 1 KD 亲和力 细胞浆激素受体细胞膜激素受体 吸入糖皮质激素非基因血管效应机理 非经典途径的机理之一 1 WannerA HorvathG BrievaJL etal ProcAmThoracSoc 2004 1 3 235 8 2 MendesES PereiraA DantaI DuncanRC etal EurRespirJ 2003Jun 21 6 989 93 非基因血管效应机理 吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合 抑制气道血管平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白 提高与 肾上腺素受体结合的去甲肾上腺素浓度 导致气道血管平滑肌收缩 从而减少气道血流 毛细血管壁通透性增加大量炎症介质释放 毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复 炎症介质 ICS非基因途径快速平喘的主要病理生理改变 引起气道粘膜血管收缩减轻气道粘膜水肿减少气道黏液分泌 快速平喘止咳作用 主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用 哮喘急性发作婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 毛支炎后反应性气道疾病 RAD 发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽急性喉炎和Croup 急性喉气管支气管炎 雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用 Devidayal eral ActaPediatr 1999 88 835 40 NebulizedBUDvsoralPrednisoloneinacuteasthma Randomized double blind Placebocontrolled n80 2 12y emergencyvisitGroupA nebulizedsalbuterol 0 15mg kg dose nebulizedBUD 800 g dose 3dosesat30minintervalsGroupB nebulizedsalbuterol 0 15mg kg dose oralPrednisonlone 2mg kg GroupA BUD GroupB Prednisonlone Devidayal eral ActaPediatr 1999 88 835 40 NebulizedBUDvsoralPrednisoloneinacuteasthma Hospitalizationrate OralPrednisolone NebulizedBUD 0 1 2 3 4 5 6 Emergencyroomstay h OralPrednisolone NebulizedBUD At2haftercompletionofnebulization 高剂量 短间隔雾化吸入BUD 急诊室治疗 具有快速平喘作用非危及生命急性发作可部分替代全身用激素 喘息或咳嗽 伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭状态 意识模糊发绀 三凹征呼吸浅弱 喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快SaO2 90 PEF 33 正常预计值对 2激动剂无反应 有潜在生命危险急性发作 PeterJBarnes 有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素 Randomized double blind n25 5 15y emergencyvisitMethylprednison1mg kg intramuscularly nebulizedsalbuterol3doses 0 15mg kg dose 1h 雾化吸入布地奈德对儿童哮喘急性发作的作用 JInvestAllergolClinImmunol 2005 15 3 197 200 PEFchangefrombaseline L Min BUD 1mg Placebo 足量普米克 令舒 快速有效控制急性喘息 SinghiSD KumarL etalEfficacyofnebulizedbudesondecomparedtooralprednisoloneinacutebronchialasthmaActaPaediatr 1999 88 8 835 40 结果显示 雾化普米克 令舒 三剂雾化治疗后当即 1小时即能有效改善患者肺指数 呼吸窘迫评分 作用明显优于全身激素组 雾化前三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时 雾化吸入普米克 令舒 0 8mg三剂 间隔半小时 雾化吸入 2受体激动剂 0 15mg kg三剂 间隔半小时 n 41 口服强的松龙 雾化吸入沙丁胺醇之前 2mg kg 雾化吸 2受体激动剂 0 15mg kg三剂 间隔半小时 n 39 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 呼吸窘迫评分 肺指数 0 0 4 8 6 12 Devidayal SinghiS KumarL etal ActaPaediatr 1999 88 8 835 40 雾化吸入普米克 令舒 0 8mg共3次 间隔半小时 雾化吸入 2受体激动剂 0 15mg kg共3次 间隔半小时 n 41 100806040200 急性哮喘完全缓解比例 三剂雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时 P 0 001 P 0 001 P 0 001 口服强的松龙 雾化吸入 2受体激动剂之前 2mg kg 雾化吸入 2受体激动剂 0 15mg kg共3次 间隔半小时 n 39 足量普米克 令舒 治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好 结果显示 普米克 令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后1 