抑制剂西格列汀在2型糖尿病患者综合管理中的优势ppt课件

1 DPP 4抑制剂在2型糖尿病患者综合管理中的优势 回望西格列汀上市七年的证据 2 提纲 2型糖尿病患者血糖综合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP 4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP 4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议 3 中国糖尿病治疗面临挑战 1 中国2型糖尿病防治指南 中华内分泌与代谢杂志 2008 24 2 2 YangWY NEnglJMed 2010 362 1090 1101 3 PanCY etal CurrMedResOpin 2009 25 1 39 45 4 纪立农 等 中华糖尿病杂志 2012 07 04 397 401 5 IDFDiabetesAtlasgroup DRCP 2013 6 NingGuangetal JAMA 2013 310 9 948 958 IDF统计数据 2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一 为113 2万例 4 2型糖尿病患者血糖综合管理理念 降糖作用 低血糖风险 体重增加 心血管风险 对 细胞数量及功能影响 以改善患者生活质量为目标 5 提纲 2型糖尿病患者血糖综合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP 4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP 4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议 6 胰岛素抵抗 胰高糖素抑制不足 细胞功能失调 胃肠道吸收葡萄糖 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 二甲双胍格列酮类 糖苷酶抑制剂 口服降糖作用机制 DPP IV抑制剂 磺脲类格列奈类 9 常用口服降糖药物的优势和劣势 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 10 DPP 4抑制剂作用机制与特点 2012ADA EASD共识指出 DPP 4抑制剂机制与特点如下 口服DPP 4抑制剂增加活性GLP 1及GIP水平DPP 4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP 4抑制剂不增加体重肠促胰素类药物自身不会引起低血糖 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 DeaconCF DiabetesObesMetab2011 13 7 18 11 提纲 中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP 4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP 4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议 12 DPP 4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势 DPP 4抑制剂降糖疗效与现有药物相似DPP 4抑制剂低血糖发生风险低DPP 4抑制剂不引起体重增加DPP 4抑制剂可能改善疾病进展DPP 4抑制剂服用方便 依从性好 13 MohanVetal DiabetesResClinPract 2009 83 106 116 扣除安慰剂效应后的改变 与安慰剂相比 P 0 001 n 339 2 hPPG 扣除安慰剂效应后的改变 与安慰剂相比 P 0 001 n 297 3 1mmol L 西格列汀单药亚洲临床研究HbA1c FPG PPG相对安慰剂组降低 治疗18周 中国 印度和韩国的T2DM患者未使用AHA7 5 HbA1c 11 使用AHA7 0 HbA1c 10 14 二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者 加用西格列汀后显著降低HbA1c 基线HbA1c 10 基线均值 8 49 410 5 扣除安慰剂效应后HbA1c较基线的变化 1 8 0 9 0 8 2 1 5 1 0 西格列汀 n 35 n 41 n 19 0 5 全分析集 经过生活方式干预 二甲双胍剂量 1500mg d 安慰剂导入2周 共有190例T2DM患者随机分组 平均HbA1c为9 2 糖尿病平均病程7 9年 接受安慰剂或西格列汀100mgqd治疗18周 ItamarRaz CurrentMedicalResearchandOpinion 2008 15 西格列汀HbA1c降幅与格列吡嗪相当达到复合终点患者比例更高 THOMASL etal ADA2010Abstract 0580 P Naucketal DiabetesObesMetab 2007 9 194 205 二甲双胍单药治疗血糖控制不佳 6 5 HbA1c 10 患者的一项临床试验 在52周时进行数据分析 联合二甲双胍 西格列汀与格列吡嗪比较研究 复合终点 HbA1c下降 0 5 无体重增加和无低血糖发生 16 30周期间的低血糖事件 30周期间的体重变化 至少1例低血糖事件的患者 平均体重较基线的变化 kg n 516 n 518 n 465 n 461 第30周的HbA1c较基线变化 主要终点 HbA1c的LS均值 95 CI 较基线的变化 n 443 n 436 预先规定的非劣性临界 0 40 95 CI 0 07 0 03 0 16 西格列汀HbA1c降幅与格列美脲相当 低血糖发生率更低 体重减轻 95 CI 15 0 19 3 10 9 P 0 001 2 0kg P 0 001 所有患者均使用二甲双胍单药 1500mg 天 