椎体外系统疾病课件

锥体外系疾病 又称运动障碍疾病MovementDisorders ExtrapyramidalDiseases 主要结构 为基底节 basalganglia 包括壳核 尾状核 新纹状体 neostriatum 苍白球 旧纹状体 paleostriatum 丘脑底核黑质 红核 前庭 中缝核 蓝斑丘脑 小脑主要功能 对运动功能起综合调节作用 包括调节动作的精确 精细 灵巧 准确 平稳 平滑程度及对姿势反射的调节 锥体外系统 锥体外系疾病主要症状 肌张力减低 运动增多综合征 表现为不自主动作 包括舞蹈症 手足徐动症 扭转痉挛等 其病变主要累及纹状体和苍白球 肌张力增高 运动减少综合征 表现为运动迟缓 肌强直等 病变主要见于黑质 以震颤麻痹为代表 基底节神经递质的生化异常及环路活动紊乱是发生运动障碍症状的主要病理基础 震颤麻痹Paralysisagitans 又称帕金森病 Parkinson sdisease PD 患病率 65岁1000 10万白种人106 307 10万黄种人44 82 10万黑种人31 58 10万 病因原因不明 又称其为原发性PD 老年化因素 可能助长发病 随着年龄的老化 黑质DA能神经元 酪氨酸羟化酶 TH 和多巴脱羧酶 DDC 活力以及DA的含量逐年减少 神经细胞内单胺氧化酶含量增高 易于氧化外来致病因子 环境因素 MPTP 1 甲基4 苯基1 2 3 6四氢吡啶 经B型单胺氧化酶 MAO B 氧化后可成为对黑质细胞有特异毒性的MPP 根 甲基 苯基 吡啶离子 阻碍黑质细胞的线粒体呼吸功能 环境中与MPTP分子结构类似的工业或农业毒素可能是PD的病因之一 遗传因素 可能决定本病的易感性 10 的PD患者有家族史 包括有常染色体显性和隐性遗传 遗传学进展已确认的三个基因产物 突触核蛋白基因定位在4q21 23Parkin基因定位在6q25 2 27泛素蛋白C末端羟化酶 L1基因定位在4q14 病理 主要为含色素的神经元变性 缺失 特别是黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失 往往在临床症状出现时已 50 残余细胞也常发生变性 胞浆中出现特征性玻璃样同心形包涵体 嗜酸性包涵体 称路易小体 Lewybody 蓝斑 迷走神经背核 下丘脑 中缝核 交感神经节等也可见类似的改变 左旋酪氨酸 左旋多巴L Dopa 多巴胺DA 高香草酸HAV 纹状体 黑质 纹体束 TH 酪氨酸羟化酶 DDC 多巴脱羧酶 单胺氧化酶 MAO 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 多巴胺的合成与代谢 生化病理 最主要的变化 黑质 纹体通路酪氨酸羟化酶 TH 减少多巴脱羧酶 DDC 减少黑质神经元的逐渐减少最终黑质纹体系统的DA缺乏导致锥体外系统功能失调 为了保持神经递质和受体的相互平衡 长期的DA不足引起机体代偿 乙酰胆碱 Ach 的合成率降低纹体内DA受体敏感度调高 突触后代偿 DA更新率增加 突触前代偿 临床表现 发病年龄平均55岁 男性略多于女性 隐袭起病 缓慢渐进发展 早期症状常以震颤 60 70 和步态障碍 12 起病 也可为肌强直 10 运动迟缓 10 和肢体动作不灵 症状常自一侧上肢开始 逐渐波及同侧下肢 然后累及对侧上肢及下肢 震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常和平衡困难 临床特点 震颤 tremor 以静止性震颤 resttremor 为特征 震颤幅度不定 4 6次 秒 紧张时加重 随意运动可减轻 入睡后消失 可见于四肢 唇 舌 下颌和颈部 可以伴有姿势性震颤 posturaltremor 手指呈搓丸样 pill rolling 动作 部分患者可全无震颤 肌强直 rigidity 铅管样强直 leadpiperigidity 齿轮样强直 cogwheelrigidity 运动迟缓 bradykinesia 随意动作减少 动作缓慢和始动困难 