医学课件抗生素（抗菌药）

第三十三章抗生素 第一节 内酰胺类抗生素 抗生素 是微生物 细菌 真菌 放线菌属 产生的一种具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物 天然抗生素 由微生物培养液中提取获得 半合成抗生素 通过对天然抗生素化学结构进行改造得到的产品 一 青霉素类 天然青霉素半合成青霉素 一 天然青霉素 不耐酸水溶液不稳定肌注吸收快而完全 不易透过血脑屏障作用快 维持时间短 理化特性及体内过程特点 体内过程 不耐酸 不易进入脑脊液 t1 20 5 1h 主要以原形从尿排出 青霉素G penicillins苄青霉素 为混悬剂和油制剂 肌注后吸收缓慢 维持时间较长 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素 G 性菌 球菌 杆菌G 性球菌放线菌螺旋体 抗菌作用 1 抗菌谱 为杀菌剂 抗菌谱较窄 G 球菌 葡萄球菌 肺炎球菌 溶血性球菌G 杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌 炭疽杆菌G 球菌 脑膜炎双球菌 链球菌螺旋体 钩端螺旋体 梅毒螺旋体放线菌 抑制转酞酶的活性 阻碍细菌C壁合成转肽酶活性 粘肽合成障碍 造成细菌C壁缺损 敏感菌体内渗透压 菌体膨胀 裂解 死亡 细菌C壁自溶酶的活性菌体膨胀 裂解 死亡 2 作用机制 抗菌特点 1 是杀菌剂 对繁殖期的细菌作用强 对静止期的细菌作用弱 2 对革兰阴性杆菌作用弱 因细胞壁粘肽少 外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低 3 对人体毒性小 4 不受脓液及坏死组织影响 抗药性 机制 1 产生 内酰胺酶 青霉素酶 2 PBPS的靶位变化 与抗生素亲和力低 3 C壁通透性改变 药物进入菌体 金葡菌易产生 临床应用 1 革兰阳性球菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 敏感的葡萄球菌感染首选 草绿色链球菌感染的心内膜炎首选 2 革兰阳性杆菌感染 3 革兰阴性球菌感染 流脑首选SD 青霉素 4 螺旋体感染 梅毒 钩端螺旋体病首选 5 放线病 大量 长疗程 不良反应及防治 1 局部刺激 肌注可产生局部疼痛 红肿硬结 1 最常见反应 如寻麻疹 发热 关节痛等 多在用药后1 2周出现 2 过敏反应 2 过敏性休克 发生率5 10 10万 死亡率为休克者10 防治措施 询问过敏史 掌握适应症 皮肤敏感试验 避免饥饿时注射 初次注射后观察30分钟 抢救 肾上腺素 糖皮质激素及其它支持疗法 3 神经毒性 青霉素脑病 4 赫氏反应 二 半合成青霉素 特点 广谱 耐酸 耐酶 抗铜绿假单胞菌 抗革兰阴性杆菌 抗菌机制 不良反应 及防治同青霉素G 并有交叉过敏反应 分类 1 耐酸青霉素 青霉素 苯氧甲基青霉素 特点 抗菌作用类似青霉素 耐酸 可口服 不耐 内酰胺水解酶 主要用于革兰阳性菌轻度感染 2 耐酶青霉素 苯唑青霉素 新青霉素 特点 耐酸耐酶 与血浆蛋白结合率高 不易透过血脑屏障 对耐药金葡菌无效 3 广谱青霉素 氨苄青霉素 阿莫西林 特点 耐酸不耐酶 对革兰阳性 阴性 作用强 均有效 主要用于敏感细菌感染 特点 不耐酸 不耐酶 对革兰阴性菌抗菌谱广 作用强 应用 铜绿假单胞菌感染 4 抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄青霉素 1 特点 广谱 耐酸 耐酶 过敏发生率 毒性低 二 头孢菌素类 2 原理 与青霉素相同 阻碍C壁的粘肽的合成 也能与C膜上不同的PBPs结合 3 抗菌谱 对革兰阳性 阴性球菌 除肠球菌 革兰阳性杆菌 革兰阴性杆菌 除外绿脓菌 均有效 4 临床应用 价昂贵 很少首选 主用于抗青霉素的金葡菌及 杆菌所致的呼吸道 泌尿道感染 5 不良反应 过敏反应 与青霉素有部分交叉过敏 但发生率低 肾损害 肾小管变性坏死 6 耐药性 与青有部分交叉耐药 机制同青霉素 1 抗药金葡菌感染 2 G 所致的呼吸道 泌尿道感染 3 尿路感染以及败血症 脑膜炎 肺炎等严重感染 临床应用 头孢氨苄 头孢唑啉革兰阳性菌 第一代 第二 第三代革兰阴性菌 第一代 第二 第三代肾脏毒性较大 对绿脓杆菌无效 可口服 易产生耐药 用于耐青霉素的金葡菌及敏感细菌所致轻中度呼吸道 泌尿道及软组织感染 一 第一代头孢菌素 革兰阳性菌 第一代革兰阴性菌 第一代 第二代 第三代对各种 内酰胺水解酶较稳定 肾脏毒性 第一代 胆汁浓度较高 易通过血脑屏障 耐药较少 可用于脑膜炎 胆道感染和敏感细菌感染 革兰阴性杆菌感染首选 第二代 头孢呋辛 头孢孟多 第三代 头孢哌酮 头孢他啶 头孢曲松 革兰阳性菌 第三代 第一 第二代革兰阴性菌 第三代 第一 第二代对肾脏毒性基本无毒 胆汁浓度高 易通过血脑屏障 耐药产生较慢 对绿脓杆菌 厌氧菌有效 用于严重感染 如败血症 脑膜炎 肺炎等 伤寒首选 革兰阳性 阴性菌 第三代对铜绿假单菌作用 头孢他啶对PBPs亲和力高 用于对第三代头孢耐药的阴性杆菌所致严重感染 如脑膜炎等 第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 三 新型 内酰胺类 一 头霉素类 头孢西丁 特点 抗菌谱和抗菌活性 第二代头孢 抗厌氧菌作用强 用于腹腔 盆腔 妇科的需氧和厌氧菌混合感染 二 氧头孢烯类 拉氧头孢 特点抗菌谱广 抗菌作用强 对厌氧菌 脆弱类杆菌作用 第三代头孢 用于尿路 呼吸道 胆道 妇科感染及脑膜炎 败血症等 三 单氧 内酰胺类 氨曲南 特点对需氧革兰阴性菌抗菌作用强耐酶 低毒 与青霉素等无交叉过敏 用于产酶耐药阴性杆菌引起的各种感染 四 碳青霉烯类 亚胺培南 特点 抗菌谱最广 作用最强 对 内酰胺酶高度稳定 对革兰阴性菌有一定抗菌后效应 与第三代头孢菌素无交叉耐药 用于多种耐药菌引起的严重感染 医院内感染 严重需氧菌和厌氧菌混合感染 五 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 棒酸 特点 抗菌谱广 抗菌活性低 口服吸收好不受食物的影响 与多种 内酰胺类抗生素合用以 抗菌作用 用于耐药金葡菌感染 复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径 常用的复方制剂 思考题 一 名词解释化疗指数 抗菌谱 耐药性 杀菌药二 问答题1 简述青霉素G的抗菌谱和抗菌机制 2 青霉素的主要不良反应有哪些 如何防治 3 比较半合成青霉素的抗菌特点 4 简述头孢菌素类的分类及主要特点 第二节大环内酯类 林可霉素类及其它抗生素 一 大环内酯类 14碳大环内酯类 红霉素 天然 罗红霉素 半合成 克拉霉素 地红霉素 氟红霉素15碳大环内酯类 