2小时均优于口服强的松龙组 足量普米克 令舒 治疗急性哮喘疗效与全身激素相似或更好 Matthewsetal ActaPaediatr1999 88 841 843 分级 0 无 1 轻度 2 中度 3 重度 1 251 000 750 500 250 FEV1 L 0 0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 哮喘症状评分的改善值 喘息 呼吸急促 P 0 01 NS P 0 05 吸入用布地奈德混悬液 2mgq8hx3 n 23 口服强的松龙 2mg kg体重最高40mg qd n 23 基线治疗后 基线治疗后 结果显示 对口服或静脉激素治疗不能耐受者 普米克令舒可作为有效选择 P NS 足量普米克 令舒 安全性好 WilsonAM etal Chest1998 114 4 1022 1027 5004003002001000 早晨8时皮质醇浓度 nmol L 强的松龙5mg10mg20mg 皮质激素剂量 mg 天 普米克 令舒 1mg2mg4mg 强的松龙5mg10mg20mg 皮质激素剂量 mg 天 普米克 令舒 1mg2mg4mg 雾化吸入普米克 令舒 口服强的松龙 安慰剂 血清骨钙素浓度 nmol L 安慰剂 0 60 50 40 3 P 0 05 P 0 0001 结果显示 强的松龙对皮质醇和血清骨钙素具有显著的剂量依赖性抑制作用 而普米克 令舒 则不明显 且即使普米克 令舒 4mg 天时也具有良好的耐受性 雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性发作 普米克令舒能快速有效缓解哮喘急性发作的症状改善肺功能 PEF FEV1等 非危及生命急性发作 大剂量普米克令舒可替代或部分替代全身用激素危及生命急性发作 强调全身使用激素 哮喘急性发作婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 毛支炎后反应性气道疾病 RAD 发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽急性喉炎和Croup 急性喉气管支气管炎 雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用 Hospitalstay h 01224487296 Clinicalscore Ipratropium fenoterol Budesonide fenoterol 0 25mg q6h n 71 3 24m acutewheezingadmittedtohospitalHydrocortisone40mg kg d inhaledfenoterolq4h SanoF etal JAllergyClinImmunol 2002 105 699 703 雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效 p 0 01 0 1mg q6h 雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效 07296 Hospitalstay h Admittedpatients p 0 01 SanoF etal JAllergyClinImmunol 2002 105 699 703 Ipratropium fenoterol Budesonide fenoterol 0 25mg q6h 雾化吸入布地奈德与全身使用激素有协同作用 0 1mg q6h n 71 3 24m acutewheezingdidnotimprovedafter 3nebulized 2 agonist admittedtohospital previouswheezingnumber 1 5Hydrocortisone40mg kg d inhaledfenoterolq4h NebulizedBudesonideinyoungchildrenwithrecurrentwheezing VolovitzB etal JAllergyClinImmunol 1998 101 464 9 nebulizedhighdoseICSwaseffectiveforepisodesofwheezing 雾化吸入BUD治疗婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 高剂量雾化吸入BUD能有效控制婴幼儿急性喘息全身用激素联用雾化吸入BUD具有协同作用 哮喘急性发作婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 毛支炎后反应性气道疾病 RAD 发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽急性喉炎和Croup 急性喉气管支气管炎 雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用 Atleastonewheezingepisode Atleastonewheezingepisodeleadingtohospitalisation 1 8w 9 16w 1 8w 1 16w ofchildren ofchildren BUD Placebo 1 23months Acutebhronchiolitis admittedtohospitalSymptomatictreatment nebulizedbronchodilatorsandepinephrine oxegenifSaO2 95 Placebo n30 BUD n31 0 5mg bid 8w0 25mg bid 8w 雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防 ReijonenT etal ArchPediatrAdolescMed 1996 150 512 517 ofchildren 1wheezingepisode Hospitalizationforwheezing WithAtopy n 12 WithoutAtopy n 18 ChildreninPlacebogroup 16w 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 