发病机制和诊治进展医学幻灯片

噬血细胞综合征发病机制与诊治进展 Pathogenesis Diagnosis TreatmentofHLH AnUpdate 主要内容 HLH的定义和分类HLH的关键发病机制及环节HLH的诊断标准及评价HLH的治疗 噬血细胞综合症 hemophagocyticsyndrome HPS 或噬血性淋巴组织细胞增生症 hemophagocyticlymphohistiocytosis HLH 是由于细胞毒T淋巴细胞 cytotoxicT lymphocytes CTLs 和NK细胞毒效应显著降低和障碍 不能及时有效清除病毒等抗原 免疫无效 巨噬细胞异常持续活化和增生所致的多器官高炎症反应和组织器官免疫损伤的临床综合征HLH起病急 病情进展迅速 病死率高 为一种潜在致死性疾病 potentiallyfataldisease 儿童期多见HLH notanindependentdiseaseentity butratheraclinicalsyndromeoraconstellationofsymptomsandsigns 前言 Introduction HLH属 巨噬细胞相关性组织细胞疾病 histiocyticdisorders 范畴共同性组织病理学特点 淋巴细胞和组织细胞异常活化和增生 肝脾淋巴结和骨髓噬血细胞现象HLH起病急 病情进展迅速 病死率高 儿童期多见发热 肝脾淋巴结肿大 全血细胞减少 肝功能和凝血功能障碍 噬血细胞现象为显著临床特征 相当部分病例具有肺间质和中枢神经系统病变 推荐采用噬血性淋巴组织细胞增生症 HLH 这一命名 突出了淋巴细胞和组织细胞增生和噬血细胞现象这两个关键性组织病理学特点 Scott RobbSmith 1939 histiocyticmedullaryreticulosisFarquhar Claireaux 1952 familialhemaphagocyticreticulosisRappaport 1969 malignanthistiocytosis MH Risdall 1979 virus associatedhemophagocyticsyndrome HPS SteppSE 1999 perforinmutationinfamilialHLHHLH 94toHLH 2004 HistiocyteSociety foundedin1985 中华医学会儿科学分会血液学组 噬血淋巴组织细胞增生症诊疗建议 中华儿科杂志 2012 50 11 历史演进 historicalmilestonesinHLHresearch 分类 Classification 家族型噬血细胞综合症 familialHLH fHLH 多种基因缺陷导致以NK细胞和细胞毒T细胞的细胞毒效应 cytotoxicity 显著降低 障碍 的临床综合征 目前分为5型 常染色体隐性遗传 儿童年发病率估计约0 12 10万 UNC13D Unc 13HomologD Syntaxin 突触融合蛋白 SteppSE etal Perforingenedefectsinfamilialhemophagocyticlymphohistiocytosis Science 1999 286 1957 1959 PerforingenemutationandfamilialHLH mostcommon upto40 EricsonKG FadeelB Nilsson ArdnorS etal Spectrumofperforingenemutationsinfamilialhemophagocyticlymphohistiocytosis AmJHumanGenet 2001 68 590 597 16allelicvariantsrecordedinOMIM assearchedonMarch26 2013 http omim org entry 170280 Perforinmutationsinacohortof30ChinesechildrenwithEBV HLH 30EBV HLH including14boysand16girlsadmittedtoBCHfrom2006 2008 3heterozygousmissensemutationofPRF1gene 10 305G T C102F 503G A S168N 1349G T T450M JordanMB etal HowItreatHLH Blood 2011 118 4041 4052 fHLH中以Perforin基因突变最为常见fHLH绝大部分2岁前发病而诊断 尤其是在EBV感染率高的发展中国家和地区 不同国家和地区fHLH发病率有所不同 sHLH发病率差异更大Hunter等1991报道瑞士1971 1986年期间儿童原发性HLH年发病率为0 12 10万 1 5万活产婴 但可能低估了HLH的实际发病率发病率无性别差异 男女之别1 