阿奇霉素16碳大环内酯类 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 罗他霉素 柱晶白霉素 交沙霉素 米欧卡霉素 一 大环内酯类抗生素的共性 药动学特点 天然品易被胃酸破坏 吸收少 在碱性环境中抗菌作用 分布广 脑脊液除外 抗菌谱 天然品较窄 但 青霉素 半合成品较广 大多数G 菌 G 菌 厌氧菌均有强大抗菌作用 对军团菌 弯曲菌 支原体 衣原体有良好作用 对 内酰胺类耐药的金葡菌有一定作用 抗菌机制 抑制细菌蛋白质的合成 快速抑菌剂 高浓度杀菌 红霉素 erythromycin 抗菌作用 抗菌谱与青霉素G相似 对于G 菌 金葡菌 肺炎链球菌白喉棒状杆菌等有强大抗菌活性 对G 菌 脑膜炎 淋病奈氏菌 百日咳杆菌等有效 对军团菌 弯曲菌 支原体 衣原体有效 易耐药 停药可恢复 与其他抗生素无交叉耐药 本类有不完全交叉耐药 临床应用 1 首选 支原体肺炎 军团菌病 百日咳 白喉带菌者 新生儿结膜炎 婴儿肺炎 弯曲杆菌引起的肠炎 败血症等 2 耐青霉素的金葡菌感染 3 替代青霉素用于过敏者的G 球菌感染 不良反应 1 刺激症状 胃肠道反应常见 V炎 2 肝脏损害 胆汁淤积 转氨酶 肝功能不全 孕妇 小儿慎用 3 过敏反应 药热 皮疹等 配伍禁忌 1 与林可霉素合用 可 抗菌作用 2 忌与氯霉素 四环素混合于5 葡萄糖中 易产生沉淀 3 氨茶碱的毒副作用 麦迪霉素 乙酰螺旋霉素 吉他霉素 交沙霉素 抗菌谱和红霉素相似较弱 与红霉素有交叉耐药 吉他霉素对耐药金葡菌有效 替代红霉素用于敏感细菌感染 罗红霉素 roxithromycin 抗菌谱和抗菌作用 红霉素 空腹服用吸收好 血药浓度高 t1 212 14h 用于敏感菌引起的呼吸道 泌尿道等感染 克拉霉素抗菌作用强 口服吸收快而完全 分布广 首关消除明显 用于呼吸道 泌尿道及皮肤软组织感染 阿奇霉素对G 菌作用强 口服吸收快 组织分布广 C内浓度高 t1 235 48h 用于敏感菌所致急性支气管炎 扁桃体炎 咽炎 皮肤软组织感染等 二 林可霉素 洁霉素 和克林霉素 体内过程 口服可吸收 在大多数组织中可达到有效浓度 在骨组织中浓度高 不易通过血脑屏障 抗菌作用 窄谱抑菌剂 抗菌谱 红霉素 对厌氧菌作用强 对G 菌有良好的抗菌作用 对多数G 菌作用弱或无效 与大环内酯类完全交叉耐药 不良反应 胃肠道反应 假膜性肠炎 V滴过快 BP 心跳 呼吸暂停 用于金葡菌引起的骨髓炎和关节感染首选 青霉素过敏或无效的金葡菌感染 厌氧菌或混合感染 盆腔炎 腹膜炎等 三 万古霉素类 万古霉素 vancomycin 去甲万古霉素 替考拉宁 体内过程 万古霉素 去甲万古霉素口服不吸收 肌注引起剧痛和组织坏死 只宜V滴注 分布广 主要经肾脏排泄 抗菌作用 杀菌 抗菌谱窄 G 菌作用强 G 菌作用弱 与其他抗生素无交叉耐药 抗菌机制 抑制细菌C壁合成 临床应用 严重G 菌感染 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐甲氧西林表皮葡萄菌 MRSE 感染 对 内酰胺类过敏的严重感染 肠球菌属所致感染 口服替考拉宁治疗伪膜性肠炎 不良反应 1 耳毒性 大剂量可致耳鸣 听力 耳聋 2 肾毒性 蛋白尿等 忌与氨基糖苷合用 3 其他 过敏反应 V炎等 第三节氨基糖甙类及多粘菌素抗生素 一 氨基糖苷类 在化学结构上都是具有氨基糖分子与非糖部分的苷元结构 