传出神经系统药（改）课件

传出神经系统药理 药理学教研室曹弟勇 第一部分概论 2 按递质分类 证明递质存在的实验 递质是在神经末梢或细胞体合成中合成 并在神经冲动的刺激下释放入突触间隙中的化学物质 传出神经的递质有NA Ach DA质 2 去甲肾上腺素能神经 adrenergicnerve 1 胆碱能神经 cholinergicnerve 3 多巴胺能神经 dopaergicnerve 传出神经按递质分类 NE ACh 交感神经节前纤维 交感神经节前纤维 ACh NM 肾髓腺上质 副交感神经节前纤维 运动神经 受体 NN ACh 受体 节后纤维 Adr M R ACh NN ACh 胆碱能神经包括 1 副交感神经节前 节后纤维2 交感神经节前纤维 极少部分交感神经节后纤维 汗腺分泌神经 骨骼肌血管舒张神经3 支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维4 运动神经去甲肾上腺素能神经 大多数交感神经节后纤维多巴胺能神经 支配肠和肾系膜血管的神经 1 Ach的合成 贮存 释放和消除 1 合成与代谢 二 递质的合成 代谢 释放 2 释放 量子释放 每个囊泡释放的Ach的量为一个量子 一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200 300个量子释放 静息时有少量量子释放 但不能引起动作电位 2 去甲肾上腺素的的生物合成 代谢 释放 1 NA的合成 2 NA的代谢 1 摄取1 uptake1 75 95 被突触前膜再摄取 为储存型 2 摄取2 uptake2 被非神经组织摄取 并由COMT和MAO代谢 3 NA的释放 胞裂外排 exocytosis 大量量子释放 2 静息时少量量子释放 3 某些药物可促进NA释放 麻黄碱 间羟胺 三 传出神经的信息传递 刺激 神经 Ca2 向细胞内流 囊泡与突触前膜融合 胞裂外排 递质释放入突触间隙 弥散 突触后膜 受体偶联 酶偶联 生理效应 四 传出神经系统的受体 1 M受体 位于副交感神经节后纤维支配的效应器官 对毒蕈碱 Muscarine 为敏感 命名为毒蕈碱型受体 Muscarinicreceptor 简称M受体 传出神经系统受体的命名 1 胆碱受体 能与Ach结合的受体 称为Ach受体 2 N受体 配体门控型阳离子通道型受体 位于神经节和肾上腺髓质 N1 及神经肌接头 N2 对烟碱 Nicotine 敏感 命名为烟碱受体 Nicotinicreceptor 2 肾上腺素受体 能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体 分为 两型 受体又分为 1和 2 在突触前膜的 2兴奋时 抑制递质释放 负反馈 受体又分为 1和 2 在突触前膜的 2兴奋时 促进递质释放 正反馈 1 2组血管平滑肌血管平滑肌织瞳孔开大肌血小板分心脏 肝脏脂肪细胞布肾上腺素能神经末梢胆碱能神经末梢 表肾上腺素受体亚型特点 阻断剂 哌唑嗪 育亨宾 激动剂 可乐定 去氧肾上腺素 五 主要受体的分布及激动时效应 1 M R 除植物神经的神经节和肾上腺髓质外 其它地方均有分布 激动时产生M样效应 主要有 心血管受抑制 平滑肌兴奋 腺体兴奋 瞳孔缩小 2 N1 R 神经结和肾上腺髓质 激动时产生N1样效应 神经结兴奋 肾上腺髓质兴奋 N2 R 骨骼肌细胞 激动时产生N2样效应 骨骼肌兴奋 3 R 皮肤 粘膜 内脏血管 腺体 瞳孔开大肌 激动时产生 效应 皮肤粘膜内脏血管收缩 腺体分泌增多 瞳孔扩大 4 R 1 R主要分布在心肌 激动时产生 1效应 心肌收缩力加强 心率加快 传导加快 2 