1 家族性呈常染色体隐性遗传 近亲婚配为高危发病因素之一我国尚无关于儿童HLH流行病学的统计数据发病年龄 70 家族性HLH于2岁前发病 但也可迟至8岁起病 HunterJI ElinderG SoderO etal IncidenceinSwedenandclinicalfeaturesoffamilialHLH ActaPediatricScand 1991 80 428 435 流行病学 Epidemiology 病理生理 Pathogenesis pathophysiology 天然免疫和适应性免疫交互作用和协调 在抗感染和肿瘤免疫方面发挥关键作用 随着正常免疫反应的消退 contraction 和病原微生物 抗原 的清除 90 95 抗原特异性T淋巴细胞自身也被清除 仅产生少量抗原特异性免疫记忆细胞 memoryimmunecells HLH和遗传性免疫缺陷等情况下 天然免疫和适应性免疫协调障碍 不能清除抗原 病毒 肿瘤细胞 巨噬细胞和CTLs等抗原提呈细胞持续异常活化及所致免疫损伤正是HLH的关键发病机制 FilipovichAH Hemophagocyticlymphohistiocytosis HLH andrelateddisorders Hematology 2009 127 131 Activation expansionandtermination contraction ofimmuneresponse TrapaniJA SmythMJ Functionalsignificanceoftheperforin granzymecelldeathpathway NatRevImmunol 2002 2 735 747 JordanMB etal HowItreatHLH Blood 2011 118 4041 4052 Interactionbetweeneffectorcellsandtargetcells TCRmediatesrecognition FasandFasLinteraction celldeath Perforin mediatedreleaseofcytotoxicgranuleintotargetcells Chavez GalanL etal Celldeathmechanismsinducedbycytotoxiclymphocytes CellMolImmunol 2009 6 1 15 25 Cytotoxicgranule mediatedcytotoxicityandcellapoptosis CTL与APC之间形成免疫突触 immunologicalsynapse 为机体适应性免疫反应正常进行的关键环节 TCR识别APC细胞表面MHC复合体中的特异性抗原FASandFASLinteraction celldeathPerforin mediatedreleaseofcytotoxicgranuleintotargetcells effectormachinary LawRHP etal Thestructuralbasisformembranebindingandporeformationbylymphocyte Nature 2010 468 447 451 perforin小孔扫描电镜图 perforin小孔低温电镜重构图 穿孔素拟构晶体结构图 Perforinisavitalcomponentofcytotoxicgranuleandhelpstodownregulateorconstrainimmuneresponse NK CTL与靶细胞接触形成 免疫突触 immunologicalsynapse IS 细胞毒颗粒经历活化 activation 分选 sorting 极化 polarization 转运至IS 对接 docking 引爆 priming 和融合 fusion 最终导致靶细胞凋亡和裂解 该过程多种基因缺陷正是原发性HLH发生的重要机制 穿孔素 perforin 和粒酶 granzyme 介导的cytotoxicpathway为NK细胞和CTLs清除病毒和细胞内细菌感染 介导cytolysis的关键效应分子 effectermolecule Culminatinginthetransportoflyticproteasesfrom抗原提呈细胞 APC totargetcellsthroughtheimmunologicsynapse Cytotoxicgranule mediatedcytotoxicityorcytolysis multistepprocess Perforin基因 FHL 2 细胞毒颗粒主要效应分子 占FHL15 50 已报道70多种突变类型 1999首例报道 UNC13D基因 FHL 3 编码Munc13 4蛋白 为引爆细胞毒颗粒与靶细胞膜融合的关键蛋白 为细胞毒颗粒分泌内容物所必须 同时参与exocyticvesicle的形成 