血小板减少性紫癜2课件

特发性血小板减少性紫癜Idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 西安交大医学院第一附属医院儿科刘志刚教授 内容 出血性疾病基础及筛查方法复习 ITP的概况 定义 病因及发病机制 临床表现 ITP诊断进展 ITP治疗进展 1 急性及危重ITP的治疗 2 慢性及难治性ITP的治疗 出血性疾病的分类 1 毛细血管性出血 由于毛细血管透性增加引起 如过敏性紫癜等 2 血小板异常出血 因血小板数量减少或功能下降致出血 如血小板减少性紫癜等 3 凝血因子异常 因凝血因子减少或抗凝血因子增加致出血 如血友病 DIC等 出血性疾病的筛查 1 血小板计数 正常值150 300 109 L 4分钟出血时间延长 出血性疾病的筛查 3 凝血时间 正常值5 11分 试管法 15分钟凝血时间延长 4 血块收缩时间 1小时开始收缩 18 24小时完全收缩 5 束臂实验 自身免疫性血小板减少性紫癜Immunethrombocytopenicpurpura ITP 又称自身免疫性血小板减少性紫 是小儿时期常见的出血性疾病 ITP系因血小板免疫性破坏 导致外周血中血小板减少的出血性疾病 主要表现为 皮肤 黏膜自发性出血 血小板减少 骨髓巨核细胞增生或正常 出血时间延长 血块收缩不良 束臂实验 等 根据发病机理 诱发因素和病程 ITP分为急性型及慢性型两类 ITP病因和发病机制 病因 不明确 与病毒 等感染有关 呼吸道病毒 风疹病毒 单疱病毒27 肠道病毒 各型肝炎病毒36 微小病毒B19 32 43 CMV 12 EB病毒 10 幽门螺旋杆菌 35 其他支原体16 预防接种 药物 等 病因及发病机制 一 体液免疫异常1抗血小板抗体 PAIg 的产生 1 感染造成人体免疫监视系统紊乱 导致自身抗体产生 与血小板膜发生交叉反应致血小板受到损伤 被单 巨系统清除 2 病毒作为半抗原 与某些血小板GP结合形成抗原 抗体复合物 附着于血小板 被单 巨系统清除 2PAIg引起血小板破坏加速的机制 1 包被在血小板上自身抗体分子的Fc段与巨噬细胞的Fc受体结合 导致血小板被单核巨噬细胞系统吞噬破坏 2 抗原抗体复合物可激活补体C1q 随后补体C3等相继被激活 C3裂解产物C3b附着在血小板表面 并与巨噬细胞的C3b受体结合 也导致血小板吞噬破坏 3PAIg介导的巨核细胞异常 自身抗体也可通过这些蛋白分子与巨核细胞结合 引起巨核细胞的成熟和功能障碍 血小板膜抗原 血小板自身抗体 血小板 单核 巨噬细胞 Fc受体 病因及发病机制 二 细胞免疫的异常1 T细胞亚群平衡失调及细胞因子失调 Th1 Th2细胞的平衡失调 Th1细胞亚群被激活 分泌各种炎性细胞因子 B细胞异常扩增 抗血小板抗体 可使未成熟的血小板被脾脏 内皮系统吞噬 损害巨核细胞生成血小板的功能 血小板 2 T淋巴细胞的克隆性增生与凋亡异常 凋亡相关基因的高表达 提示活化的T淋巴细胞对凋亡的抵抗 从而产生持续的免疫性血小板破坏3 细胞毒T淋巴细胞 CTL 介导的血小板破坏及巨核细胞异常 实验证实CTL确实介导血小板破坏 病因及发病机制 公认 儿童ITP中存在两种免疫状态 1 急性ITP 免疫状态好 暂时逃逸免疫监视后产生过多的抗血小板抗体造成了血小板破坏 随病原菌的清除而疾病自然缓解为急性 自限性过程 可以不接受免疫治疗 2 慢性ITP 免疫失调和异常 持久恒定的HLA DR刺激性免疫应答使细胞因子产生增强 T细胞活性增加以及特殊自身抗体的产生需要免疫治疗 其中T细胞免疫异常是关键 病因及发病机制 