合理使用抗菌药物减少细菌耐药课件

抓好抗菌药物临床应用专项整治活动合理使用抗菌药物 减少细菌耐药 北京大学人民医院呼吸内科 感染管理办公室 曹照龙 2011 08 27辽宁朝阳 附加损害导致的耐药菌株 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐万古霉素肠球菌 VRE 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 菌株产AmpC酶菌株多重耐药 MDR 铜绿假单胞菌多重耐药 MDR 不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌感染 后果自担 公司炒作 警示作用 我牛 世界卫生组织 WHO 将抗击超级耐药细菌作为2011年世界卫生日主题超级细菌 含NDM 1的肠杆菌科细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌泛耐药铜绿假单胞菌泛耐药鲍曼不动杆菌 卫生部 省级卫生行政部门 医疗机构 卫生部计划多措并举组织管理 医院感染G 杆菌耐药现状 IncreasingtrendsofESBLproducingratesofE coliandK pneumoniaeinshanghai china ZhuD chinJinfectchemother2007 7 393 2008 8 401 2010 10 403 中国 ESBL发生率 WangH ChenM DiagnosMicrobiolInfectDis 2005 51 201 208CMSS SEANIR CARES year 近十年3396株铜绿假单胞菌敏感率 CMSS 大肠杆菌敏感率 2008CMSSDataonfile CMSS 克雷伯菌属敏感率 2008CMSSDataonfile CMSS 绿脓杆菌的敏感性变迁 2008CMSSDataonfile CMSS 鲍曼不动杆菌的敏感性变迁 2008CMSSDataonfile 20 抗击耐药体系 感染严重程度评估 重症感染severeinfection 危重症患者感染infectionincriticalillpatients 判定标准 CPIS 重症肺炎标准 Mortalityofdiseasestate 指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应 并且具备以下2项或2项以上体征 体温 38 或90次 min呼吸频率 20次 min或动脉血二氧化碳分压 PaCO2 12 109 L或0 10 全身炎症反应综合征 SIRS 脓毒症 sepsis 避免与菌血症 毒血症混淆新定义 由感染引起的全身炎症反应 与全身性感染 systemicinfection 同义诊断标准 必须证实有细菌存在或有高度可疑感染灶 其余指标同SIRS 3大评分标准的区别 FineMJetal NEnglJMed 1997 336 243 250 NeillAMetal Thorax 1996 51 1010 1016 LimWSetal Thorax 2003 58 377 382 治疗场所细分的原因病情严重程度与死亡率之间的关系 PSI 肺炎严重指数 Definingseverity CURBscore Scroeonepointforpresenceofeachclinicalfeature 0 5 1 confusion2 Urea 7mmol L3 Respiratoryrate 30 min4 Bloodpressure SBP 90orDBP 60mmHg 5 Age 65yrs Albumin 30g dlhadanOR4 7 P 0 001 Limetalthorax2003 58 377 382 CURB65SCORE 0or1 2 3ormore Homeunlesssocial otherproblem Usuallyadmit AdmitconsiderICUassessment Mortality 22 9 5 2 2 ClinicalpulmonaryinfectionscoreCPIS 体温36 5 38 4 038 5 38 9 1 39or 36 2 白细胞计数4 0 11 0 x109 L0 4 0or 11 0 x109 L1杆状核大于50 1 气管内分泌物气管内无分泌物0气管内有非脓性分泌物1气管内有脓分泌物2 