重复动作时幅度和速度逐渐衰减 语音单调 低沉 如 小字症 micrographia 面具脸 maskedface 始动时 冻结 发作 姿势步态异常及平衡困难特殊姿态 站立时呈屈曲体态 头前倾 躯干俯屈 上肢肘关节屈曲 腕关节伸直 前臂内收 双手置于前方 下肢髋关节及膝关节略弯曲 指间关节伸直 手指内收 拇指对掌形成猿猴姿势 simianposture 步态障碍 小步态 身体前冲 越走越快 称慌张步态 festination 行走时上肢协同摆动动作消失 姿势反射失常 晚期出现 重心不稳 易跌倒 其它 自主神经紊乱 包括直立性低血压 便秘 皮脂腺 汗腺分泌亢进等 精神抑郁和幻觉 晚期认知功能减退 辅助检查 血及脑脊液化验 无异常 影像学 头CT MRI 检查 无特异性发现 生化检测 用高效液相色谱可检测到脑脊液和尿中的HVA含量降低 基因检测 用DNA印迹技术 PCR DNA序列分析可能发现少数家族性PD患者的基因突变 功能影像学检测 用PET SPECT检查 可以早期发现PD患者脑内DAT功能减低 DA的D2型受体活性早期超敏 后期低敏 DA递质合成减少 诊断 中老年发病 慢性进行性病程根据四大主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常无眼外肌麻痹 小脑体征 锥体系损害和肌萎缩等左旋多巴治疗有效 特发性震颤抑郁症帕金森综合征 Parkinsonism 有明确病因者帕金森叠加症 Parkinson sPlus 除运动障碍症状外 还同时伴有其他神经系统症状如小脑和锥体束症状 自主神经障碍 肌萎缩 皮质损害和痴呆等 鉴别诊断 帕金森综合征 Parkinsonism 感染 甲型脑炎后遗症 其它病毒性脑炎的恢复期也可呈现本综合征 中毒 一氧化碳和锰中毒多见 脑外伤 主要为颅脑外伤后遗症 药物 吩噻嗪类和丁酰苯类药物可以阻断多巴胺能突触的传递 利血平阻碍多巴胺在轴突末梢的储存 血管性 中老年人的动脉硬化与帕金森病可以并存 脑干和基底节的腔隙梗塞可以造成本综合征 脑变性病 如弥漫性路易体病 肝豆状核变性 亨廷顿 Huntington 病等 帕金森叠加症 Parkinson sPlus 进行性核上性麻痹 OPCA Alzheimer病 多系统萎缩 皮质基底节变性等可出现运动障碍症状 治疗 原理 恢复纹状体DA和Ach递质系统的平衡 药物治疗原则 小剂量开始 缓慢增加尽可能以小剂量取得满意疗效个体化方案需终生服药 治疗 一 抗胆碱能药物可以维持纹状体递质平衡 改善震颤和强直症状 常用安坦 每次1 2mg 每日3次口服 主要副作用为口干 瞳孔调节不良 便秘 尿潴留 视幻觉等 有青光眼和前列腺肥大者禁用 二 金刚烷胺能促进DA在神经末梢的释放 而减轻症状 但药效维持时间短 仅数月至一年 往往与左旋多巴和安坦合用 口服剂量每次100mg 每日两次 副作用有不安 失眠 踝部水肿 下肢网状青斑 幻觉和精神错乱等 肾功能不良和癫痫病人忌用 治疗 治疗 三 左旋多巴及复方左旋多巴 替代性治疗 是目前治疗PD最基本最有效的药物 左旋多巴 L dopa 从125mg每日两次开始 缓慢增加剂量和服药次数 常用维持剂量2 4g 日 分四次口服 副作用较多 属于神经系统以外的有消化道的 恶心 呕吐 腹部不适 肝功能变化等 心血管系统 心率失常 直立性低血压等 泌尿系统 尿潴留 尿失禁 血尿素氮升高等 神经系统的有不宁 失眠 幻觉 妄想等 但最常见的为运动障碍 dyskinesia 和症状波动 目前常用左旋多巴 外周多巴脱羧酶抑制剂 DCI 制剂 可以避免大部分左旋多巴的脑外脱羧 使神经系统以外的副作用减少 并可缩减药物的用量 帕金宁 sinemet L dopa加 甲基多巴肼 美多巴 madopar L dopa加苄丝肼 其多巴 DCI比例为4 1 二者均自小量开始 1 4片 bid 每周增加1片 d 至每日三次 每次一片 症状改善可维持治疗 如不满意最大可加量至4 6片 d 息宁控释片 治疗 治疗 服用复方多巴类药物并不能减少神经系统副作用 