内分泌代谢系统疾病药物治疗 ppt课件

1 内分泌及代谢疾病的药物治疗 临床药理教研室汪建云 2 正常人每日分泌T4 75 gT3 25 gT3为主要的生物活性物质 其活性为T4的4倍 T4可经5 脱碘酶作用转化为T3 甲状腺激素 甲状腺分泌的有生物活性的激素有甲状腺素 又名四碘甲腺原氨酸 T4 三碘甲腺原氨酸 T3 3 甲状腺激素类的化学结构 4 二 甲状腺激素的生物学作用 促进生长发育对代谢的影响心血管 甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期 在出生后头四个月影响最大 它主要促进骨骼 脑和生殖器官的生长发育 若先天或幼年时缺乏甲状腺激素 会引起呆小病 1 产热效应甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量 增加产热效应 甲状腺激素使基础代谢率增高 2 对三大营养物质代谢的作用正常情况下促进蛋白质的合成 促进糖吸收及外周组织对糖的利用 加速脂肪分解 分泌过多时 使蛋白质大量分解 加速糖和脂肪代谢 因而消瘦无力 3 对水盐代谢的影响甲状腺功能低下时 Na Cl 储留 大量粘蛋白沉积于皮下 产生粘液性水肿 5 分泌过少 呆小病 cretinism 粘液性水肿 myxedema 单纯性甲状腺肿 分泌过多 甲状腺功能亢进症 hyperthyroidism 简称甲亢 6 一 概述甲状腺功能亢进症 简称甲亢 是指由多种病因导致甲状腺激素 TH 包括T3 T4合成过多 释放入血所引起的氧化过程加快 代谢率增高的一组常见内分泌疾病 第一节甲状腺功能亢进症 7 Graves病 GD 又称毒性弥漫性甲状腺肿 是甲状腺功能亢进最常见病因 主要是在遗传基础上因精神刺激等应激因素作用诱发的自身免疫反应所致 临床表现 甲状腺肿大 高代谢症候群 突眼 胫前粘液性水肿或指端粗厚等 8 发病机制 本病以遗传易感为背景 在感染 精神创伤等因素的作用下 诱发体内的免疫功能紊乱 机制 遗传 Ts Th B淋巴细胞在Th辅助下产生自身Ab TSI TH合成 释放入血 甲状腺增生 9 临床表现 三高症群 高代谢症群怕热多汗 糖耐量降低 体重锐减高神经应激症群神经过敏 多言好动 紧张焦躁 手舌震颤高循环动力症群心动过速 心律失常 早博 房颤 心脏扩大及心力衰竭 脉压差增大周围血管征 10 弥漫性对称性肿大质软 无压痛震颤及血管杂音 重要体征 甲状腺肿 11 眼征 单纯性突眼突眼度 18mm瞬目减少平视时角膜上缘外露下视时眼睑下落滞后于眼球上视时前额皮肤不能皱起辐凑不良 12 浸润性突眼眼球突出18 30mm两侧不对称眼部刺激症状眼睑肿胀 肥厚及结膜水肿充血严重者眼球固定 眼睑闭合不全 角膜外露形成溃疡 甚至失明预后不良 13 局部粘液性水肿 胫前粘液性水肿 14 特殊临床表现 甲亢危象 早期表现为原有甲亢症状加重 继而出现 高热 体温 39 心率快 140 240次 分 可伴房颤或房扑 体重锐减 烦躁不安 呼吸急促 大汗淋漓 厌食 恶心 呕吐 腹泻等 终至虚脱 休克 昏迷 部分患者可伴有心衰或肺水肿 偶有黄疸 白细胞总数 中性粒常升高 FT3 FT4升高 15 二 治疗原则 治疗目的 控制甲亢症状 使血清中甲状腺激素水平降到正常 促进免疫功能的正常化 药物治疗原则 1 长期用药原则 至少1 5 2年2 规则用药原则 初治期 减量期 维持期3 安全用药原则 血象检查 16 三 抗甲状腺药物 碘和碘化物放射性碘 受体阻断药 硫氧嘧啶类 甲硫氧嘧啶MTU丙硫氧嘧啶PTU 硫脲类 咪唑类 甲巯咪唑 他巴唑 卡比马唑 甲巯咪唑的衍化物 17 一 硫脲类 化学结构 药理作用 体内过程 应用 不良反应 分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类 前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶 他巴唑 后者有甲巯咪唑和卡比马唑 甲亢平 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 甲亢平 本类药物口服吸收迅速 能通过胎盘 乳汁中浓度也高 丙硫氧嘧啶作用快而短 还可抑制T4在外周转化为T3 可用于治疗甲状腺危象 卡比马唑须转化为甲硫咪唑才起作用 起效慢 硫脲类的主要作用是抑制过氧化物酶催化的碘的活化 碘化及藕联 抑制甲状腺激素的合成 不影响释放 故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效 