No ofchildren 1wheezingepisode Hospitalizationforwheezing BUDgroup Placebogroup 9 16w Childrenwithatopy 雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防 ReijonenT etal ArchPediatrAdolescMed 1996 150 512 517 Atopy ahistoryofatopicdermatitisorallergyrhinitis IgE 144 g L 83 67 33 28 急性毛支炎伴有特应症婴幼儿 强调急性期开始较长时间雾化吸入BUD 0 5 10 15 20 25 30 35 40 A组 B组 C组 对症治疗布地奈德布地奈德 0 5mg tid 7d 0 5mg bid 2m 37 18 12 毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对哮喘发生的影响 Kajosaarietal PediatricAllergyandImmunology2000 11 3 198 202 2年随访 Atopy physiciandianosedeczema atleastoneSPTpositivecombinedwithfoodallergyordryandscalyskin 雾化吸入布地奈德对毛支炎后反复喘息的预防 有效预防毛支炎后反复喘息及哮喘的发生 哮喘急性发作婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 毛支炎后反应性气道疾病 RAD 发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽急性喉炎和Croup 急性喉气管支气管炎 雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用 学龄前儿童反复喘息主要有两种临床表型 伴有危险因素的频繁喘息不伴有危险因素的发作性病毒诱发喘息 父母有哮喘病史 患儿有变应性皮炎或变应性鼻炎 非感冒时喘息 患儿有变应原致敏的依据 总IgE 变应原特异性IgE 外周血EOS 4 反复发作病毒诱发喘息两次感染间歇期无症状不伴有发展为持续性哮喘的危险因素 学龄前儿童发作性病毒诱发喘息 长期规律吸入ICS 400 g d 维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗 治疗方案 MaintenanceICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren Mataanalysis 2RCTstrials McKeanM etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2000 Issue1 MaintenanceICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren Mataanalysis 2RCTstrials McKeanM etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2000 Issue1 长期规律吸入ICS对婴幼儿发作性病毒诱发喘息无明显疗效 反复发作病毒诱发喘息两次感染间歇期无症状不伴有发展为持续性哮喘的危险因素 学龄前儿童发作性病毒诱发喘息 长期规律吸入ICS 400 g d 维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗 治疗方案 EpisodichighdoseICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren Mataanalysis 3RCTstrials McKeanM etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2000 Issue1 ExacerbationsrequiringERvisit EpisodichighdoseICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren Mataanalysis 3RCTstrials McKeanM etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2000 Issue1 EpisodichighdoseICSattheonsetofURIreduceswheezingexacerbationsrequiringER 反复发作病毒诱发喘息两次感染间歇期无症状不伴有发展为持续性哮喘的危险因素 学龄前儿童发作性病毒诱发喘息 长期规律吸入ICS 400 g d 维持治疗 发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗 治疗方案 哮喘急性发作婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 毛支炎后反应性气道疾病 RAD 发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽急性喉炎和Croup 急性喉气管支气管炎 雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用 持续性气道炎症 感染后咳嗽 病毒 呼吸道合胞病毒 副流感病毒等非典型病原体 肺炎支原体 肺炎衣原体细菌 百日咳杆菌 相关病原体 可能机制 短暂性BHR咳嗽敏感性增高 病毒感染后咳嗽 PVC Postviralcough 感冒后咳嗽 1 出现咳嗽前或同时有明确的上呼吸道感染病史 2 一般无明显BHR 3 痰中嗜酸性粒细胞不增高 4 支气管扩张剂疗效不明确 5 病程自限 通常8周内自行缓解 6 症状明显可短程抗组胺药及中枢性镇咳药 无效可试用吸入或口服糖皮质激素 PVC 是指呼吸道急性病毒感染后反复迁延的咳嗽 短暂性BHR咳嗽敏感性增高 雾化吸入激素 致病特点 肺炎支原体 粘附于气道上皮 粘附装置 细胞毒反应