临床表现 急性 的年发病率为2 5 5 0 10万 高发年龄在1 5岁 在春季到初夏是高发期 这可能病毒感染多有关 1 前驱病毒感染病史 如发病前1 3周有上感 流腮 传单 水痘等 2 出血表现 皮肤黏膜出血最常见 有人表现为鼻衄 牙龈出血 消化道大出血较少见 偶见血尿 约有1 发生颅内出血 3 少数病人可有轻度的肝 脾增大 ITP的分型 新诊断ITP 病程小于3个月 持续性ITP 病程3个月 12个月 慢性ITP 病程大于12个月淡化了急性ITP的概念 新增加了持续性ITP类型 并将慢性ITP病程延长至12个月 急性型与慢性型ITP的鉴别 急性型慢性型1 年龄1 5岁多见学龄期多见2 起病较急较缓3 出血程度较重较轻4 病程 6个月 6个月5 血小板计数常 20 109 L一般 30 80 109 L6 骨髓巨核细胞增多或正常 胞体大计数明显增多 核浆发育小不一 以小型为多 不平衡 胞浆出现空泡变性 幼稚巨核细胞比例正常产血小板巨核细胞明显减少或稍高 产血小板巨核细胞减少 血小板减少性紫癜分度 轻度 外伤或手术后出血过多 外周血血小板计数 50 109 L 中度 皮肤有出血点 外伤处瘀斑或血肿 但无广泛出血 血小板计数20 50 109 L 重度 皮肤广泛出血 瘀斑或血肿 黏膜 口腔 鼻腔 消化道 泌尿道 活动性出血 伤口出血不止 血小板10 25 109 L 极重度 皮肤广泛自发出血不止 或危机生命的严重出血 和颅内出血 血小板 10 109 L ITP的转归 1 85 95 发病后1 6月内自然痊愈 2 10 20 转为慢性型 国外2540例 婴儿组23 1 1岁 10岁28 1 10岁 16岁47 3 转为慢性型 3 死亡率0 1 1 主要死于颅内出血 ITP的实验室检查 1 血象 急性型血小板常 20 109 L 慢性型在30 80 109 L 血小板大于50 109 L可无出血症状 出血多者伴有贫血表现 2 免疫学异常 血小板相关抗体PAIg T细胞亚群 细胞因子 3 其他 出血时间延长 血块收缩不良 束臂实验 凝血时间正常 骨髓象 骨髓中巨核细胞正常或增高 慢性型明显增高 巨核细胞体积大小不一 以小型巨核细胞比较多见 幼稚巨核细胞增多 产生血小板的巨核细胞减少 急性ITP骨髓象巨核细胞增多 以幼稚型巨核细胞为主 慢性ITP骨髓象巨核细胞增多 以颗粒型巨核细胞为主 ITP的诊断标准 1 多次化验血小板计数减少 100 109 L 2 骨髓巨核细胞增多或正常 有成熟障碍 幼巨增加 巨核细胞颗粒缺乏 胞浆少 3 有皮肤出血点 淤斑或黏膜出血表现 4 脾脏不增大或轻度增大 5 具下任何一项 糖皮质激素治疗有效 脾切除有效 血小板相关抗体 PAIg PAC3 等免疫学指标阳性 血小板寿命缩短 6 排除引起血小板减少的疾病 如AA AL MDS 其他免疫性疾病及药物性因素等 慢性 的诊断及特点 血小板持续 100 109 大于6个月 除外继发因素外并作骨髓 血小板抗体检查即可诊断为慢性 长期随访仍有约50 60 可自行缓解 起病隐匿 多在10岁左右 女性多见 慢性 的血小板多在30 80 109 之间 治疗不能仅看外周血小板数 要注重出血症状及出血风险 如头部创伤或应用阿司匹林 其颅内出血的发病率较高 鉴别诊断 1 再生障碍性贫血 表现为发热 贫血 出血三大症状 肝脾淋巴结不大 与ITP同样有贫血的症状 但前者三系细胞减少 网织细胞不高 骨髓红 粒系统生血功能减低 巨核细胞减少极难查见 ITP虽血小板下降 Hb下降 PAIgG阳性 但骨髓像示骨髓增生活跃 巨核细胞可见 未见产板型 