STX11基因 FHL 4 编码syntaxin11蛋白 为SNARE solubleN ethylmaleimidesensitivefactorproteinreceptor 家族成员 介导细胞毒颗粒膜与靶细胞膜的融合STXBP2基因 FHL 5 编码Munc18 2蛋白 参与调节SNARE复合体的组装和去组装 是调控细胞膜融合的重要分子 TangYM XuXJ Advancesinhemophagocyticlymphohistiocytosis pathogenesis earlydiagnosis differentialdiagnosis andtreatment TheScientificWorldJournaL 2011 11 697 708 SAP signalinglymphocyticactivationmolecule SLAM associatedprotein 为B细胞 T细胞和NK细胞分化发育和发挥生物学功能所必须XIAP X连锁凋亡抑制分子 LYST lysosomaltransporter AP3B1 1subunitofadapterprotein3 拟诊或诊断为HLH的女性患者不考虑XLP 家族性HLH FHL HLH为本病潜在致死性的唯一临床表现原发免疫缺陷病相关HLH HLH为潜在致死性临床表现之一 尚存在其他临床表现 如免疫缺陷 色素异常和白细胞异常等多种表现 鉴别诊断的重要依据 mutationsinperforinoringenesinvolvedinexocytosisofcytotoxicgranules HLH的共同病理生理 发病机制 NK细胞和细胞毒T细胞 cytotoxicTlymphocytes CTLs 持续异常活化 但细胞毒效应缺陷 功能低下病毒或其他抗原不能被有效及时清除 不断刺激和活化免疫细胞 导致淋巴细胞和组织细胞增殖 产生大量细胞因子 细胞因子风暴 cytokinecascade 引起多器官高炎症反应 细胞和组织的免疫损伤 ExcessiveuncontrolledantigenspecificT cellexpansion 正常情况下 病毒 细菌感染后巨噬细胞分泌IL 12等 刺激NK和CTL活化 诱导细胞毒效应 进而清除病毒 细菌 防止过度刺激活化免疫细胞HLH情况下 NK细胞和CTL细胞毒功能缺陷 抗原刺激下持续活化和增殖 CTL产生大量细胞因子 尤其是INF 后者进一步刺激巨噬细胞持续活化 分泌大量IL 12和其他细胞因子 IL 1 IL 6 IL 10 IL 18和TNF IL 12又刺激CTL扩增 产生INF Th1型细胞因子风暴引起淋巴组织细胞侵润多种组织 导致高炎症反应和组织损伤 CTLs和巨噬细胞异常活化和增生导致细胞因子风暴 TangYM XuXJ Advancesinhemophagocyticlymphohistiocytosis pathogenesis earlydiagnosis differentialdiagnosis andtreatment TheScientificWorldJournaL 2011 11 697 708 G Janka HemophagocyticLymphohistiocytosis WhentheImmuneSystemRunsAmok KlinPadiatr2009 221 278 2850 细胞因子风暴和CTL macrophage器官侵润为HLH临床表现和实验室异常的病理生理基础 高细胞因子血症 hypercytokinemia 是HLH发病的关键环节之一 可能在HLH早期即已出现 是导致各种临床表现的重要机制但严重感染 SIRS和MODS等高炎症状态 hyperinflammatorystate 下也存在高细胞因子血症 因此无特异性 明确HLH发生发展过程中 是否存在HLH特异性的细胞因子表达谱 cytokineprofilingorpattern 对于HLH的早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床价值 HPS HLH 属巨噬细胞相关性 组织细胞疾病 范畴HLH尽管具有相似的临床表现和实验室检查特点 但并非独立疾病体 Notanindependentdiseaseentity 只是一种临床综合症 具有多种病因或基础疾病抗原持续刺激所致CTL和巨噬细胞高度活化但免疫无效 以细胞因子风暴为显著特征的高炎症反应综合征 highlystimulatedbutineffectiveimmuneresponsetoantigens characterizedbylife threateningcytokinestormandhyperinflammatoryreaction TangYM XuXJ Advancesinhemophagocyticlymphohistiocytosis pathogenesis