基础医学病原生物学病毒性肝炎研究进展课件

病毒性肝炎研究进展 施光峰复旦大学附属华山医院传染科 慢性乙肝病毒感染的全球分布情况 350millionchroniccarriersworldwide死亡原因的第九位75 的慢乙肝病毒携带者是亚洲人 亚洲人HBsAg携带者中HBeAg阳性的发生率 在亚洲50 的HBeAg阳性慢乙肝患者有前C区变异 19 21 16 India ChinaMainland Japan 11 HongKong Taiwan 20 感染率高 通常为围产期或幼儿期感染 同时感染其它嗜肝病毒 亚太地区慢性乙肝病毒感染的特点 慢性乙肝病毒感染的自然史 急性感染 慢性携带 缓解 30 50年 慢性乙肝 稳定 进展 肝硬化 代偿肝硬化 肝癌 死亡 AdaptedfromFeitelson LabInvest1994 失代偿肝硬化 死亡 冰山疾病 潜伏期长 发病率高 危害大 哪些人群需要筛查HBV感染 出生于高发地区的人群 同性恋患者 吸毒者 血液透析患者 HIV感染患者 妊娠妇女 有家属史的家庭成员 与乙肝患者有性接触者 上述人群中HBV血清标志物的发生率 人群 HBV血清标志物的发生率 HBsAg 所有标志物 出生于高发地区的人群1370 85同性恋患者635 80吸毒者760 80血液透析患者3 1020 80HIV感染患者8 1189 90妊娠妇女0 4 1 5有家属史的家庭成员以及与乙肝患者有性接触者3 630 60 HBV感染的定义与诊断标准的共识 NIH 定义 1 慢性乙肝 HBV持续感染引起肝内慢性坏死炎症 分为eAg 和eAg 的慢性乙肝 2 非活动的HBsAg携带状态 肝内持续HBV感染但没有明显进行性坏死炎症 3 缓解乙肝 先前有HBV感染但目前没有活动性病毒感染和疾病的病毒学 生化学或组织学的依据 4 乙肝的急性恶化或复发 ALT间隙性升高超过正常上限的10倍和超过基线的2倍 5 乙肝的再活动 原来认为是静止的HBsAg携带状态或缓解乙肝的患者肝内再次出现活动性坏死炎症 6 HBeAg清除 先前HBeAg 者HBeAg丢失7 HBeAg血清转换 先前HBeAg 和抗HBe 者出现HBeAg丢失和抗HBe 血清HBVDNA下降至 105copies ml 8 HBeAg逆转 先前HBeAg 和抗HBe 者再次出现HBeAg 诊断标准 慢性乙肝 1 HBsAg 6月2 血清HBVDNA 105copies ml3 持续或间隙性ALT AST水平的升高4 肝活检提示慢性肝炎 坏死炎症评分 4 非活动的HBsAg携带状态 1 HBsAg 6月2 HBeAg 抗HBe 3 血清HBVDNA 105copies ml4 ALT AST水平持续正常5 肝活检证实无明显的肝炎 坏死炎症评分 4 缓解乙肝 1 有急性或慢性乙肝病史或出现抗HBc 抗HBs2 HBsAg 3 血清HBVDNA 4 ALT正常 慢性HBV感染的三种血清学类型 Pattern1 在亚洲和太平洋地区 至少50 的慢性HBV感染是围产期感染HBeAg持续时间很长 大多数病人一般不出现血清学转换 Pattern2 1 在围产期获得HBV感染的人群中 大部分HBeAg 的病人血清HBVDNA水平高 但ALT正常 2 这些人被认为处于 免疫耐受期 3 许多病人以后发展为HBeAg 的慢性乙肝同时有ALT的升高 4 在亚洲 沙哈拉非洲 阿拉斯加和地中海国家 HBV传播主要是人与人密切接触 围产期感染很少见 在这些人群中大多数HBeAg 儿童其ALT正常 比较容易发生血清转换成抗HBe Pattern3 1 多见于成人期获得HBV感染的人群2 类似于Pattern2 最常见于以性传播为主的发展中国家 对不需要治疗的HBV感染人群的随访建议 