血小板少见 鉴别诊断 2 过敏性紫癜 anaphylactoidpurpureunknowcause mayberelatedwithinfectionandallergens典型表现为对称性出血性斑丘疹 下肢多见 血小板计数正常 骨髓像正常 很易与ITP鉴别 鉴别诊断 3 血友病hemophiliaisanX linkedbleedingdisorder incidence1per10000population 多见于男孩子 反复出血或外伤后出血不止 表现皮肤淤斑 血肿 常伴关节出血 实验室检查凝血时间 凝血酶原时间延长 凝血酶时间正常 因子浓度低 活性低使APTT延长但能纠正 鉴别诊断 4 血管性假性血友病 是家族性出血性疾病 为常染色体显性遗传 血浆中缺VWF因子 表现为紫癜及血肿 血小板正常 出血时间延长 C减低 束臂实验50 阳性 本患儿无家族史 血小板减少 PAIgG上升 骨髓穿刺可确诊为ITP ITP的鉴别诊断 5 其他感染性疾病如 感染 巨细胞病毒感染 单核细胞增多症 肝炎 这类疾病有病毒感染史 同时有其他相应系统的临床表现 这些均可通过相应的实验室检查来排除 6 肿瘤性疾病如慢性淋巴细胞白血病 淋巴细胞瘤 这些可以通过外周血涂片来鉴别 它们往往有淋巴细胞明显增多 而其他血细胞减少 临床上多有发热 贫血及侵犯其他器官的表现 关于ITP的治疗 ITP治疗的主要目的是提供安全的血小板计数以预防大出血 而不是将血小板提高至正常水平 鉴于药物的毒副反应 尽量避免在无出血症状的血小板减少的病人使用药物 现有的指南均建议出现出血症状后再治疗 而基于血小板数量的治疗仍有争议 ITP的治疗 急性期 对于ITP的治疗有一定争议 美国血液协会指南根据分级为治疗基础 而英国血液协会指南则推荐一种 等待观察疗法 现在英国63 的儿科医生都不采用药物治疗 当然都规定要积极治疗儿童严重出血症 早期治疗来预防危及生命的出血发生 如颅内出血 见美国治疗原则表 ITP的治疗 急性期 1 一般治疗 卧床休息 避免外伤 做好局部止血和对症处理 2 肾上腺皮质激素 能降低毛细血管透性 抑制血小板抗体产生及巨噬细胞的吞噬作用 轻者口服 重者用冲击疗法 DXM1 2 2mg kg或甲基强的松龙20 40mg kg 静点3天 好转后改口服 ITP的治疗 急性期 3 大剂量丙种球蛋白 可封闭巨噬细胞抗体 干扰对血小板的吞噬作用 保护血小板不与抗原抗体结合 减少破坏 抑制血小板抗体的形成 方法有争议 0 4g kg 5天或1g kg 1 2天 以后3 4周1次 丙种球蛋白质治疗争议 在治疗 上的作用已取得普遍认同 其疗效可达83 88 有头 背痛 恶心 发热 寒战及无菌性脑膜炎 价格较昂贵且有传播丙型肝炎的风险 小 中 大剂量疗效国内 外各有争议 加拿大一组研究显示小和高剂量一样有效 疗效比强的松及抗D好 对血小板的影响持续2 6周 见附表 ITP的治疗 慢性期 约有10 由急性发展成为慢性 10 15 一开始就呈慢性经过 其临床表现缓和但经常急性发作 呈慢性难治性 常规治疗包括肾上腺皮质激素 静脉免疫球蛋白 抗 抗体 干扰素 抗幽门螺杆菌治疗 脾脏切除及其它免疫抑制剂治疗 ITP的治疗 慢性期 1 一般治疗 防创伤出血 防感冒 忌服有抑制血小板的药物 如阿司匹林等 2 肾上腺皮质激素 泼尼松1 2mg kg 逐渐减量至0 25mg kg 隔日1次 共2月 3 大剂量丙总球蛋白 同急性ITP 4 免疫抑制剂 VP方案 长春新碱0 05 0 075mg kg静点 一周一次 共4周 泼尼松同上 环磷酰胺 环胞素A等 5 达那唑 V C 