用量过大和增量过快时易发生 运动障碍 dyskinesia 又称异动症 表现为舞蹈样 手足徐动样或一些简单重复的不自主动作 其发生机制与纹状体DA受体超敏有关 症状波动 motorfluctuation 剂末现象 每剂药物的作用时间逐渐缩短 症状规律性波动 开关现象 每日多次症状波动于突然严重动作减少和缓解两种状态中 且伴有异动症 精神症状 幻觉 错觉 抑郁 焦虑 精神错乱等 治疗 四 多巴胺受体激动剂是一种能直接激动纹状体内DA受体 产生和多巴胺作用相同的药物 有溴隐停 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 泰舒达缓释片 trastalSR 阿扑吗啡 apomorphine 溴隐亭对多巴胺D2受体有强激动作用 对D1受体有弱拮抗作用 开始剂量0 625mg d 缓慢增加 维持量7 5 15mg d 最大不超过25mg d 副作用类似复方多巴 但运动障碍和症状波动较少 疲乏 不宁 幻觉 妄想较多 常与多巴类药物合用 泰舒达缓释片50mgQD 五 单胺氧化酶抑制剂丙炔苯丙胺 deprenyl 即思吉宁为选择性单胺氧化酶B MAO B 抑制剂 能阻止DA降解成HVA 增加脑内DA含量 并对黑质神经元起保护作用 用量2 5 5mg 每日两次 早 中午服用 傍晚服用易引起失眠 副作用有口干 胃纳减少 体位性低血压等 胃溃疡者慎用 治疗 六 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 抑制剂通过抑制L Dopa在外周的代谢 使血浆L Dopa浓度保持稳定 并能增加L Dopa进入脑内的量 也能阻止脑内DA的降解 与L Dopa合用可增加其疗效 单独使用无效 答是美 tasmar tolcapone 有效剂量100 200mg 3次 d 用药期间注意监测肝功能 柯丹 comtan entacapone 200mg 5次 d 治疗 七 外科治疗立体定向手术常用的手术方法有苍白球或丘脑底核毁损术 脑深部电刺激术刺激靶点主要为苍白球和丘脑底核神经移植 细胞移植 同体DA能肾上腺髓质移植到纹状体 或异体胎儿脑组织中黑质细胞移植到患者的纹状体 可纠正DA的缺乏 改善PD症状 治疗 预后 PD为慢性变性病 无根治办法 药物治疗只能减轻症状而不能阻止病情发展 晚期卧床 多死于并发症 肝豆状核变性 HepatolenticularDegenration WilsonDisease WD 1912年由Wilson首先报道和描述 因此而得名 病因及发病机制 WD为常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病 基因定位在13q14 21 该基因编码一种含1411个氨基酸的蛋白 是一种与金属转运有关的P型ATP酶 P typeATPase WD基因有多种突变型 常涉及到P型ATP酶结合区 铜兰蛋白 ceruloplasmin CP 合成障碍是本病最基本的遗传缺陷 由于铜不能与铜结合蛋白结合 过量的铜沉积在肝 脑 肾和角膜等组织而引起发病 病理 主要累及肝 脑 肾 角膜 肝脏 呈小叶性肝硬化 肝内大小不等的结节或假小叶 肝细胞脂肪变性 有含铜颗粒 脑 壳核损害最明显 其次为苍白 尾状核 大脑皮质 表现为变性 色素沉着 胶质细胞增生及萎缩 角膜 角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肾 肾小管内皮细胞变性 胞质内铜盐沉积 临床表现 儿童期或青少年期起病 少数成年期 发病年龄4 50岁 起病多较缓慢 首发症状 多为肝脏损害症状和神经损害症状主要临床症状 1 神经系统症状2 肝脏症状3 眼部症状4 其他 包括肾损害 皮肤改变 骨改变 临床表现 神经系统症状 锥体外系表现 舞蹈样 手足徐动样动作 肌张力障碍 怪异表情 静止性 姿势性或动作性震颤 肌强直 运动迟缓 屈曲姿势 慌张步态 构音障碍和吞咽困难等 皮质功能损害 智力减退 注意力涣散 思维迟钝及情感 行为 