肿瘤抗血管生成治疗耐药机制ppt课件

2020 2 27 1 肿瘤抗血管生成治疗的耐药机制 胡晓璐MG1530110药理学 肿瘤血管依赖性理论的提出 1787最初描述血管生成DrJohnHunter1800一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化1945Algire提出肿瘤血管生成 tumorangiogenesis 和血管新生化 neovasclarzation 的概念1971里程碑的发表 JudahFolkman 2020 2 27 2 TumorGrowthIsAngiogenesisDependent 2020 2 27 3 血管生成与肿瘤的关系 肿瘤无新生血管时 直径很少超过2 3nm 处于休眠状态肿瘤分泌大量血管内皮生长因子 VEGF 促进血管生成 促进供给营养和氧的血管形成一旦血管长入肿瘤 供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注 代谢产物也被及时清除 肿瘤血管生成 tumorangiogenesis 是肿瘤发生 生长和浸润与转移的重要条件 2020 2 27 4 抗血管生成治疗 抗血管生成 阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤的一个重要方案 肿瘤血管生成抑制剂 tumorangiogenesisinhibitor 已得到深入研究并广泛应用于临床 目前研究显示 抗肿瘤血管生成治疗 可改善患者的生存状况 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高 但临床中仍遇见一些问题 2020 2 27 5 研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后 肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在 逃避抗血管生成治疗 即肿瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象 耐药现象 2020 2 27 8 替代性促血管生成因子的增强表达 在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子 fibroblastgrowthfactor FGF 血小板源性生长因子 plateletderivedgrowthfactor PDGF 胎盘生长因子 placentalgrowthfactor PLGF 和肿瘤坏死因子 等其他血管生成因子 2020 2 27 9 2020 2 27 10 肿瘤血管生成另一关键通路 Dll4 Notch信号通路 Notch受体有多种跨膜配体 与血管生成相关的Delta样配体4 delta likeligand4 Dll4 只表达于内皮细胞表面 Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用 Notch蛋白经过三次剪切 由胞内段 NICD 释放入胞质 并进入细胞核与转录因子CSL结合 形成NICD CSL转录激活复合体 从而激活HES HEY HERP等碱性 螺旋 环 螺旋 basichelix loop helix bHLH 转录抑制因子家族的靶基因 发挥生物学作用 Dll4基因及蛋白在A549细胞中表达 特异性阻断Dll4 Notch信号通路能有效促进A549细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤的生长 2020 2 27 11 2020 2 27 12 肿瘤缺氧环境 在缺氧微环境中 肿瘤细胞能够通过改变代谢方式 抑制免疫细胞的抗肿瘤作用 易于发生侵袭 转移和激活耐药基因等途径提高自身的适应能力 缺氧诱导因子 1 hypoxiainduciblefactor 1 HIF 1 是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子 HIF 1 在许多肿瘤中大量表达 并与肿瘤的发生发展 侵袭转移 新生血管生成 凋亡及化疗耐药等密药中 缺氧也起了重要的作用 2020 2 27 13 缺氧易动员骨髓来源细胞 Du等在研究神经胶质瘤过程中发现 在缺乏HIF的对照组中 骨髓源性细胞较少 肿瘤血管生成被抑制 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多 这与HIF募集髓源性CD45 CDl33 细胞参与血管生成相关 2020 2 27 14 2020 2 27 15 缺氧致血管重构 缺氧致血管重构 vascularremodeling V 血管重构是慢性缺氧的重要标志 肿瘤由于自身的生长特性易出现缺血缺氧 且抗血管生成治疗会进一步加重其缺血缺氧 因此很可能会出现V 重构的中心血管管腔直径增大 血管壁细胞 vascularmuralcell VMC 增殖 ephrinB2等因子表达增加 重构血管的稳定性增加 据报道 抗VEGF治疗停止后会出现快速的肿瘤血运重建 2020 2 27 16 血管重构机制 Huang等研究表明 长期使用血管生成抑制剂后 肿瘤出现了V 这些血管稳定性提高 更好地增加了肿瘤血供 促进其生长 展 长期抗血管治疗的肿瘤发生耐药 其获得性耐药