氨肽素等 ITP的治疗 慢性期 6 抗 D免疫球蛋白 又称Rh球蛋白 可封闭网状细胞的FC受体 多用于慢性病人 未行脾切除者 不良反应包括头痛 恶心 呕吐 寒颤 发热 在运用7 后 60 的患儿会出现溶血 血红蛋白会降低 25 50ug kg d 5天 静脉注射 ITP其他治疗 慢性难治性 环孢素A治疗慢性难治性ITP 用法 4 6mg kg d 分2次口服 每12小时1次 疗程3个月 检测血压 有效率80 良效 54 显效26 按照第2届血液学学术会议疗效评价标准 良效 血小板 100 109 并持续2个月 显效 血小板 50 109 无效 血小板 50 109 环孢素A的作用机理一 CSA是从1983年开始用于临床 可抑制细胞介导的免疫反应发生 包括同种异体免疫 迟发性过敏反应 移植物抗宿主病及细胞依赖性抗体产生 在细胞水平抑制包括IL2在内的淋巴因子生成和释放 它可阻断细胞周期G0期或G1期淋巴细胞 并通过激活的细胞来抑制抗原触发的淋巴因子释放 不抑制造血功能 对吞噬细胞功能亦无影响 较少感染机会 对多种由自身免疫引起的疾病有治疗作用 环孢素A的作用机理二 CSA治疗ITP作用机制可能是选择性抑制CD4 细胞活性减少IL2的产生 另一方面 可抑制细胞毒性细胞的分化而造成有利于CD8 细胞增殖的环境 从而使CD8 细胞对细胞抑制作用增加 减少细胞产生抗血小板抗体 因此 使患者细胞功能失调得到纠正 ITP的治疗 慢性难治性 人重组血小板生成素 皮下注射 10 每日一次 疗程14 若未达14 而血小板计数比给药前增高 50 109 则停止继续给药 总有效率100 ITP的治疗 慢性难治性 1 由于 与血小板结合并内在于血小板中 故 患者体内 随血小板一起大量被单核吞噬系统吞噬 骨髓增生代偿不足出现血小板减少 这也是 患者用 治疗有效的原因之一 2 治疗免疫性血小板减少并不是巨核细胞数目增多或血小板寿命延长 其可能原因是骨髓中巨核细胞产生血小板的有效生成增多 ITP的治疗 慢性难治性 雷公藤 强的松治疗小儿难治性ITP 雷公藤1 分3次饭后半小时口服 强的松0 5 晨顿服 疗程为2个月 机制 它具有免疫抑制及免疫调节作用 研究发现对 细胞及其亚群均有抑制作用 通过改变或降低辅助 细胞与抑制 细胞的比值来调节免疫功能 ITP的治疗 慢性难治性 干扰素治疗慢性难治性 干扰素3 106 2 次 每周3次 共4周 如果无反应或部分缓解再继续治疗4周 主要作用机制可能是清除有致病作用的持续病毒感染 其副作用较小 费用不高 通过对14例慢性 的治疗 有效率达82 4 但大部分为短暂反应 其平均时间约为44 26天 ITP的治疗 慢性难治性 抗幽门螺杆菌 治疗慢性难治性ITP 是寄生于人类胃内的革兰氏阴性杆菌 近年来随着对 感染引起胃肠外疾病的深入研究 感染与自身免疫性疾病的关系也引起了广泛的关注 自1998年 等报道了特发性血小板减少性紫癜患者 根除治疗后 患者血小板数升高 提示 感染可能与ITP的发生有一定的关系 ITP的治疗 慢性难治性 1 与 发病的免疫模拟假说 菌株与血小板之间有交叉抗原存在 针对 产生的抗体成为自身抗体而导致血小板的破坏 2 不同菌种的蛋白对宿主的 淋巴细胞产生不同的影响 因而发生 3 有 抗原的表达 在体内产生抗 抗体 血小板可从血清中吸收 抗原 抗 抗体在 发病机制中起作用 ITP的治疗 慢性难治性 不同地理区域内 基因型分布不均致临床表现和致病机制的地理上的差异 有研究显示在日本 意大利 感染率高于其他国家 根除治疗后血小板数升高 不同个体感染相同 菌株的临床表现也有很大差异 