R主要分布在支气管和子宫平滑肌 骨骼肌血管和冠状血管 激动时产生 2效应 支气管扩张 子宫平滑肌松弛 骨骼肌血管和冠状血管扩张 5 D R 肾系膜和肠系膜血管 激动时血管扩张 六 传出神经药的作用机制及其分类 传出神经系统药物的作用机制 一 直接作用于受体 1 激动药 agonist 毛果芸香碱 NA AD ISP等2 拮抗药 antagonist 阿托品 普萘洛尔 心得安 酚妥拉明等 二 影响递质 六 传出神经系统药物分类 第二部份作用于传出神经系统的药物 拟胆碱药 1胆碱受体激动药 胆碱酯类 乙酰胆碱 卡巴胆碱 贝胆碱 醋甲胆碱 生物碱类 毛果芸香碱 槟榔碱 毒蕈碱 震颤素 胆碱受体激动药分类 毛果芸香碱 pilocarpine 又名匹鲁卡品 一 药理作用1 毛果芸香碱对眼的作用 瞳孔括约肌收缩 M受体 1 缩小瞳孔 2 降低眼内压房水流出增多前房角间隙扩大虹膜根部变薄虹膜拉向中央缩小瞳孔 3 调节痉挛 眼球 6m 6m 6m 视网膜 眼的调节 眼的调节 汇聚 看清近物 毛果芸香碱缩小瞳孔虹膜拉向中央悬韧带放松晶状体因弹性回缩曲度变大光折射加强平行光被调节 调节痉挛 2 汗腺 唾液腺分泌 二 临床应用 1 青光眼 滴眼 1 2 毛果芸香碱治疗闭角型青光眼 2 开角型或单纯性青光眼 早期有效 1 2 虹膜炎 滴眼 与扩瞳药交替使用 防止粘连 3 口腔干燥 口服 青光眼特征 眼内压 视力 视神经乳头凹陷 房水生成增加 房水流通受阻 眼内压升高的原因 三 不良反应 过量可出现M受体过度兴奋症状 可用阿托品对症处理 四 注意事项 滴眼时应压迫内眦 避免药物吸收 抗胆碱酯酶药 anticholinesteraseagents 胆碱酯酶 CholinesteraseChE 真性胆碱酯酶 为糖蛋白 存在于胆碱能神经末梢突触间隙 效应器接头 活性强及对Ach的专一性高 1个酶分子1分钟水解6 105分子Ach 假性胆碱酯酶 seudocholinesterasePChE 存在于神经胶质细胞 血浆 肝 肠 对ACh特异性低 也可水解其他胆碱酯类 如琥珀胆碱 先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒 抗AchE药 定义 能与AchE结合 使AchE活性受到抑制 从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多 产生拟胆碱 M样效应和N样效应作用 易逆性抗AchE药 新斯的明 毒扁豆碱 难逆性抗AchE药 有机磷酸酯类 有机磷农药 一 易逆性抗AchE药 药理作用 1 平滑肌 1 胃 肠 促进胃肠平滑肌收缩 2 支气管 收缩 3 输尿管和逼尿肌 收缩 2 眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压 3 腺体 分泌增加 如支气管 泪腺 汗腺 唾液腺 胃腺 小肠 胰腺等 4 心血管系统 受抑制 5 骨骼肌神经肌肉接头 Ach增多 直接兴奋骨骼肌 新斯的明 6 中枢神经系统 高剂量时引起抑制或麻痹 临床应用 1重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 2腹气胀和尿潴留 新斯的明 手术或其他原因引起的 3青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 4非除极化型肌松药过量时解毒 新斯的明 依酚氯铵 常用易逆性抗AchE药新斯的明 neostigmine 特点 选择性高 对骨骼肌 胃肠平滑肌作用强 对腺体 眼 心血管 支气管作用弱 属季铵化合物 口服吸收不规则 不易进入中枢和眼前房 用途 