包括链霉素 卡那霉素 庆大霉素 新霉素及半合成妥布霉素 丁胺卡那霉素等抗菌素 体内过程 化学结构基本相同 易溶于水 性质稳定 口服难吸收 肌注或皮下注射给药吸收迅速 主要分布于C外液 在肾皮质及内耳外淋液浓度较高 体内不被代谢 大部分以原形从肾泄 一 氨基糖苷类的共性 抗菌作用 抗菌谱极相似 对G 及G 均有作用 主要对G 有强抗菌活性 在碱性中作用 静止期杀菌强 抗菌原理 主要阻碍细菌蛋白质合成或造成蛋白质合成紊乱 细菌细胞膜通透性改变而杀菌 1 始动阶段 抑制70s始动复合物的形成 2 肽链形成阶段 与30s亚基结合 使mRNA密码错译 3 终止阶段 抑制肽链的释放 易产生 可产生完全或部分交叉药性 产生机制 细菌产生灭活酶 如乙酰 磷酸 核苷酸转移酶等钝化酶 改变膜的通透性 阻止抗生素进入菌体内 基因突变使菌体株核蛋白体靶位蛋白改变 影响抗生素结合 抗药性 不良反应 耳毒性 肾毒性 N肌肉阻断及过敏反应 1 耳毒性 第八对脑神经损害 前庭N损伤 眩晕 恶心 呕吐 眼球震颤和共济失调等 多见 链霉素 庆大霉素 耳蜗损伤 听力 和永久性耳聋 多见 阿米卡星 卡那霉素 机理 内耳淋巴液中药物浓度过高 损害内耳柯氏器内 外毛C的糖代谢和能量利用 内耳毛C的C膜钾钠离子泵障碍 使毛C功能受损 亚临床耳毒性 发生率高达10 20 一旦发生耳鸣 眩晕等早期症状 及早停药 老年人 肾功能不良及长期用药者 应注意剂量 孕妇忌用 避免与有耳毒性的药物合用 预防 2 肾毒性 主要在肾排泄并蓄积 损伤肾小管上皮C 出现蛋白尿 管形尿 血尿 严重可发生氮质血症 发生率 新霉素 卡那霉素 庆大霉素 链霉素 奈替米星毒性最低 老年人 肾功能不全者慎用 合用肾毒性药物 如速尿等 易发生肾毒性 3 神经肌肉阻断作用 主要表现肌肉麻痹 甚至呼吸抑制 A 与剂量及给药途径 腹腔 胸腔 有关 B V注快 合用肌松剂 全麻药时明显 C 机理 抑制突触前Ach释放并阻断突触后Ach R 抑制与突触前膜 钙结合部位 结合 使Ca2 阻止Ach释放 可用钙剂或新斯的明治疗 4 过敏反应药疹 药热 过敏性休克 链霉素发生率 青霉素 死亡率 青霉素 抢救 肾上腺素 葡萄糖酸钙 二 各种氨基糖苷类药理特点及应用 抗菌谱及临床应用 1 对结核 鼠疫杆菌作用强 各型结核 鼠疫 兔热病 一 链霉素 streptomycin 3 对G 细菌 青霉素 易耐药 对G 细菌感染不作首选 对感染性心内膜炎 草绿色链球菌感染 青霉素 链霉素为首选 2 对G 杆菌作用强 大肠杆菌 变形杆菌 痢疾杆菌 肺炎杆菌 流感杆菌 布氏杆菌 产气夹膜杆菌 用于各种G 杆菌感染 布氏杆菌病 不良反应 1 耳毒性 2 N肌肉阻断 3 过敏反应 4 急性毒性 口周 面 四肢麻木 抗菌谱及临床应用 1 G 菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 沙门氏杆菌 痢疾杆菌 产气杆菌 2 G 菌 金葡菌 肠球菌 耐药 炭疽 白喉等杆菌 二 庆大霉素 gentamicin 应用 严重G 杆菌感染 败血症 骨髓炎 肺炎 腹膜炎 脑膜炎等首选 铜绿假单胞菌感染 庆大 羧苄混合感染 庆大 广谱半合成青或头孢类杆菌性心内膜炎 羧苄青 庆大 氯霉素肠球菌心内膜炎 青霉素 庆大抗金葡菌感染 肠道及局部皮肤感染等 不良反应 1 第八对脑神经损害 前庭 耳蜗 2 肾毒性较多见 3 偶有过敏反应 