有的患者在 感染未被根除的情况下症状缓解 认为人类 类等位基因频率的高低与 的发病机制及临床表现的差异有关 ITP的治疗 慢性难治性 枸橼酸铋钾6 30mg kg d 阿莫西林50mg kg d 4周 克拉霉素15 30mg kg d 甲硝唑25 30mg kg d呋南唑酮5 15mg kg d 2周 1日3次服用 常用 枸橼酸铋钾4 6周 2种抗生素 或同时 H2RI4 8周 ITP的治疗 慢性难治性 抗 20抗体 利妥昔 治疗机制 可以选择性的破坏 细胞 减少或者阻断抗自身血小板抗体的产生 经过4周治疗后 细胞被耗尽并持续较长时间 治疗方法为 375 2 静脉给药 每周1次 共4次 曾报道一位重症 生命垂危的婴儿患者在应用抗 20竟然奇迹般的活过来了 最近另一篇报道24例年龄在2 19岁的 患者 有效率80 1 此药对将近半数以上尤其是慢性患者疗效较佳 作用可维持4 30个月 ITP的治疗 慢性难治性 霉酚酸酯治疗难治性ITP 治疗方法 在上述疗法治疗无效后 激素逐渐减量 应用 商品名骁悉 每日1 0 1 5 分早晚2次口服 连用3个月 有效者继续原剂量服用3个月后 逐渐缓慢减量维持 无效者停药 儿童资料少见 毒副反应 少有恶心 腹胀 食欲减退等轻度消化道症状 罕见带状疱疹 未见明显白细胞减少和肝 肾功能损害 ITP的治疗 慢性难治性 是一种新型 高效免疫抑制剂 通过选择性 可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 使鸟嘌呤核苷酸耗竭 进而阻断 的合成 从而选择性地抑制 淋巴细胞的增殖 对亢进的细胞及体液免疫有很强的调节作用 还可通过抑制淋巴细胞表面黏附分子形成而发挥免疫抑制作用 近年广泛用于器官移植 自身免疫性疾病如狼疮性肾炎等 ITP的治疗 慢性期 脾切除 目前已较少用 指征 1 病程超过一年者 2 血小板持续 50 109 L 3 反复严重出血 4 年龄大于6岁 骨髓中巨核细胞减少 PAIgG明显升高者疗效差 ITP疗效标准 长期以来ITP缺乏统一的疗效标准 直接导致一些大宗的临床病例分析文章难以在国际刊物上发表 建议在临床中规范使用疗效标准 避免使用 部分有效 轻微有效 等名词 建议 推荐的疗效标准如下 1 完全缓解 Completeresponse CR 血小板计数 100 109 L 2 缓解 Response R 血小板计数 30 109 L 3 激素依赖 Corticosteroiddependence 需要持续使用皮质激素 使血小板计数 30 109 L或避免出血 4 无效 Noresponse NR 血小板计数 30 109 L 切脾治疗注意事项 现在慎用 有效率60 70 1 为减少感染风险 应于切脾前2周接种流感杆菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌多糖疫苗及常规 预防 2 于术后长期给予长效青霉素用至5岁且至少用足一年时间 附 部分性脾栓塞术 300 500um聚乙烯微粒 中医辨证分型论治一 分ITP为阴虚血热型和脾肾不足型 1 阴虚血热型 用仙鹤草 生地各30g 白茅根15g 地骨皮 玄参 丹皮 龟版 阿胶 侧柏叶 知母 黄柏 大青叶 公英 杏仁各10g 2 脾肾不足型 用仙鹤草 生地各30g 首乌 黄芪各15g 党参 茯苓 白术 山萸肉 枸杞 熟地 女贞 大青叶 公英 杏仁各10g 中医辨证分型论治二 1 气虚血瘀型 用炙黄芪30g 党参30g 当归15g 白芍15g 白术15g 阿胶10g 茜草15g 旱莲草15g 仙