1 治疗重症肌无力 AchE 直接 N2 R 运动N末梢释放Ach 2 减轻腹气胀和术后尿潴留3 阵发性 室上性心动过速 4 非除极化肌松药中毒 如筒箭毒碱 给药途径 口服 15mg 次 3次 日 皮下或肌肉注射 0 25 1 0mg 次 3次 日 禁忌症 机械性肠梗阻 尿路闭塞 支气管哮喘等 不良反应 主要为胆碱能N过度兴奋 胆碱能危象 毒扁豆碱 physostigmine 依色林 来源 原产于非洲 为毒扁豆中提取的生物碱 现为人工合成 双眼去除动眼神经后 左眼滴毛果芸香碱 右眼滴毒扁豆碱 你认为哪只眼的瞳孔会缩小 兔 难逆性抗AchE药 有机磷酸酯类 杀虫剂 化学武器 中毒机制 与AchE牢固结合磷酰化AchE单烷氧基磷酰化AchE老化 Ach在体内堆积 中毒症状 M样症状 N样症状 中枢症状 阿托品 不能对抗N2症状 急性中毒的治疗 1 脱离毒性现场 2 消除未吸收毒物 洗胃 3 对症处理维持呼吸和循环功能 抗休克等 4 及早使用解毒药 胆碱酯酶复活药 阿托品 200mg 日 解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制 复活AchE 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AchE的阴离子部位通过静电引力结合 其肟基 N OH 与磷酰化AchE的磷酰基形成共价键 生成磷酰化AchE和碘解磷定的复合物 后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出 同时使AchE游离出来 恢复其活性 另外 解磷定还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合 形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄 阻止游离有机磷酸酯类进一步与AchE结合 避免继续中毒 按对受体的选择性分为1 M M1 M2 M3 受体阻滞剂2 N N1 N2 受体阻断剂按用途分为 1 平滑肌解痉药 阿托品 溴丙胺太林 贝那替秦2 神经节阻断药 美卡拉明3 骨骼肌松弛药 琥珀胆碱 筒箭毒碱4 中枢抗胆碱药 苯海索 胆碱受体阻断药 M胆碱受体阻断药一 阿托品和阿托品类生物碱 天然生物碱为左旋莨菪碱 不稳定 提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品 阿托品 Atropine 和M受体结合 竞争性拮抗Ach或M受体激动药的作用 对M1 M2 M3都有阻断作用 大剂量对N1受体也有阻断作用 阿托品的作用和用途 抑制汗腺分泌 器官 作用 用途 抑制腺体分泌 对唾液腺 呼吸道腺体分泌抑制明显 胃酸分泌作用弱 但哌仑西平作用明显 麻醉前给药 流涎 重金属中毒 帕金森病 盗汗 肺结核 哌仑西平治疗胃溃疡 虹膜 睫状体炎 眼底检查 验光 配镜 松驰平滑肌 胃肠平降低胃肠平滑肌的收缩滑肌幅度和频率蠕动 胃肠括幽门括约肌若处于收约肌状态 则可松弛 缓解胃 肠绞痛 可缓解幽门痉挛性胃痛 眼 扩瞳 调节麻痹 眼内压 膀胱 膀胱逼尿肌松弛 三角肌收缩 减少排尿 输尿管 膀胱刺激症状 尿频 尿急 遗尿症 作用弱 对输尿管和肾绞痛效果差 和中药排石汤配伍 可增加疗效 胆管 对胆道系统作用不明显 胆绞痛效果差 常和哌替啶或吗啡合用 支气管 作用弱 支气管哮喘主要用拟肾上腺素药 异丙基阿托品可治了喘息型慢支 血管 治疗感染中毒性性休克 解除血管痉挛 改善微循环 伴高热 心率过快者不用 子宫弱 大剂量扩张血管 出汗体温血管被动扩张散热 直接扩血管 解救有机磷酸酯类中毒 