复方氯唑沙宗片的工艺与质量标准研究

复方氯唑沙宗片的工艺与质量标准研究 一 复方氯唑沙宗片的工艺研制 1 1处方依据 本品主药为氯唑沙宗 对乙酰氨基酚 氯唑沙宗为中枢骨骼松驰剂 为白色或几乎白色的结晶或结晶性粉末 无臭 无味 在甲醇 乙醇中溶解 在水中几乎不溶 在氢氧化钠试液中溶解 对乙酰氨基酚为白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 在热水或乙醇中易溶 在水中略溶 国内已有多家公司生产该品种 规格为 每片含氯唑沙宗0 125g 对乙酰氨基酚0 15g 1 2初步处方选择 黏合剂的选择处方中主药氯唑沙宗 对乙酰氨基酚均为疏水性物质 预试结果表明可压性不好 且主药量较大 需要加一定量的黏合剂并重点考察黏合剂的种类和用量 常用的黏合剂有淀粉浆 PVP 羟丙甲纤维素 羧甲基纤维素钠等 考虑到主药量大 且不易成型 辅药量少 选择淀粉浆 羟丙甲纤维素 聚维酮K30作为黏合剂来考察本品的黏合剂 1 2初步处方选择 崩解剂的选择常用的崩解剂有干淀粉 低取代羟丙基纤维素 交联聚维酮 羧甲淀粉钠等 由于羧甲淀粉钠具有良好的吸水膨胀性 充分膨胀后体积可增大200 300倍 同时具有良好的流动性和可压性 可改善片剂的成型性 增加片剂的硬度而不影响崩解性等特点 因此我们的处方中选择羧甲淀粉钠作为崩解剂 选择羧甲淀粉钠作为崩解剂 1 2初步处方选择 润滑剂的选择硬脂酸镁为疏水性润滑剂 易与颗粒混匀 压片后片面光滑美观 在片剂应用最广 用量一般为0 1 1 因此选择硬脂酸镁作为润滑剂 1 3工艺研究 处方初步筛选设计 1 3工艺研究 处方初步筛选的考察及评价堆密度 休止角 崩解时限 外观 1 3工艺研究 考察结果评价处方1崩解时间较长 超出时限 且易裂片 处方2崩解时间稍长 处方3整粒后仍有少许细粉 且崩解时间稍长 处方4在处方3基础上加入崩解剂羧甲淀粉钠 不但增加了粘合性 显著减少了崩解时间 而且还增加了堆密度和流动性 处方5用3 的聚维酮K30作粘合剂 与处方3有相似的结果 处方6增加聚维酮K30用量 同时加入崩解剂 颗粒结实 流动性好 片面光滑 硬度较好 各理化指标令人满意 综上 处方4和处方6各指标均符合片剂一般质量规范 但综合粘合剂用量及成本角度考虑以及相关文献资料 我们选择处方4作为本品的初步处方 1 3工艺研究 崩解剂添加方式的选择结果表明 处方7 内加法 和处方8 内 外加法 均无显著差异 但由于崩解剂部分外加 增加了颗粒间崩解 内 外加法的处方崩解时间较内加法低 有利于药物的溶出 因此 本品中崩解剂我们选择内外各加1 2量 并以处方8作为本品的基本处方 1 4初步处方 氯唑沙宗125g对乙酰氨基酚150g羧甲淀粉钠5g3 羟丙甲纤维素水溶液适量硬脂酸镁0 1 制成1000片处方中氯唑沙宗 对乙酰氨基酚为主药 羟丙甲纤维素为黏合剂 羧甲淀粉钠为崩解剂 硬脂酸镁为润滑剂 1 5工艺流程图 1 6制剂工艺过程 原辅料混合制粒整粒混料中间体检测压片检测内包装外包装 1 7与市售品种的溶出度对比考察 按药典溶出度方法 分别在5min 15min 30min 45min 60min时间点取样测定其平均累积溶出度 然后根据结果绘制 时间 溶出度 曲线 1 7与市售品种的溶出度对比考察 本品自制样品溶出曲线与市售品相似 说明本品与市售品有相同的溶出速率 且在60分钟时主药溶出度均超过80 二 有关物质与含量测定研究 2 1检测波长的选择 400nm 200nm的波长范围内进行紫外扫描 氯唑沙宗扫描曲线对乙酰氨基酚扫描曲线 对氨基酚扫描曲线空白辅料扫描曲线 2 1检测波长的选择 有关物质检测波长对氨基酚在230nm至248nm 298nm至304nm处有强吸收 对乙酰氨基酚在230nm至280nm处有强吸收 氯唑沙宗在229nm至235nm 270nm至290nm处有强吸收 而空白辅料则在400nm 200nm的波长范围内无明显的紫外吸收 为保证本品氯唑沙宗 对乙酰氨基酚有关物质及已知杂质对氨基酚检查的可控性 