earlydiagnosis differentialdiagnosis andtreatment TheScientificWorldJournaL 2011 11 697 708 HLH Bring HomeKeyPoints 临床表现 clinicalmanifestations Janka etal EurJPediatr 1983 140 221 230 Clinicalsymptomsandlaboratoryfindingsin65patientswithHLHatfirstpresentationandatthetimeofdiagnosis 疱疹病毒 尤其是EBV为感染相关性HLH最常见和最重要的原因 郭霞 等 儿童噬血细胞综合征41例临床分析 中华血液学杂志 2007 7 449 453 儿童噬血细胞综合征41例临床分析 EBV感染是HLH最常见的病因及其重要的死亡原因 我院41例儿童HLH病因分析结果显示 感染相关性HLH占63 4 而EBV HLH最常见 占69 2 28例 14例死亡患者 感染相关性11例 其中9例为EBV HLH 9 14 64 郭霞 李强 周晨燕 儿童噬血细胞综合征41例临床分析 中华血液学杂志 2007 7 449 453 比较2000 01 2006 04华西二院儿科收治的430例IM和16例EBV HLH的临床特点 分析IM并发HLH的临床高危因素IM并发HLH发生率3 72 病死率50 8例 多因素Logistic回归分析结果表明 热程 10d OR 8 097 LDH 1000U L OR 7 998 低白蛋白血症 OR 7 838 ANC 1 5 109 L OR 7 587 和血小板 100 109 L OR 7 190 是本组IM患儿发生EBV HLH的临床危险因素 郭霞 等 儿童IM并发EBV HLH临床危险因素分析 中华儿科杂志 2008 46 1 69 73 临床危险因素分析 郭霞 等 儿童IM并发EBV HLH临床危险因素分析 中华儿科杂志 2008 46 1 69 73 2000 01 2007 12华西第二医院儿科收治的IM617例 EBV HLH27例和其他原因所致HLH16例 自身免疫性疾病3例如 NHL4例 其他病毒或细菌感染9例 IM并发HLH发生率4 3 ThepossibilityofgeneticdefectsininfantgroupwithincreasedincidenceofEBV associatedHLHremainstobeelucidated 郭霞 等 儿童IM并发EBV HLH临床危险因素分析 中华儿科杂志 2008 46 1 69 73 EBV HLH与Non EBV HLH患儿临床资料比较 EBV HLH与Non EBV HLH患儿外周血象比较 肝肾功能损害 甘油三酯水平 凝血功能异常和顽固性低钠血症是死亡的高危因素 相关实验室指标的检测不仅是HLH诊断的重要依据 在预后评估和指导治疗方面也具有重要临床价值 149HLHchildhoodcasesdiagnosedbetween2006 01and2012 04 basedonHLH 2004diagnosticcriteria Clinicalanalysisof149casesofChildhoodHLH Boys90 girls59M F 1 5 1Medianageatdiagnosis 3 25yr 3m 15yr 2yr 42 28 2 2 8yr 36 24 2 8yr 71 47 6 HLHisincreasinglyrecognizedanddiagnosedMorecasesofHLHinchildrenolderthan8yrsislikelyduetohigherincidenceofEBV associateddiseases GaoJ etal Clinicalanalysisof149childhoodHLHcases Tobepublished Fever 100 Hepatomegly 80 5 Splenomegaly 75 2 Respiratorysymptoms 53 0 Effusion 47 6 Lymphadenopathy 46 3 Skinrashes 24 8 Jaundice 19 5 Renalimpairment 9 4 GIbleeding 8 CNSmanifestations 7 4 Hemophagocytosis HP documentedin109of139caseswithBMsmearstudy 78 butnotalwaysatinitialdiagnosis HPidentifiedinpleuraleffusionsamplein1casesamong3childrenwithoutitinBM HPprovenbyLNand orspleenpathologyexamatautopsyinanother2cases