4心脏 阻断M受体 5其它 心率增快 阻断心脏M2受体 心率 青壮年增加更明显 2mg心率35 40次 分 心率减慢 0 4 0 6mg心率 4 8次 分 阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体 抑制了负反馈效应 使Ach释放增多 治疗窦房阻滞滞 房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常 如窦性心动过缓等 中枢神经系统1 2mg兴奋延脑和大脑 4mg中枢兴奋明显 10mg以上 中枢症状明显 阿托品的不良反应 1 阿托品作用广泛 应用其中一种作用时 其他作用则成为副作用 口干 视力模糊 心率加快 瞳孔扩大 皮肤潮红 中枢中毒症状 阿托品的最低致死量 成人为 80 130mg 儿童为10mg 2 阿托品类植物 颠茄果 曼陀罗果 洋金花 莨菪根茎 过量食用 也可出现阿托品样中毒 阿托品中毒的解救 对症处理 洗胃 导泻 毒扁豆碱1 4mg 儿童0 5mg 缓慢注射 对抗阿托品中毒 瞻忘与昏迷 因为维持作用时间短 需反复给药 地西泮可解救中枢兴奋症状不可用吩噻嗪类药物 阻断M受体 禁忌 青光眼 前列腺肥大 加重排尿困难 阿托品的使用注意事项 1 一般剂量所致副作用停药可自行消失 不需作特殊处理 2 解救有机磷农药中毒使用阿托品过量不能用新斯的明 毒扁豆碱等抗胆碱酯酶药对抗 3 体温超过39 者 须先降温后方能使用 4 青光眼 机械性肠梗阻和尿路梗阻者禁用 山莨菪碱 anisodamine 来源 唐古特莨菪中提取的生物碱 也称654 天然为654 1 人工合成品为654 2 与阿托品相比 其特点如下 1 中枢兴奋作用弱2 扩瞳作用弱3 抑制唾液分泌作用弱4 选择性解除血管痉挛5 选择性解除平滑肌痉挛 用途 1感染中毒性休克2内脏平滑肌绞痛不良反应 禁忌证同阿托品 东莨菪碱 scopolamine 2 抑制腺体分泌作用 阿托品3 中枢抗胆碱作用4 外周作用小于阿托品 特点 1 中枢抑制作用 镇静 抗晕动 对呼吸中枢有兴奋作用 用途 1 麻醉前给药 优于阿托品 抑制腺体分泌 镇静 2 抗晕动病 预防给药效果好 也可和苯海拉明合用 3 治疗呕吐 妊娠及放射性呕吐4 帕金森病 减少流涎 震颤 肌肉强直 与中枢抗胆碱作用有关 二 阿托品的合成代用品 1 合成扩瞳药 后马托品 homatropine 托吡卡胺 tropicamide 环喷托酯 cyclopentolate 尤卡托品 eucatropine 2 合成解痉药 胺季类 溴丙胺太林 普鲁本辛 作用 1 选择性作用于胃肠平滑肌 2 抑制胃液分泌 对胃酸有影响 用途 1 胃 十二指肠溃疡 胃肠痉挛 消化性溃疡辅助药 2 遗尿症 3 妊娠呕吐 其它季铵类化合物 叔胺类 贝那替秦 胃复康 奥芬溴胺 格隆溴胺 戊沙溴胺 地泊溴胺 喷噻溴胺等胃肠平滑肌痉挛 作为治疗胃溃疡的辅助用药 口服易吸收 抑制胃肠平滑肌痉挛 抑制胃液分泌 有安定作用 其它叔胺类化合物 用途 1 适用于兼有焦虑病人症的溃疡 2 肠蠕动亢进 3 膀胱刺激症 双环维林 羟苄利明 黄酮哌嗪 奥昔布宁等 有解除平滑肌痉挛作用 3 选择性M受体亚型阻断药 哌仑西平 pirenzepine 替仑西平 telenzepine 作用 选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌 结构 属三环类化合物 结构与丙米嗪相似 用途 1 消化性溃疡 2 支气管阻塞性疾病 拮抗迷走神经功能 优点 少口干 少视力模糊 无中枢兴奋作用 N胆碱受体阻断药 N1胆碱受体阻断药 神经节阻滞药 用途 1 麻醉时控制性降压 