性格的改变 晚期可发生幻觉等器质性精神病症状 小脑损害 共济失调锥体系损害 腱反射亢进 出现病理反射 假性球麻痹等 其他 下丘脑损害出现肥胖 高热及高血压等 个别患者有癫痫发作 临床表现 肝脏症状 约80 的患者有肝损害 表现为慢性非特异性肝病征候群 倦怠 乏力 食欲不振 肝区疼痛 肝肿大或缩小 脾肿大及脾亢 黄疸 腹水 蜘蛛痣 食道静脉曲张破裂出血及肝昏迷 少数表现为无症状肝脾肿大 或转氨酶升高 极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病 临床表现 眼部损害 角膜色素环 Kayser Fleischerring K F环 呈绿褐色或金褐色 多为双眼 位于角膜缘 肉眼可见或早期裂隙灯检查发现 95 的患者具有此环 皮肤改变 面部及双小腿胫前皮肤色素沉着 肾损害 因肾小管重吸收障碍 出现肾性糖尿 氨基酸尿 磷酸盐尿 尿酸尿 高钙尿 蛋白尿等 少数发生肾小管酸中毒 骨骼改变 骨质疏松 骨和软骨变性等 辅助检查 1 血清CP及铜氧化酶活性测定 是诊断WD的重要依据 WD患者显著降低 血清CP200 g L 4 肝铜量 是诊断WD的金标准之一 需行肝穿刺 故不能做为常规检查方法 正常值50 g g干重 患者往往在250 g g以上 5 肝肾功能检查 有肝损害时出现血清总蛋白降低 球蛋白增高 转氨酶升高等 肾损害时出现尿素氮 肌酐增高 蛋白尿等 6 骨关节X线检查 表现为骨质疏松 骨关节炎 骨软化 自发性骨折等 7 头颅CT及MRI检查 主要为脑萎缩和基底节低密度灶 特别是双侧豆状核区低密度改变最具特征 8 离体皮肤成纤维细胞培养 9 基因诊断 用于症状前诊断和杂合子的检出 辅助检查 MRI上T2W像显示双侧豆状核高信号 诊断 诊断标准 1 锥体外系病征 肝病史或肝病征 2 血清CP显著降低和 或肝铜增高 3 角膜K F环 4 阳性家族史 判断标准 确诊WD 符合1 2 3或1 2 4症状前WD 符合2 3 4可能WD 符合上述4条中的2条 鉴别诊断 主要与急慢性肝炎 肝硬化 小舞蹈病 亨廷顿舞蹈病 扭转痉挛 帕金森病和精神病相鉴别 治疗 治疗原则 低铜饮食 用药减少铜吸收和增加铜排出 早期治疗 1 低铜饮食2 药物治疗3 对症治疗4 手术治疗 低铜饮食 尽量避免食用含铜多的饮食 包括坚果类 豌豆 蚕豆 玉米 香菇 贝壳类 螺类 巧克力和密糖 动物的肝和血等 高氨基酸 高蛋白饮食能促进尿铜的排泄 药物治疗1 D 青霉胺 D Penicillamine 是治疗WD的首选药 它能络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出 也能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性 用量 成人1 1 5g day 儿童20mg kg day 分三次口服 需终生服用 首次使用需作青霉素皮试 不良反应有发热 药疹 白细胞减少 肌无力等 少数出现骨髓抑制 狼疮样综合征和肾病综合征等严重毒副作用 2 锌剂 可抑制铜在肠道吸收 使粪铜排泄增多 常用硫酸锌 醋酸锌 葡萄糖酸锌等 锌元素50 150mg day 分3 4次口服 3 硫化钾 抑制铜在肠道的吸收 用量 20 40mg 每日三次 口服 4 其它铜络合剂 有三乙基四胺 二巯基丙醇 二巯基丁二酸钠 二巯丙磺酸 四巯钼酸胺等 对症治疗 有肌强直和震颤 可用安坦 金刚烷胺 复方L Dopa有精神症状 抗精神病药物 抗抑郁药智力减退 促智药 如脑复康 喜德镇等肝损害 保肝药 如肝泰乐 肌苷片 维生素C 脾功能亢进 脾切除肝损害严重 肝移植 手术治疗 小舞蹈病 Sydenhamchorea 亦称风湿性舞蹈病 由ThomasSydenham于1684年首先描述 是风湿热在神经系统的表现 有A族溶血性链球菌感染史或风湿热史血清可检测出抗神经元抗体儿童易感 女性较多 提示与内分泌改变有关 病因 非致死性疾病 尸检材料罕见软脑膜轻度炎变基底节 丘脑底核 大脑皮质 小脑齿状核等