Hemophagocytosis HP isanon specificfindingforthediagnosisofHLH Hemophagocytosis HP forDxofHLH sensitivityof83 specificityofjust60 andcouldbefoundindiseasesotherthanHLHMeanhemophagocytosingmacrophagesinHLHwas0 082 0 0 31 asto0 009 0 0 04 innormalcontrols suggestingthathemophagocytosiscountssignificantlyincreasespecificityto100 withcutt offpointof0 05 0 13 GoelS PolskiJM ImranH SensitivityandspecificityofbonemarrowhemophagocytosisinHLH AnnClinLabSci 2012 42 1 21 5 Rapidearlydiagnosisisofpivotalimportanceforimmediatemanagementandcouldbelife saving 诊断 Diagnosis 患儿父亲杂合子exon 2 C445位点Gly149Ser c 445G A exon 3 C900位点His300His c 900C T 患儿母亲杂合子exon 3 C1349位点Thr450Met c 1349C T 8岁男性患儿 HLH Perforin基因突变检测结果 双重杂合子 1 exon 2 C445位点Gly149Ser c 445G A 致病性错义杂合突变 2 exon 3 C1349位点Thr450Met c 1349C T 致病性错义杂合突变 3 exon 3 C900点His300His c 900C T 为SNP 无致病性同义突变 6岁10月男性患儿 HLH XIAP基因4号外显子编码区缺失突变c 1021 1022delAA p Asn341TyrfsX7 突变导致整个蛋白质氨基酸与第341位开始移码 并在移码后第7位氨基酸上提前终止 持续发热 肝脾肿大和血细胞减少为HLH最基本和常见临床表现 其他如皮疹 淋巴结肿大和CNS表现相对较少病程初期可无噬血细胞现象 但多随着疾病发展而出现 被发现血清低纤维蛋白原血症很少见于儿童感染性疾病 是诊断HLH的良好指标高铁蛋白血症 10000 g L诊断HLH的敏感性和特异性分别达90 和96 血浆sCD25水平升高是反映CTL活化及其程度的指标 血浆sCD25升高和NK细胞活性减少 缺如为HLH特异性诊断指标 初诊时几乎所有患者均存在异常 说明HLH主要为临床诊断 强调临床诊断证据强调综合考虑多种诊断指标及其病程中的发展情况肝炎和肝功能损害已纳入临床诊断标准低钠血症为HLH常见实验室异常 具有临床预后评估价值噬血细胞现象尽管为HLH显著病理学特征 但并无特异性 支持HLH的诊断 但并非确诊依据 将HLH的诊断依据归类分析 有助于 1 了解HLH的病因和预后和临床演变 2 不仅有助于HLH的诊断 也有助于与其他高炎症反应性疾病的鉴别 3 强调第2和第3类指标在HLH诊断以及动态监测在指导HLH治疗和预后预测方面的重要价值 JordanMB etal HowItreatHLH Blood 2011 118 4041 4052 JordanMB etal HowItreatHLH Blood 2011 118 4041 4052 必须紧密结合临床HLH诊断的起点 线索和重要依据除符合HLH诊断标准外 必须重点考虑HLH的原因或原发疾病男性患者 反复感染 阳性家族史 考虑XLP肿瘤相关性HLH应注重肿瘤本身的临床表现 HLH相关实验室检查和评价 全血细胞减少 pancytopenia 最重要血液学特征 但无特异性进行性加重 血小板和中性粒细胞降低程度重 速率快机制 破坏增加 噬血细胞现象 生成减少除外肿瘤相关性HLH 形态正常 无幼稚细胞特定原因所致HLH 具有特定细胞学改变和特征 血液常规检查 白细胞异常色素减退综合征 Chediak Higashisyndrome GHS 中性粒细胞吞噬功能缺陷 反复皮肤和呼吸道感染 肝脾淋巴结肿大 silveryhair 皮肤色素减低 hypopigmentation 易于继发HLH SCT治愈性治疗手段 排除白血病和其他恶性肿瘤的重要依据 简单快速易行但非特异性和必须的诊断指标 强调多次 反复检查 骨髓检查 Hemophagocytosis HP documentedin109of139caseswithBMstudy 78 butnotalwaysatinitialdiagnosis HPidentifiedinpleuraleffusionsamplein1casesamong3childrenwithoutitinBM