氧合情况 PaO2 FiO2 240ornoARDS0 240orARDS2 胸部X线无浸润0弥漫性 斑片状 浸润1局限性浸润2 胸部浸润影的进展无X线胸片进展0X线胸片进展2 后续 气管内分泌物的培养细菌培养无或少量病原菌生长0细菌培养有中到大量病原菌生长1在革兰氏染色中可见病原菌 1 ClinicalpulmonaryinfectionscoreCPIS 计分大于6分 可考虑有肺部炎症 若为院内感染 则预后不良 临床肺部感染评分 CPIS 的连续变化 用降钙素原 PCT 水平指导抗感染治疗C 反应蛋白 CRP 超敏C 反应蛋白 血沉 PhillipSchuetzetal JAMA 2009 302 10 1059 1066 研究简介 目的 监测血清降钙素原水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下最大程度地减少滥用抗生素对象 2006年10月 2008年3月瑞士6家医院的1359例严重LRTI患者设计 该研究是一项多中心 非劣性 随机控制研究将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组 PCT组 对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案 PCT组则同时参考血清PCT水平PCT 0 25 g L 反对开始或继续应用抗生素PCT 0 1 g L 强烈反对开始或继续应用抗生素PCT 0 25 g L 建议使用抗生素PCT 0 5 g L 强烈建议使用抗生素终点 死亡 入ICU 发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗 PhillipSchuetz etal JAMA 2009 302 10 1059 1066 PCT组抗生素处方率低于对照组 PhillipSchuetz etal JAMA 2009 302 10 1059 1066 PCT组抗生素暴露时间低于对照组 患者总数 n 1359 PhillipSchuetz etal JAMA 2009 302 10 1059 1066 研究后列入时间 天 病原学检测的重要性避免盲人摸象力求目标治疗达到最佳疗效 医院获得性肺炎病原学采样方法及评价 标准 CFU ml 敏感性 特异性 准确率 气管内分泌物 定性 57 5814 33 定量105 10660 10059 9272 83 非支气管镜气管远端标本 mBAL PSB PSB 10364 10060 9569 90BAL 10472 10069 10072 93PBAL 10482 9283 9784 96 103 10461 10066 10070 100 繁殖期杀菌剂 内酰胺类 静止期杀菌剂 氨基糖苷类 快速抑菌剂 大环内酯类 四环素类 慢效杀菌剂 磺胺类 按抗菌作用特点分类 内酰胺类抗生素 Lactams 时间依赖型抗生素 PK PD 内酰胺类抗生素 决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间 即T MIC 要求达到2次给药间隙时间的40 60 严格按照每日给药次数给药 不应随意减少给药次数和延长给药间隔 T MIC达到40 50 时 细菌清除率可达85 以上 时间依赖型抗生素 内酰胺类大环内酯类克林霉素万古霉素 44 抗生素疗效的PK PD参数 时间依赖性血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度 Cmax MICAUC MIC AUIC MEPM P aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30min Jpn J Antibiotics58 159 167 2005 T MIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药 选择充足的用量 安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药 MIC值低的药物 大环内酯类抗生素 Macrolides 14 15 16元环大环内酯类抗生素 呼吸系统感染 1 溶血性链球菌 肺炎链球菌引起的鼻窦炎 肺炎 2 肺炎支原体 衣原体 军团菌引起的肺炎 3 百日咳和白喉的预防及治疗皮肤及软组织感染 