2 主动脉瘤手术时 减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋 常用的药物有 美卡拉明 mecamylamine 美加明 樟磺咪芬 trimetaphancamsilate 概念 作用于神经肌肉接头后膜N2受体 产生神经肌肉阻滞作用 除极化型肌松药 琥珀胆碱2类非除极化型肌松药 筒箭毒碱 N2胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药 1 除极化型肌松药 琥珀胆碱 特点 1 肌松前可出现短时肌束颤动 2 连续用药可出现快速耐受性 宜间隙给药 3 过量中毒不可用胆碱酯酶抑制药解救 4 治疗量无神经结阻断作用 使用注意 1 不能用于清醒病人 在硫喷妥钠静脉注射后用药 2 用药时必须备有人工呼吸机 3 不宜与吸入性全麻药 多粘菌素 氨基苷类抗生素同用 4 禁用于 重症肌无力 青光眼 白内障晶体摘除术患者 有高血钾状态而未纠正者 阿托品解救有机磷农药过量中毒者 5 慎用于 严重肝功能障碍者 营养不良者 遗传性血浆胆碱酯酶降低者 非除极化型肌松药 筒箭毒碱 特点 1 肌松时无肌束颤动 2 同类阻断药有相加作用 3 与抗胆碱酯酶药有拮抗作用 4 兼有不同程度神经结阻断作用和组织胺样作用 可使血压降低 注意 禁用于重症肌无力 支气管哮喘 严重低血压胃十二指肠溃疡 1 外科 1 松弛骨骼肌 减少麻醉药用量 2 气管内插管 2 非外科 1 内窥镜检查 2 电休克时防止骨折 临床应用 肾上腺素受体激动药 拟交感胺类 1 按对受体亚型选择性分为三类 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 a b 构效关系及分类 苯乙胺儿茶酚 给药方法 只宜静脉滴注 1 受体激动药 去甲肾上腺素noradrenalineNA 体内过程特点 心力 血压小剂量大剂量 对代谢的影响 血糖 2 受体激动药 肾上腺素 adrenaline AD 药理作用 激动 受体 激动 1受体 2受体 1 兴奋心脏激动 1作用快而强 心力增强 心率加快 传导加速 提高心肌代谢 增加心肌耗氧量 易产生心率失常 2 血管 有收缩和扩张双重作用3 血压 1 大剂量 升高血压收缩压 舒张压都升高 2 受体阻断药能翻转AD的升压 AD的翻转效应 4 支气管 激动 2受体舒张平滑肌5 促进代谢血糖升高 并使游离脂肪酸增加 临床应用 1 用于心跳骤停 溺水 麻醉意外 药物中毒 传染病 电击 应先除颤 再用肾上腺素 配合人工呼吸 心脏挤压等使用新三联针心室内注射 2 抗休克抢救过敏性休克的首选药 3 治疗支气管哮喘 荨麻疹 血管神性水肿 血清病过敏性疾疾病 4 与局麻药配伍 局部止血5 青光眼 不良反应 头痛 烦躁 面色苍白 血压升高 用量过大和注射过快 引起血压骤升 脑出血 心律失常甚至发展为心室纤颤 使用注意 1 与局麻药配伍 一次剂量不得超过0 3mg 浓度不超过1 25万 且四肢末梢或血供稀少处手术不得加用 2 严格掌握剂量和静脉注射速度 3 严格掌握禁忌症 器质性心脏病 高血压 冠心病 脑血管硬化症 糖尿病 甲亢 心力衰竭 洋地黄中毒 外伤或出血性休克 心源性哮喘 麻黄碱 ephedrine 作用 直接激动 受体 促进NA释放 作用 1作用 2 药理作用 1 2 D1 1 兴奋心脏与AD相似 但较弱 2 对血管和血压的作用 小剂量 主要激动DA受体 产生扩血管作用 中等剂量 则激动 1受体明显 心输出量增多 大剂量收缩压和舒张压明显升高 多巴胺 dopamine 3 治疗量舒张肾血管 使肾血流量和肾滤过率均增加 并有排钠利尿作用 