治疗而血糖控制不佳 符合方案人群 APaT人群 APaT 所有经治患者 CI 可信区间 a格列美脲的平均剂量 18周剂量调整期后 为2 1mg 天 1 ArechavaletaRetal DiabetesObesMetab 2011 13 160 168 17 DPP 4抑制剂降糖疗效与现有药物相似不增加体重 低血糖发生风险低 一项meta分析 纳入了1950 2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究 n 11 198 结果表明各类药物降糖疗效总体相似 DPP 4抑制剂不增加体重 低血糖发生风险低 PhungOJ JAMA 2010Apr14 303 14 1410 8 所有药物 磺脲类 格列奈类 TZDs AGIs DPP 4抑制剂 GLP 1类似物 HbA1c变化 HbA1c达标 体重变化 kg 总体低血糖 18 2013AACE指南药物选择的考虑因素 低血糖风险体重增加风险使用的便利性花费对肾 心 肝病的影响 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 5 最小化低血糖风险需要优先考虑 它会影响安全性 依从性和费用6 最小化体重增加风险需要优先考虑 它也会影响安全性 依从性和费用 19 2013AACE药物推荐 肠促胰素为仅次于二甲双胍推荐的一线药物 按推荐顺序 GLP 1 DPP 4抑制剂仅位于二甲双胍之后其中二甲双胍 GLP 1受体激动剂 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂为绿色标识 SGLT 2 TZD SU GLN为黄色 GLP 1受体激动剂 DPP 4抑制剂也可作为双药及三药联合的选择 且为绿色标识 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 20 荟萃分析 西格列汀改善 细胞功能指标 AmJMedSci 2009 337 5 321 328 稳态模型评估 HOMA 西格列汀vs安慰剂 对比安慰剂 西格列汀对HOMA 改善的加权平均数 胰岛素原 胰岛素比值 PI IR 西格列汀vs安慰剂对比安慰剂 西格列汀对胰岛素原 胰岛素比值改善的加权平均数 24周联合格列吡酮治疗 24周二甲双胍联合治疗研究 24周单药安慰剂对照研究 18周单药安慰剂对照研究 18周单药安慰剂对照研究 24周单药安慰剂对照研究 24周二甲双胍联合治疗研究 24周联合格列吡酮治疗 24周格列美脲联合对照治疗 24周格列美脲联合对照治疗 二甲双胍起始联合治疗研究 二甲双胍起始联合治疗研究 30周联合二甲双胍治疗研究 30周联合二甲双胍治疗研究 18周联合二甲双胍对比罗格列酮 18周联合二甲双胍对比罗格列酮 12周日本单药安慰剂对照研究 24周单药不同剂量研究 21周单药不同剂量研究 21 西格列汀促进恢复胰岛形态结构 动物体内研究显示 西格列汀促进胰岛 细胞比例恢复 胰岛形态恢复正常 而格列吡嗪无此作用 JamesMu EuropeanJournalofPharmacology2009 623 148 154 糖尿病对照组 胰岛切面用抗胰岛素抗体 绿色 或抗胰高血糖素抗体 红色 染色 非糖尿病对照组 西格列汀治疗组 格列吡嗪治疗组 22 心血管安全性汇总分析 西格列汀组与非暴露组MACE及心血管相关死亡无差异 aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除没有事件的4项研究后 21项研究 对14 611名患者中13 462名患者的数据进行了分析CI 置信区间 MACE 主要心血管不良事件 RR 校正后发生率的比值1 EngelSetal CardiovascularDiabetology 2013 12 3 总计78名患者发生至少一次MACE相关事件 总计22名患者发生一次心血管相关死亡 23 DPP 4抑制剂心血管安全性良好存在潜在心血管保护作用 AdaptedfromHarshalR Patiletal AmJCardiol2012 0 0010 1101000 0 010 1110100 DPP 4抑制剂更好 DPP 4抑制剂更差 风险比 M H 随机 95 CI 18项研究的荟萃分析 旨在评估DPP 4抑制剂治疗2型糖尿病对心血管事件的安全性 主要研究终点为心血管不良事件的进展 心血管不良事件定义为心血管疾病引起的死亡 非致死性心梗或急性冠脉综合征 卒中 心律不齐和心衰 24 西格列汀 改善2型糖尿病患者蛋白尿 不影响肾小球滤过率 日本36名T2DM患者 HbA1C 6 5 eGFR 60mL min 1 73m2给予常规饮食运动药物治疗6月 再予西格列汀50mgq d治疗6月西格列汀治疗前 6M 0M ACR无明显改变 ACR 2 3 19 9 西格列汀治疗后 0M 6M ACR明显降低 ACR 20 6 24 6 SachikoHattori EndocrineJournal2011 58 1 69 73 ACR 蛋白肌酐比 mg g eGFR 肾小球滤过率mL min 1 73m2 25 DPP 4抑制剂酶抑制率比较 一项随机 安慰剂对照 开放标签的交叉研究 入组43 64岁的22名患者 未经降糖药物治疗或药物洗脱6 12周以上 HbA1c7 4 6 4 9 0 的患者 交叉给予西格列汀 沙格列汀 维格列汀或安慰剂治疗 每种药物治疗周期5天 洗脱期 10天 在每个治疗周期结束分析DPP 4酶抑制率 西格列汀100mgqd的DPP 4酶抑制率高于沙格列汀5mgqd和维格列汀50mgqd 维格列汀50mgbid的酶抑制率与西格列汀100mgqd相似 DanielA Tatosian 2013EASDposter 26 提纲 中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP 4抑制剂在以患者为中心的血糖管理的优势DPP 4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议 27 以患者为中心 个体化血糖控制目标 