HPprovenbyLNorspleenpathologyexamatautopsyinanother2cases GoelS PolskiJM ImranH SensitivityandspecificityofbonemarrowhemophagocytosisinHLH AnnClinLabSci 2012 42 1 21 5 Hemophagocytosis HP isanon specificfindingforthediagnosisofHLH Hemophagocytosis HP forDxofHLH sensitivityof83 specificityofjust60 andcouldbefoundindiseasesotherthanHLHMeanhemophagocytosingmacrophagesinHLHwas0 082 0 0 31 asto0 009 0 0 04 innormalcontrols suggestingthathemophagocytosiscountssignificantlyincreasespecificityto100 withcutt offpointof0 05 0 13 GoelS PolskiJM ImranH SensitivityandspecificityofbonemarrowhemophagocytosisinHLH AnnClinLabSci 2012 42 1 21 5 高铁蛋白血症 hyperferritinemia 为HLH重要生化特征和诊断依据尽管无特异性 但为临床诊断HLH的重要线索 importantclue 和HLH病情随访的重要指标HLH情况下高铁蛋白血症发生机制尚未完全阐明 血清铁蛋白检测 1093serumferritinmeasurement 500 g LatTexasChildren sHospital 2003 2005 from330patients Medianadmissionferritin 5992 g L 757 63919 g L Medianmaximalferritin 15830 g L 994 189721 g L Specificityof96 andsensitivityof90 withferritin 10000 g Lascut offpoint SerumGDF15isremarkablyincreasedin and thalassemias andispositivelycorrelatedtosTfR ferritinandEPO andnegativelycorrelatedtoHbconcentration TannoT etal NatMed 2007 13 9 1096 1011 SerumGDF15innormalcontrol 450 50pg mlSerumGDF15inthaltrait 820 100pg mlSerumGDF15in thal 5900 1200pg mlSerumGDF15in thal 6600 9600pg ml SerumGDF15levelisremarkablyelevatedinchildrenwithHLH HLHgroup 28childrenControlgroup 20normalchildren MedianGDF15concinHLHgroup1710pg ml 190 2400pg ml MedianGDF15concincontrols260pg ml 104 649pg ml p 0 001 万智等 噬血性淋巴组织细胞增生症患儿血清GDF15水平检测及意义 中华实用儿科临床杂志 2013年3月 GDF15水平与HLH患儿血清铁蛋白水平无相关性 主要是由于我院2012年前急诊和住院患者血清铁蛋白检测上限分别为2500 g L和5000 g L 而本组HLH中相当病例血清铁蛋白水平超过检测上限而无具体检测值密切相关 万智等 噬血性淋巴组织细胞增生症患儿血清GDF15水平检测及意义 中华实用儿科临床杂志 2013年3月 MedianrelativeGDF15mRNAexpressioninHLH 4 585 issignificantlyhigherthanthatincontrolgroup 1 409 P 0 039 HLH与对照组儿童缺氧诱导因子1 和2 mRNA表达水平无统计学显著性差异 ExpressionofGDF15mRNAisremarkablyupregulatedandhypoxia independentinHLH MedianrelativeferroportinmRNAexpressioninHLH 2 288 issignificantlyhigherthanthatincontrolgroup 0 936 P 0 021 