1 抗菌作用 体内过程和不良反应与庆大霉素相似 对铜绿假单胞菌作用 庆大2 4倍 2 主要用于G 杆菌感染 尤其对铜绿假单胞菌感染 不是首选 不良反应 耳毒性 庆大霉素 妥布霉素 tobramycin 抗菌谱 卡那霉素 耐钝化酶 肠道G 菌 铜绿假单胞菌产生 用于 对其它氨基苷类药耐株菌感染 不良反应 卡那霉素 阿米卡星 amikacin丁胺卡那霉素 二 多粘菌素类 polymyxins 多粘杆菌培养液中提得的有A B C D E M几种成分 抗菌谱 只对G 杆菌有强大抗菌活性 慢效杀菌剂 机制与G 菌C膜的磷脂中带阴电的磷酸根结合 破坏膜的通透性 使菌体内重要成分 如AA 核酸等 大量漏出而死亡 应用 G 杆菌感染 包括铜绿假单胞菌感染 口服用于肠道术前准备和消化道感染 不良反应 1 肾小管的损害 蛋白尿 血尿 用量大可引起急性肾功能衰竭而死亡 2 N系统毒性反应 面部感觉异常 头晕 乏力 第四节四环素类及氯霉素 一 四环素类 天然品 四环素 土霉素 金霉素 已淘汰 半合成品 强力霉素 多西环素 二甲胺四环素 米诺环素 体内过程 1 吸收迅速 但不完全 钙 镁 铝 铁与药物形成络合物妨碍吸收 服后2 4h达高峰 维持6 8h 0 5克 次 一般不吸收 2 分布于全身 胆汁中高 原形由肾排出 1 入血后可分布于全身各组织 能沉积于骨及牙组织中 但不易透过血脑屏障 胆汁浓度可高达血浓度10 20倍 2 在肠形成肠肝循环 3 主要由肾排泄 1 G 菌 青霉素 先锋霉素 2 G 菌 氨基苷类 对伤寒 结核 铜绿假单胞菌无效 3 立克次体 螺旋体 衣原体 支原体 4 放线菌 5 阿米巴原虫 抗菌谱 抗菌谱广 原理 速效抑菌剂 1 主要是作用于细菌核蛋白体30S亚基 抑制始动复合物的形成 2 抑制AA tRNA与A位结合 阻止肽链延伸 干扰细菌蛋白质的合成而产生抑菌 3 使C膜通透性改变 胞内物质外漏 抑制DNA复制 1 支原体肺炎 衣原体感染 立克次体病 恙虫病 斑疹伤寒 首选 3 肠内阿米巴病 抑制肠内细菌 干扰阿米巴原虫营养 土霉素 2 对G 和G 菌所致感染 如百曰咳 痢疾 肺炎杆菌所致的尿道 呼吸道 胆道感染 为次选 临床应用 不良反应 2 二重感染 菌丛交替症 指在抗菌素应用中 第二种菌种的重复感染 在正常人的口腔 鼻咽部 肠道等处有多种细菌 包括致病菌和条件致病菌 这些细菌处于相互制约的对立统一关系 它们处于平衡的共生状态 1 胃肠道反应 口服后恶心 呕吐 腹胀 腹泻 V注浓度过高导致V炎 若长期使用广谱抗菌素 敏感细菌抑制 菌群平衡破坏 不敏感的菌株霉菌 抗药菌株则可乘机侵入体内生长繁殖 当病人的抵抗力 尤其是免疫力 时则引起二重感染 如鹅口疮 伪膜性肠炎等白色念珠菌感染 治疗 抗真菌感染 复方维生素B等 3 抑制骨 牙生长 在妊娠后期和 七岁儿童使用 由于其能与新形成的牙 骨中所沉积的钙相结合 从而影响牙齿发育和骨骼生长 引起牙齿变黄 4 其它 1 大剂量 2g 日以上 可造成严重肝损害 2 维生素B的缺乏 抑制维生素B产生的大肠杆菌 3 过敏反应 皮疹 荨麻疹 湿疹 半合成四环素的特点 抗菌作用 速效 长效 强效 对耐青霉素 天然四环素的金葡菌 化脓性链球菌 大肠埃希菌等均有效 应用 取代天然四环素 适用肾外感染伴肾衰竭 胆道 呼吸道等感染 耐药少 与天然品间无明显耐药 氯霉素是从一种链丝菌培养液中提取的抗菌素 为左旋体 氯霉素 chloramphenic