选择均有强吸收的235nm作为本品有关物质的检测波长含量测定检测波长参照原质量标准选择280nm为检测波长 2 2流动相的选择 1 有关物质流动相甲醇 水 60 40 对氨基酚和对乙酰氨基酚分离度稍低 氯唑沙宗分离度和理论板数均符合要求 2 2流动相的选择 甲醇 水 50 50 对乙酰氨基酚和对氨基酚峰分离度增加 故确定以甲醇 水 50 50 为有关物质检查的流动相 2 含量测定流动相参照原质量标准 含量测定的流动相为甲醇 水 60 40 2 3专属性试验 1 各原辅料药相互干扰试验制备各种溶液 原料药供试品溶液 原料药按处方比例混合物溶液 空白辅料溶液 原辅料混合物溶液 对氨基酚溶液 制剂供试品溶液 已知杂质与制剂的混合样分别精密量取上述各溶液20 l注入高效液相色谱仪 记录色谱图至氯唑沙宗峰保留时间的2倍以上结果 从图谱可以看出本品空白辅料不干扰本品的有关物质检查 原料之间无相互作用和干扰 制剂过程不会引起主药的降解和杂质的增加 制剂中各原料主峰及杂质峰分离度良好 说明用上述色谱条件能够对本品有关物质进行有效检测 2 3专属性试验 2 破坏性试验方法 对氯唑沙宗原料 对乙酰氨基酚原料 原辅料混合物 制剂进行破坏性试验 经酸 碱 氧化 高温 强光破坏 结果 空白辅料经破坏后无新的杂质产生 氯唑沙宗和对乙酰氨基酚杂质峰与主峰完全分离 符合规定 由破坏性试验色谱图可见 至主成分峰保留时间2倍后 即无任何杂质峰出现 故最终确定供试品溶液色谱图的记录时间为主成分峰保留时间的2倍 2 4有关物质的检查方法 取本品适量 约氯唑沙宗12 5mg 对乙酰氨基酚15mg 置50ml量瓶中 加流动相使溶解并稀释至刻度 取续滤液作为供试品溶液 另取对氨基酚对照品 加流动相至30 g ml作为已知杂质对照品溶液 精密量取供试品溶液和已知杂质对照品各1ml 置100ml量瓶中加流动相稀释至刻度 作为对照溶液 含对乙酰氨基酚3 g ml 对氨基酚对照品0 3 g ml 照给定的色谱条件 精密量取对照溶液20 l注入液相色谱仪 调节检测灵敏度 使对乙酰氨基酚主成份色谱峰的峰高约为满量程的20 再取对照品溶液和供试品溶液各20 l 分别注入液相色谱仪 记录色谱图至氯唑沙宗主成份峰保留时间的2倍 供试品溶液色谱图中对氨基酚峰面积不得大于对照溶液色谱图中对氨基酚峰面积 0 1 各杂质峰面积之和不得大于对照溶液中对乙酰氨基酚和氯唑沙宗峰面积 1 0 2 5含量测定 1 测定方法对照品溶液 取氯唑沙宗对照品12mg与对乙酰氨基酚对照品15mg 精密称定 置50ml量瓶中 加流动相使溶解并稀释至刻度 精密量取1ml 置10ml量瓶中 加流动相稀释至刻度 作为对照品溶液 供试品溶液 取本品20片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于氯唑沙宗25mg 置100ml量瓶中 加流动相70ml 振摇使溶解 加流动相稀释至刻度 摇匀 滤过 精密量取续滤液1ml 置10ml量瓶中 加流动相稀释至刻度 作为供试品溶液 每1ml供试品溶液中约含氯唑沙宗25 g 对乙酰氨基酚30 g 测定方法 分别取上述对照品溶液和供试品溶液各20 l注入液相色谱仪 记录色谱图 按外标法以峰面积计算含量 2 5含量测定 2 对照品溶液的线性关系考察取对照品储备溶液分别按比例稀释 在上述色谱条件下进样测定 记录其色谱图及峰面积 2 5含量测定 结果表明 氯唑沙宗溶液在6 225 g ml 99 6 g ml 对乙酰氨基酚溶液在7 8 g ml 124 8 g ml的浓度范围内 其峰面积与测定浓度呈良好的线性关系 2 5含量测定 3 精密度试验结果表明 本法用于复方氯唑沙宗片的含量测定 其方法的重复性良好 符合规定 2 5含量测定 4 供试品溶液的稳定性结果可见 用于含量测定的供试品溶液在4h内稳定性良好 2 5含量测定 5 重复性试验重复性试验结果为 氯唑沙宗含量分别为100 2 100 0 100 9 99 4