蜂窝织炎 气性坏疽 炭疽 破伤风 红癣病泌尿生殖系统感染 淋球菌感染 初期梅毒其他 沙眼衣原体结膜炎 空肠弯曲菌肠炎 厌氧菌所致口腔感染 放线菌病 肠阿米巴病 预防细菌性心内膜炎 经典抗菌作用适应症 非经典适应症 少见感染 非典型分支杆菌 弓形体感染生物被膜病 biofilms 弥漫性泛细支气管炎 DPB 支气管扩张 囊性肺纤维化支气管哮喘促胃动力药抗冠状动脉粥样硬化 抗关节炎 抗癌 51 血清和白细胞中药物浓度 g mL 给药后时间 h 0 001 0 01 0 1 1 10 100 1000 10000 0 50 100 150 200 250 300 血清 多型核中性粒细胞 单核细胞 12例健康成年志愿者给药后 AmsdenGW etal AntimicrobAgentsChemother 1999 43 163 165 与血清相比 白细胞中阿奇霉素浓度更高 52 浓度 g mL 化脓性链球菌 皮下 肺炎链球菌 肺 感染病原体 感染部位 32 0 24 0 16 0 8 0 2 0 1 0 0 0 非感染感染 RetsemaJA etal JAC 1993 31 supplE 5 16 金葡菌 下肢 中性粒细胞将阿奇霉素转运至感染部位 浓度依赖型抗生素 PK PD 氨基糖苷类 喹诺酮类 决定疗效的主要参数为峰值浓度 Cmax MIC 和药时曲线下面积 AUC24 MIC 目前主张每日一次给药 这样可以提高血药峰值浓度 提高疗效 且不增加毒性 实验和临床资料显示 Cmax MIC 8 10 AUC24 MIC 100 125可获得良好疗效 并可防止在疗程中产生耐药突变株 浓度依赖型抗生素 抗菌药 氨基糖苷类喹诺酮类甲硝唑 氨基糖苷类抗生素 Aminoglycosides 临床上常见的氨基糖苷类抗生素 链霉素卡那霉素阿米卡星 丁胺卡那 庆大霉素妥布霉素奈替米星 立克菌星 乙替米星 药物特点 口服不吸收蛋白结合率低 水溶性好抗生素后效应 PAE 肾毒性和耳毒性 新品较少院内感染联合治疗的常用药物 细胞壁LPS 主动转运 氨基糖苷类药物 ATP依赖 EDP EDP 胞内浓度比胞外高100倍 体外和临床试验均显示 给药后两小时发生显著的适应性耐药 6 16小时耐药最显著 24小时细菌的敏感性部分恢复 40小时左右完全恢复 耐药性的持续时间与药物的清除半衰期有直接的关系 一般为14 18个半衰期 氨基糖苷类抗生素若按传统的给药方案 以8 12小时的间隙给药 正好处在药物的耐受期 爱大霉素是80年代初运用遗传学途径从庆大霉素生产菌种中筛选得到小诺霉素阻断型突变株 随后又选出庆大霉素C1a单组分的突变株 接着以庆大霉素C1a为母核进行半合成研制成功新型抗生素 爱大霉素 喹诺酮类抗菌药 Quinolones Antibiotictherapy S PneumoniaeH influenzae MycoplasmaChlamydiaLegionella Gram Negativebacteria Lactams cephalosporins macrolide Fluoro quinolone Anaerobe metronidazole clindamycin 左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大 Source IMSCHPAAUDIT 1Q07 人民币 百万 左氧氟沙星的总体使用量达1188 4百万人民币 占所有氟喹喏酮的第一位 MUTANTPREVENTIONCONCENTRATION MPC Dongetal AntimicrobAgentsandChemother1999 43 1 3Zhao185 561 565 氟喹诺酮类MPC与MSW 图 不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系 药代动力学药时曲线 细菌生长曲线 药物浓度 细菌菌落数 各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物 第三代头孢菌素 头孢他啶 头孢哌酮 舒巴坦第四代头孢菌素 头孢吡肟含 内酰胺酶抑制剂青霉素类 哌拉西林 他唑巴坦 替卡西林 棒酸氨基糖苷类 阿米卡星 奈替米星 依替米星氟喹诺酮类药物 环丙沙星 左氧氟沙星替加环素 老虎素 多粘菌素碳青霉烯类药物 亚胺培南 美罗培南 目前常用的抗革兰氏阴性杆菌的药物 重症CAP患者的联合治疗 