显效慢 可反馈性的增加TSH 因此可使甲状腺细胞和血管增生肥大 1 甲状腺功能亢进的内科治疗2 甲状腺手术前准备3 甲状腺危象的综合治疗 1 瘙痒 药疹等过敏反应2 粒细胞下降为最重要的不良反应3 黄疸和中毒性肝炎 18 一 硫脲类 药物相互作用 合用抑制甲状腺功能 磺胺类 对氨基水杨酸 酚妥拉明 维生素B12等药物 减量明显延缓硫脲类起效时间 碘剂 不应同用 19 二 碘和碘化物 药理作用 应用 不良反应 常用复方碘溶液 又称卢戈氏液 含碘5 碘化钾10 也有单用碘化钾或碘化钠的 神农本草经 记载用海带治 瘿瘤 是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献 小剂量大剂量碘剂有抗甲状腺作用 它主要抑制甲状腺激素的释放 也可拮抗TSH 因此腺体血管减少 体积变小变硬 显效快 1 防治单纯性甲状腺肿2 处理甲状腺危象3 甲状腺手术前准备术前2周使用 血管神经性水肿慢性碘中毒局部刺激症状 20 三 放射性碘 131I 药理作用机制辐射 射线等 损伤甲状腺实质临床应用甲状腺摄碘功能测定 射线 口服后分别于1 3 24h测定甲状腺放射性 计算摄碘率 甲亢时摄碘率高 摄碘高峰时间前移甲减时摄碘率低 摄碘高峰时间移后甲状腺功能亢进治疗 射线 21 四 肾上腺素受体阻断药 临床应用甲亢 甲亢危象辅助治疗药理作用机制控制交感 肾上腺素系统兴奋所致症状 1受体阻断 心率下降中枢 受体阻断 减轻焦虑阻断外周NA能神经末梢突触前膜 2受体 减少NA释放 对抗CA的作用适当减少T3 T4分泌 心得安 抑制T4 T3 22 五 甲状腺素 目的预防药物性甲减反馈抑制TSH分泌 防止甲状腺肿大和突眼一般在抗甲状腺药物减量期开始应用 23 四 甲状腺危象的治疗 首选PTU 抑制TH合成 抑制T4 T3复方碘溶液口服 抑制TH释放心得安 抑制T4 T3氢化可的松 降低外周对TH的反应性 纠正危象时可能存在的相对肾上腺皮质功能不全的应激反应 对症治疗 降温及其它支持治疗 24 第二节甲状腺功能减退症 一 概述甲状腺功能减退症 甲减 是由于甲状腺激素合成及分泌减少 或其生理效应不足所致机体代谢降低的一种疾病 按病因分为 原发性甲减 继发性甲减 促甲状腺激素或甲状腺激素不敏感综合症 25 临床表现 成年型甲减 多见于女性一般表现 怕冷 少汗 乏力 少言懒动 食欲减退而体重增加粘液性水肿 表情淡漠 面色苍白 眼睑浮肿 唇厚舌大等神经精神系统 记忆力减退 智力低下 26 临床表现 成年型甲减 肌肉 关节 肌软弱无力 关节病变 关节腔积液心血管 窦性心动过缓消化系统 厌食 腹胀 便秘 严重者麻痹性肠梗阻或粘液水肿性巨结肠粘液性水肿昏迷 嗜睡 低温 35 呼吸徐缓 心动过缓 血压下降 甚至昏迷 休克而危及生命 27 临床表现 呆小病初生时体重较重 不活泼 不主动吸奶 呆小病 起病越早 病情越严重体格智力发育迟缓 表情呆钝 眼距增宽 鼻梁扁塌 唇厚流涎 舌大外伸 囟门增大 关闭延迟 四肢粗短等 28 二 治疗药物选用 甲状腺片家畜甲状腺的干燥粉末加工而成 含有T3 T4小剂量开始 应用时观察有无心脏方面的不良反应 尤其是老年人缺点 口服后需先消化水解才能从肠道吸收 T4 T3 且T3 T4含量不够稳定 并含不具活力的碘化合物 29 左甲状腺素作用较慢 持久 患者容易耐受 剂量易于掌握半衰期长 血清浓度较稳定 适合于长期替代治疗三碘甲状腺原氨酸人工合成的甲状腺制剂 半衰期短 需每日多次口服适用于粘液性水肿昏迷患者的抢救 30 三 治疗原则 1 终身替代治疗终身性疾病 需甲状腺素维持治疗 小剂量开始 缓慢增加 缓慢减量 轻症口服甲状腺片 左甲状腺素2 对症治疗原则 重症患者除口服甲状腺片 左甲状腺素外 需对症治疗 如升压 给氧 输液 控制感染及心衰等 31 糖尿病diabetesmellitus 是由多种病因导致胰岛素分泌和 或 利用障碍 引起以慢性高血糖为特征的代谢疾病 在发达国家上升45 在发展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球性增加 发展中国家尤为明显 第三节糖尿病的药物治疗评价 32 一 概述 中国糖尿病流行情况 15年上升约4 5倍 现有糖尿病患者4千万 发病率约5 6 其中超过95 以上的患者为2型糖尿病 33 一 概述 临床分型 妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常 胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染 药物或化学物质等 34 一 概述 病因和发病机制 1型糖尿病在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛 细胞自身免疫引起胰岛 细胞损伤 在环境因素中病毒感染是重要因素 病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病 也诱发自身免疫反应导致糖尿病 35 环境因素 遗传因素 免疫紊乱 HLAII类基因 DR3和DR4 病毒感染 柯萨奇 某些食物 牛奶 化学制剂 胰岛 细胞免疫性损害GAD ICA IAA等 1型糖尿病 胰岛 细胞进行性广泛破坏达90 以上至完全丧失 1型糖尿病 36 2型糖尿病1 遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向 较1型更明显 有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高 为后者的3 40倍 糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身 而是遗传易发生糖尿病的体质 单卵双生共显率 90 100 37 2 环境因素肥胖常常是糖尿病的早期状态 是重要的诱发因素 特别是中心型肥胖 是决定糖尿病危险因素的一个重要原因 饮食结构的改变 高脂 高热量 食物摄入的增加 营养过剩 成为糖尿病的发生因素 3 体力活动减少4 应激 38 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制 正常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌异常 糖尿病基因糖尿病相关基因 肥胖饮食活动 年龄 岁 2030405060 39 40 临床表现 代谢紊乱 三多一少 即多尿 多饮 多食 体重减轻1型糖尿病患者三多一少症状明显 2型糖尿病患者起病缓慢 症状相对较轻甚至缺少症状 有的仅表现为乏力 有的出现并发症后促使其就诊 如视物模糊 牙周炎 皮肤感染等 41 胰岛素不足胰岛素抵抗胰岛素拮抗激素增多葡萄糖利用降低 蛋白质脂肪合成减少 分解旺盛血糖升高消瘦 乏力 生长迟缓大量葡萄糖尿中排出渗透性利尿多食 易饥多尿渗透压升高口渴 多饮 42 糖尿病并发症 急性慢性 大血管微血管 酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒 冠心病脑卒中外周血管病 糖尿病肾病视网膜病变神经病变 43 糖尿病并发症患病率 44 糖尿病诊断新标准 1999WHO 45 WHO推荐的血糖控制良好的标准 空腹血糖 FPG 6 1mmol L 1餐后血糖 PPG 8 0mmol L 1老年DM患者一般要求空腹血糖 FPG 7 0mmol L 1 餐后血糖 PPG 10 0mmol L 1 46 二 治疗原则 原则 早期 长期 综合治疗和个体化原则目标 纠正代谢紊乱 防止和延缓并发症 综合性的治疗 饮食控制 运动 血糖监测 糖尿病教育和药物治疗 47 三 常用治疗药物 胰岛素 1 磺脲类 噻唑烷二酮类 双胍类 糖苷酶抑制剂 口服降糖药 2 餐时血糖调节剂 48 胰岛素 insulin 49 胰岛素 insulin 药理作用 糖代谢 促进糖原的合成和储存 抑制糖原的分解和异生 促进葡萄糖进入细胞 加速其代谢 脂肪代谢 增加脂肪酸转运 促进合成 抑制分解 蛋白质代谢 增加氨基酸转运 促进合成 抑制分解 50 临床应用 1型糖尿病 2型糖尿病经饮食和口服药物治疗无效 糖尿病发生急性并发症时 继发性糖尿病 胰岛素 insulin 51 不良反应 低血糖反应 hypoglycemiareaction 过敏反应 anaphylacticresponse 耐受性 tolerance 皮下注射局部可出现红肿 硬结和皮下脂肪萎缩 胰岛素 insulin 52 常用口服抗糖尿病药物的分类 促进胰岛 细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药 SUs 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 那格列奈 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类 二甲双胍 