IncreasedferroportinexpressionpromotesironeffluxandisimplicatedinthedevelopmentofhyperferritinemiainHLH GFD15与ferroportin p 0 021 和ferritin p 0 013 以及ferroportin与ferritin p 0 004 表达水平均呈显著正相关关系 Long termfollow upoftheHLHcohortswithlowandhighserumferritinlevelsmighthelptoelucidatethepossibleprotectiverolesofferritininreducingfreeradicals mediatedcellularandtissueoxidativedamage 高细胞因子血症 hypercytokinemia HLH以Th1性高细胞因子谱为特征T细胞亚群和NK细胞比例及功能 尤其是EBV 特异性CD8 T细胞定量PCR检测EBV DNAcopynumber 不能鉴别急性感染和潜伏感染 细胞因子 cytokineassay 和 细胞 免疫功能检测 INF 和IL 10水平显著升高 IL 6中等程度升高这一特定Th1 Th2细胞因子谱对于HLH诊断具有很高的敏感性和特异性 具有重要诊断价值 NK细胞比例和活性测定 流式细胞术检测外周血NK细胞比例 numeration 在诊断HLH方面特异性和价值不高临床观察 HLH患者NK细胞数量可以降低 正常甚至增高HLH的关键发病机制在于巨噬细胞 NK和细胞毒T淋巴细胞细胞毒 吞噬功能缺陷 这些细胞自身往往不能被清除而导致持续免疫损伤以K562细胞作为targetcells 体外培养条件下检测HLH患儿NK细胞吞噬活性 细胞毒效应 才是诊断HLH有价值的检测项目 尽可能明确和积极治疗HLH相关性基础疾病 如黑热病 MAS 恶性肿瘤 NK T淋巴瘤 基因突变检测 甄别遗传性HLH 早期造血干细胞移植治疗 SCT 根据sHLH基础疾病和治疗反应进行个体化分型治疗 强调VP 16在EBV HLH治疗方面的重要性 而MAS主张激素 CsA IVIG治疗积极对症支持和抗感染治疗为HLH重要治疗措施新型治疗措施 Prednisolone ATG CsA Frenchtrial 2 CdA CD52单抗 infliximab anti TNFantibody daclizumab anti CD25Antibody 治疗 treatment 对因治疗 5 4岁男性患儿 四川省蓬溪县人面色苍白 发热3月 发现外周全血细胞减少2周入院完全符合HLH诊断标准HLH2004方案治疗后热退 肝脾肿大显著回缩HLH相关实验室指标显著改善但治疗8周Hb仍未恢复正常 70 90g L 重要线索 初诊 2010 3 1 BM发现 噬血现象 2010 4 28复查BM发现 利杜小体 CDC寄生虫研究所行血清学纸片法rk39抗原 明确诊断为黑热病 4例来自和有疫区生活史的患儿临床诊断HLH并予HLH2004方案化疗 尽管体温恢复正常 肝脾明显回缩 但贫血持续存在复查骨髓和或rk39抗原检测 确诊为黑热病 给予锑剂治疗并停用化疗 取得良好疗效 长期发热 肝脾肿大 外周血三系降低和血浆球蛋白增高为VL显著临床特征 与HLH表现相似 易于漏诊和误诊Hb持续降低或重新降低是VL HLH的一个显著特点Rajagopala等2008年总结了VL HLH50例 首次骨髓检查未能发现利什曼小体比例高达68 黑热病病程早期阶段即使多次骨髓检查和血清免疫学检查有时也难以明确诊断 对鉴别诊断造成较大困难对来自疫区和有疫区生活史或旅行史的患儿 即使符合HLH诊断标准 也一定要多次骨髓检查和黑热病免疫学检查 早期明确诊断 及时给予特异性抗黑热病治疗 避免长期化疗所致近远期毒副作用 诊治体会 HLHdiagnosedorsuspected 8 weekinitialchemotherapy 遗传性HLH 非家族或遗传性HLH但疾病持续活跃 非家族或遗传性HLH缓解 维持化疗直至SCT 停药观察随访 复发 Reactivation DiagnosticandtherapeuticflowchartinHLH 2004protocol 维持化疗直至SCT 维持化疗直至SCT chemoimmunotherapy JordanMB etal HowItreathemophagocyticlymphohistiocytosis 2011 118 15 4041 4052 HLH 2004方案公认为最佳治疗方案 显著改善预后 抑制活化巨噬细胞 Dex VP 16andIVIG抑制活化T淋巴细胞 激素 CsA ATG 2 CdA CD52单抗 chemoimmunotherapy 诱导化疗最大限度抑制免疫反应 减少器官功能损害异基因造血干细胞移植 重建或恢复机体免疫功能 诱导化疗阶段VP