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 28 药物治疗的选择 二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择 29 GarberAJ EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 336 2013AACE指南流程DPP 4抑制剂不良反应风险低 MET 二甲双胍 DPP 4i 二肽基肽酶4抑制剂 GLP 1RA 胰高血糖素样多肽1受体激动剂 TZD 噻唑烷二酮类 AGI 糖苷酶抑制剂 COLSVL 考来维仑 BCR QR 溴隐亭速释片 SU 磺脲类 GLN 格列奈类 SGLT 2 钠 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物 CHF 充血性心衰 CVD 心血管疾病 GU 生殖泌尿 不良事件较少或可能获益 需谨慎使用 可能发生不良反应 中度 重度 轻度 30 aPrespecifiednoninferioritymargin 0 40 LS least squares AschnerPetal DiabetesObesMetab 2010 12 3 252 261 西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当 胃肠道副反应少于二甲双胍 2型糖尿病 n 1050 18 78岁未曾服药或停用现用口服降糖药物 4个月 HbA1c6 5 9 0 31 药物治疗的选择 二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择 32 二甲双胍之后的二线药物选择 针对2型糖尿病病理生理保护 改善 细胞功能 持久控制血糖不良反应无增加心血管的安全性 潜在保护 33 三大国际医学组织 CDS联合推荐DPP 4抑制剂联合二甲双胍 美国临床内分泌医师协会AACE 欧洲糖尿病研究协会EASD 一致推荐 DPP 4抑制剂联合二甲双胍 美国糖尿病协会ADA 34 西格列汀改善 细胞功能 胰岛素合成释放 西格列汀抑制 细胞的胰高血糖素释放 二甲双胍减少糖原异生和糖原分解 二甲双胍具有胰岛素增敏作用 细胞功能障碍 肝葡萄糖生成过多 胰岛素抵抗 1 AschnerP KipnesMS LuncefordJK etal Effectofthedipeptidylpeptidase 4inhibitorsitagliptinasmonotherapyonglycemiccontrolinpatientswithtype2diabetes DiabetesCare 2006 29 2632 2637 2 AbbasiF CarantoniM ChenYD ReavenGM Furtherevidenceforacentralroleofadiposetissueintheantihyperglycemiceffectofmetformin DiabetesCare 1998 21 1301 1305 3 KirpichnikovD McFarlaneSI SowersJR Metformin Anupdate AnnInternMed 2002 137 25 33 4 ZhouG MyersR LiY etal RoleofAMP activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction JClinInvest 2001 108 1167 1174 西格列汀 二甲双胍针对糖尿病发病的三个核心因素 DPP 4抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择 机制 不良反应 不良反应无增加 两药机制互补 36 西格列汀联合二甲双胍治疗持久稳定控制血糖 APT all patients treated bid twicedaily LS least squares qd oncedaily Williams HermanDetal DiabetesObesMetab 2010 12 5 442 451 西格列汀100mgqd n 50 二甲双胍500mgbid n 64 西格列汀50mgbid 二甲双胍1 000mgbid n 105 二甲双胍1 000mgbid n 87 西格列汀50mgbid 二甲双胍500mgbid n 96 延长实验 24 周 持续期 LSMeanHbA1cChangeFromBaseline 1 2 1 1 1 3 1 4 1 7 平均HbA1c基线 8 5 8 7 0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 Weeks 1091例T2DM初治患者 HbA1c7 5 11 平均HbA1c8 7 进入随机双盲安慰剂对照研究 共有906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗 511例患者完成54周进入延长50周治疗 周 37 药物治疗的选择 二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择 38 老年人群的药物治疗选择 1 DiabetesMellitusinOlderPeople PositionStatementonbehalfoftheInternationalAssociationofGerontologyandGeriatrics IAGG theEuropeanDiabetesWorkingPartyforOlderPeople EDWPOP andtheInternationalTaskForceofExpertsinDiabetes JAMDA13 2012 497e502 老年患者低血糖发生率高 未被发现的低血糖存在严重后果 如跌倒 认知损害 住院等 老年患者使用长效磺脲类药物或强化胰岛素方案低血糖发生风险高 服用多种药物 认知损害 营养障碍 刚刚