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂 TZDs 噻唑烷二酮类 双胍类 53 磺脲类 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 作用机制 54 磺脲类药物的作用机制 葡萄糖 ATP敏感的K 通道关闭 GLUT 2 胰岛素 Ca2 通道开放 胰岛素 葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖激酶 去极化 细胞排颗粒作用 颗粒转位 K 通道关闭 糖酵解 K ATP 去极化 K 磺脲类药物 磺脲类药物的受体 刺激胰岛素的释放 通过与磺酰脲受体结合 使ATP敏感的K 通道受阻 引起去极化 使电压敏感性Ca2 通道开放 引起胰岛素释放 55 磺酰脲类的药理作用及机制 1 刺激胰岛素分泌 降血糖 对正常人 胰岛功能尚存者有效 对1型糖尿病 无胰腺功能者无效作用机制 刺激胰岛B细胞释放胰岛素 增加机体对胰岛素的敏感性 减少胰岛素与血浆蛋白结合 减慢肝对胰岛素的消除 促进生长抑素释放 抑制胰高血糖素的分泌2 抗利尿作用 氯磺丙脲促进ADH分泌3 对凝血功能的影响 第3代药具有降低血小板粘附力 刺激纤溶酶原合成等特点 抗凝 56 2型糖尿病胰岛功能尚存 且经饮食和运动治疗无效者发病时非肥胖者可做首选 磺脲类 sulfonylurea 临床应用 57 低血糖 多见于肝肾功能不全和老年患者 尤其是长效作用的氯磺丙脲 格列本脲等其他 胃肠道反应 肝功能损害 溶血性贫血 血小板减少 皮疹 胆汁淤积性黄疸等 不良反应 磺脲类 sulfonylurea 58 餐时血糖调节剂 代表药 Repaglinide 瑞格列奈 Nateglinide 那格列奈 适应症 正常体重2型糖尿病患者 尤其以餐后血糖升高为主者 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 不能固定进食时间的患者 特点 与胰岛素生理性分泌相似 故低血糖反应的发生率低于磺酰脲类 用法 饭前服用 59 双胍类 biguanides 作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成 改善周围组织 骨骼肌 脂肪组织 对胰岛素的敏感性 增加对葡萄糖的摄取和利用 可减少内脏和体内总的脂肪含量 从而减轻体重 其他 增加肠道利用葡萄糖 抑制脂肪酸氧化 延缓葡萄糖的吸收 改善血脂异常 60 双胍类 biguanides 临床应用 轻症糖尿病 尤其适宜于肥胖及饮食运动疗法无效者 1型病人和2型糖尿病人使用胰岛素来治疗时 双胍类可与之联合使用 2型糖尿病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后 血糖仍然控制不满意时 可加用双胍类降糖药 对正常人血糖无影响 糖尿病人血糖明显降低 由于其降糖机制不是通过刺激胰岛素分泌 不刺激食欲 不引起低血糖 二甲双胍可降低血脂 特点 61 噻唑烷二酮类 TZDs 作用机制 噻唑烷二酮类 脂肪细胞 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 血浆FFA Muscle 肝脏 b 细胞 肌肉 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 62 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏药 代表药物 吡格列酮 罗格列酮 曲格列酮药理作用1 改善胰岛素抵抗性 增加对胰岛素的敏感性2 改善脂肪代谢3 防治 型糖尿病血管并发症4 改善胰岛B细胞功能此类药物通过激活核过氧化物酶增殖体受体 PPAR 调节胰岛素反应性基因的转录 作用的发挥需要胰岛素的存在 63 噻唑烷二酮类 thiazolidinediones 主要是水肿有心衰和肝脏疾病者禁用 2型糖尿病 尤其胰岛素抵抗明显者 临床应用 不良反应 64 糖苷酶抑制剂 作用机制 65 糖苷酶抑制剂 临床应用 肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强降糖特点 可降低正常和糖尿病人餐后高血糖 不刺激胰岛素分泌 故不导致低血糖 可与饮食 运动及其他降糖药物联合使用无严重的不良反应 对肝 肾无影响 66 四 常用治疗方案评价 胰岛素 给药方式 常用剂型 给药方案 短效中效长效 皮下静脉 初期使用或急需控制的患者多用短