因其直接抑制肾小管对Na 的重吸收 3 受体激动药 异丙肾上腺素 isoprenaline 药理作用 激动 1受体 和 2受体 1 兴奋心脏与AD相似心率加快 传导加速作用较强 对心脏自律性影响较小 2 舒张血管和降低舒张压 小剂量大剂量 SBP 3 松弛支气管平滑肌4 促进代谢促进糖原和脂肪分解 增加组织耗氧量 中枢兴奋 弱 临床应用 1 用于心跳骤停 传导阻滞或窦性动过缓引起 2 用于房室传导阻滞 度 3 治疗支气管哮喘急性发作4 抗休克低排高阻型 感染中毒性 不良反应 心悸 心动过速 有引起室性心动过速和室颤的危险 禁忌证同AD多巴酚丁胺 dobutamine 选择性激动 1受体 用于心源性休克和心肌梗塞并发的心力衰竭 沙丁胺醇 2受体激动药治疗哮喘 肾上腺素受体阻断药 Adrenoceptorblockingdrugs 抗肾上腺素药 antiadrenergicdrugs 分三类 受体阻断药 酚妥拉明 育哼宾等 受体阻断药 普萘洛尔等 受体阻断药 拉贝洛尔 1 受体阻断药 肾上腺素作用的翻转 Adrenalinereversal 受体阻断药能将AD的升压作用翻转为降压作用 给肾上腺素阻断药前后犬血压变化 体内过程 口服 F 20 半小时达峰浓度 作用持续3 6小时 im作用维持30 45min 大多数以无活性的代谢产物从尿中排泄 一 非选择性 受体阻断药 一 短效类酚妥拉明 phentolamine 妥拉唑啉 tolazoline 猫脾脏条收缩 妥拉唑啉 NA 竞争性拮抗 药理作用 1 扩血管和降低血压 治疗量产生的扩血管作用 是直接扩血管所致 大剂量才能阻断 1受体 2 兴奋心脏 降压反射和阻断突触前膜 2 3 其它作用 拟胆碱作用和组胺样作用 酚妥拉明引起皮肤潮红 妥拉唑啉增加腺体分泌 临床应用 1 治疗外周血管痉挛性疾病 肢端动脉痉挛 2 用于NA外漏 10mg溶于10 20ml生理盐水3 抗休克 早期与NA合用 晚期纠正或改善微循环 4 治疗充血性心力衰竭和急性心肌梗塞5 诊断嗜铬细胞瘤和防治其高血压危象酚妥拉明试验 5mg静注 每30秒测血压一次 在2 4分钟内 血压下降35 25mmHg以上 并维持3 5分钟者为阳性 6 新生儿持续性肺动脉高压症 妥拉唑啉 男性勃起功能障碍 酚妥拉明 不良反应 1 体位性低血压2 胃肠反应 腹痛 呕吐 腹泻 胃酸增多 诱发溃疡病 消化性溃疡病人慎用 3 加快心率 静注可引起心律失常 冠心病患者慎用 二 长效 受体阻断药 酚苄明phenoxybenzamine 苯苄胺 体内过程 吸收 口服 吸收20 30 静注 1h达最大效应 消除 12小时排泄50 作用维持3 4天 一周后体内尚存少量 蓄积在脂肪中 药理作用 酚苄明 苯苄胺 进入体内后 氯乙胺基环化为乙撑亚胺基 后者与 受体牢固结合 共价键 阻断 受体作用强大 在离体实验时 即使加入大剂量的 受体激动药 也难与之竞争 达不到单用时的最大效应 属于非竞争性拮抗 NA 猫脾脏条收缩 酚苄明 非竞争性拮抗 1 舒张血管 降低外周阻力 iV1mg kg 使静卧的正常人舒张压下降 收缩压很少改变 在血容量减少或直立时 这时伴有交感性血管收缩 用酚苄明后 会引起显著的血压下降 2 心率加快 是由于降压反射 阻断突触前膜 2受体 抑制NA摄取所致 3 抗5 HT作用 抗胆碱作用 临床应用 1 治疗外周血管痉挛性疾病2 抗休克 感染性休克 3 治疗嗜铬细胞瘤4 用于前列腺增生的排尿困难 不良反应 1 体位性低血压 心动过速 鼻塞 消化道症状 2 思睡和疲乏 二 选择性 1受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪 特拉唑嗪 坦舒洛辛 多沙