重症社区获得性肺炎老年性社区获得性肺炎非典型致病菌感染 二代头孢 大环内酯类三代头孢 大环内酯类二代头孢 呼吸喹诺酮 莫西沙星 2006年6月6日 2006年6月9日 2006年6月14日 医院获得性肺炎 HAP 单药or联合治疗 HAPEarlyphrase HAPMiddlePhrase HAPLatePhrase 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSAorMRSA 肠杆菌属 肺炎克雷伯菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食假单胞菌 HAPdays 135101520 广谱双重革兰氏阴性菌覆盖 问题 严重感染患者抗生素的选用 抗生素剂量要足够 伊米培南1gq8h 0 5gq6hIV美洛培南1gq6 8hIV环丙沙星400mgq8h左氧氟沙星750mgqd头孢他啶2gq8h头孢吡肟2gq8 12h阿米卡星20mg kg d万古霉素15mg kgq12h哌拉西林 他唑巴坦4 5gq8h q6h 每日用量在推荐剂量的高限 前瞻性随机多中心试验比较短期 8天 和长期 15天 抗生素治疗疗程的结果入选患者在微生物学水平上被证实为VAP 支气管镜检查 支气管肺泡灌洗 防污染样本毛刷或联合气管插管 接受适当的初始经验性治疗双盲直至第8天大部分终点 第28天 病死率肺部感染的复发抗生素的使用 抗生素治疗的持续时间 Chastreetal JAMA2003 290 2588 2598 存活概率 0 10 20 30 40 50 60 支气管镜检查后的天数 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 15 day 8 day Chastreetal JAMA2003 290 2588 2598 抗生素治疗的持续时间 产ESBLs细菌感染可选抗菌药物 碳青霉烯类抗生素 头孢他啶 头孢吡肟含酶抑制剂的复方制剂 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 阿莫西林 棒酸 替卡西林 棒酸已有大于30 的耐药率 对头霉菌素部分敏感 头孢西丁已有很高的耐药率 头孢替坦 先锋美他醇部分敏感 敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类 特别是新的喹诺酮类药物 联合用药治疗铜绿假单胞菌感染 联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案 内酰胺类 氨基糖苷类哌拉西林 他唑巴坦 氨基糖苷类头孢他啶 氨基糖苷类 内酰胺类 喹诺酮类哌拉西林 他唑巴坦 CIP或LVF头孢他啶 CIP或LVF 鲍曼不动杆菌的特点 非发酵革兰阴性杆菌 院内广泛存在 定植是HAP和VAP的重要病原菌抵抗力强 耐药性强容易引起院内传播 消毒隔离 洗手感染危险因素 长期住院 入住ICU高龄 伴基础疾病移植 免疫抑制插管 人工通气事先用过抗生素 不动杆菌感染的治疗 传统的单药治疗CarbapenemsCefperazone sulbactamAmpicillin sulbactam联合用药治疗Cefperazone sulbactam AminoglycosidesAmpicillin sulbactam Aminoglycosides备用药物Colistin polymixinETigecycline 治疗感染 治疗细菌 治疗阴影 定植菌 与 感染菌 的鉴别 是否一直在治疗 定植菌 要注意患者的 感染的证据 体温 临床症状与体征 血WBC等 注意分析患者的 细菌学证据 痰 气道分泌物 BAL或PSB标本的培养 抗感染要严格按疗程进行 不必等肺内阴影完全吸收 国产抗菌药物和原研抗菌药物的等效性问题 新药研究规定 试验药物只要效价达到对照药物的80 即可通过 目前国内新药开发时 对照药的选择有太大随意性 SFDA拟筛出用作对照药的品种 因SFDA动荡和制药企业的抵制而搁浅 重症感染时用国产抗菌药物疗效不佳时 换用同类原研品种有效 只在必要时使用尽快开始治疗 一旦决定 开始选择广谱抗生素 覆盖所有可能微生物 送标本培养以及降阶梯很少需要长于1周的治疗疗程无副反应的最大剂量 利用PK PD原理 抗生素的合理使用 自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降美国批准上市的新抗菌药物1983 2009 ModifiedfromSpellbergB CID2004 38 1279 03吉米沙星Gemifloxacin03达托霉素Daptomycin04替利霉素Telithromycin05替加环素Tigecycline07多立培南Doripenem07Retapamulin 08头孢比普Ceftobiprole 85 抗击耐药体系 内酰胺类抗生素的发展 碳青霉烯类 单环 内酰胺类 氧头孢烯类 头霉素类 头孢菌素类 广谱青霉素类 青霉素 N O N S O N O N O S N O O 青霉烯类 内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 氧头孢烯类 非典型 内酰胺类 青霉烯类 碳青霉烯类 carbapenems 单酰胺环类 monobactams 已经上市的青霉烯和碳青霉烯类药物 亚胺培南美罗培南帕尼培南法罗培南厄他培南多尼培南比阿培南 唯一的青霉烯类药物 青霉烯类抗生素发展史 法罗培南是日本suntory公司开发的青霉烯类抗生素 于1986年在日本获得专利1990年和1992年日本山之内公司和美国Wyeth Ayerst公司分别获得临床许可证 共同进行临床研究1997年获准在日本上市 商品名Farom 是目前研究最充分的青霉烯类药物其特点是青霉烯环上的2位被四氢呋喃基取代 为非酯型口服吸收药物 国外医药抗生素分册2005 26 111 115 青霉烯类抗生素发展史 cont 青霉素母核 青霉烯母核 头孢菌素母核 青霉烯类药物母核 开发中青霉烯类抗菌药物 孙小平 黄文祥 国外医药抗生素分册2005 26 3 111 114 法罗培南钠 全新结构 Na S取代C降低与其他 内酰胺类抗菌药的免疫原性和免疫交叉反应性增强稳定性 二位四氢呋喃增强抗菌活性对肾DHP 1酶稳定增强物理稳定性减少副作用 青霉烯母核 6位反式羟乙基增强对多种 内酰胺酶稳定 法罗培南 良好的药代动力学 吸收Tmax为1h 时间依赖性 血药浓度与给药剂量呈相关性分布痰 拔牙创伤浸出液 皮肤 皮下 扁桃体 上颌窦黏膜 生殖系统代谢以原形吸收和排泄 半衰期1h 体内无蓄积排泄主要经肾脏排泄 法罗培南广泛分布于组织和体液 口服依旧保持强大抗菌活性 一 括号内为相应耐药菌株或产酶菌株 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 CNS 凝固酶阴性葡萄球菌 PSSP 青霉素敏感肺炎链球菌 PRSP 青霉素耐药肺炎链球菌 为静脉给药MIC90 0 008 0 015mg L 0 03 0 06mg L 0 12 0 25mg L 0 5 1 0mg L 2 8mg L 16 64mg L Ref DanaMilatovic J Antimicrob Chemother 2002 50 293 307 与常用口服 内酰胺类抗菌药相比 法罗培南钠整体抗菌更强 敏感性更高 口服依旧保持强大抗菌活性 二 括号内为相应耐药菌株或产酶菌株 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 CNS 凝固酶阴性葡萄球菌 PSSP 青霉素敏感肺炎链球菌 PRSP 青霉素耐药肺炎链球菌 为静脉给药MIC90 0 008 0 015mg L 0 03 0 06mg L 0 12 0 25mg L 0 5 1 0mg L 2 8mg L 16 64mg L Ref DanaMilatovic J Antimicrob Chemother 2002 50 293 307 法罗培南钠针对厌氧菌 同样具有强效活性 JournalofAntimicrobialChemotherapy2007 59 1025 1030 重庆医科大学学报2006 31 107 109 法罗培南的体外抗菌活性与头孢哌酮 舒巴坦相当 黄文祥等 中国新药与临床杂志2006 25 835 840 法罗培南临床试验 对照药 头孢呋辛 阿莫西林 棒酸 阿齐霉素 克拉霉素 头孢克罗 法罗培南对14种 内酰胺酶的抑制作用强于亚胺培南和美罗培南 陈勇川 朱卫民 钱元恕 法罗培南对质粒介导各内酞胺酶的稳定性及抑酶作用研究中国抗生素杂志2006年12月第31卷第12 临床适应证 呼吸道感染 咽喉炎 扁桃体炎 急慢性支气管炎 肺炎 肺脓肿 肺脓疡病 泌尿系统感染 肾盂肾炎 膀胱炎 前列腺炎 睾丸炎妇科感染 子宫附件炎 子宫内感染 前庭大腺炎