HBeAg HBVDNA 105copies ml但ALT正常者 ALT1次 3 6m若ALT 1 2xULN 复查ALT1次 1 3m若ALT 2xULN达3 6m HBeAg HBVDNA 105copies ml者 需要肝活检和治疗在这些人群中需要筛查HCC不活动的HBsAg携带者 ALT1次 6 12m若ALT 1 2xULN 检查血清HBVDNA水平并排除其他肝病在这些人群中需要考虑筛查HCC HBV感染的预防 对携带者就如何防止HBV传播的问题给予咨询与携带者有性接触或家庭接触者应该检测HBV HBsAg和抗HBs 如果阴性 接受乙肝疫苗 HBV感染母亲的新生儿应接受HBIG 出生时接受乙肝疫苗并全程接种 处于HBV感染的高危人群 如HBsAg 母亲的新生儿 健康护理人员和血透患者应接受对疫苗反应的检测 新生儿 3 9月健康护理人员 1 6月血透患者 每年一次 慢性乙肝的治疗 关键问题 治疗的疗程 治疗的目标 评估临床反应的标准化 治疗反应的定义 提供优化的治疗方案 抗病毒治疗应答的定义 应答类型指标 生化学应答 BR ALT下降至正常病毒学应答 VR 血清HBVDNA下降至105copies ml HBeAg消失组织学应答 HR 组织学活性指数下降2点完全应答 CR 生化学应答 病毒学应答 组织学应答 HBsAg消失 主要目标清除或永久性抑制HBV 短期目标减轻肝脏炎症 防止肝脏失代偿的发生 确保治疗结束时或治疗结束后6 12个月HBV DNA阴转 HBeAg 者 HBeAg血清转换 ALT恢复正常 长期目标防止肝炎复发导致肝脏失代偿 防止肝硬化进展和肝癌发生 延长生存期 慢性乙肝治疗的目标 应答时限 治疗 On therapy 维持应答 Off therapy 治疗结束 6M 持久应答 12M 持久应答 SR 6 SR 12 治疗结束时应答 EndofTreatment Maintained 目前被世界医学界公认的慢性乙肝治疗途径为 抗病毒免疫调节保肝抑制胶原活动 抗纤维化 上述四种途径的综合疗法关键 抗乙肝病毒 有效抑制 的复制 阻止病情的发展 治疗药物 干扰素核苷类似物 1 胸腺素和其它免疫调节药物传统中药和中药制剂 目前经FDA批准认为有效的抗病毒药物 干扰素拉米夫定阿德福伟 干扰素 抗病毒 抗增殖和免疫调节作用 推荐剂量和疗程 5mu 或10mu tiw 4 6m 干扰素对抑制HBV复制以及缓解肝脏疾病是有效的 各类慢性乙肝患者对 干扰素的疗效是不同的 15项临床试验用IFN治疗后持续反应率 0 5 10 15 20 25 30 35 40 37 17 33 12 8 2 HBVDNA HBeAg HBsAg IFN 对照组 AdaptedfromWongetal 对干扰素治疗无反应者 对 IFN无反应者再单独用IFN 治疗反应率低 对IFN治疗无反应的预测因素 血清ALT水平正常血清HBVDNA水平高核心启动子或前C区变异 HBeAg 儿童期感染失代偿性肝病疾病或治疗引起的免疫抑制合并HDV或HIV感染男性轻到中度肝病亚州人 核苷类似物 泛昔洛韦能抑制HBV的复制 但 期临床试验发现其作用有限 拉米夫定已被证实抑制HBV复制非常有效 阿德福韦和恩替卡韦也显示出抑制HBV复制的有效性和安全性 依曲西他平 emtricitabine 克拉夫定 clevudine L 脱氧胸腺嘧啶 Ldt 和其它新的核苷类似物正处在不同的评估阶段 拉米夫定 对HBeAg HBeAg HBV DNA 患者 拉米夫定在抑制HBV DNA复制 ALT复常和改善肝组织学方面是有效的 血清转换率 HBeAg血清转换率与治疗前ALT水平相关 HBeAg HBV DNA 患者 拉米夫定100mg qd 12m 治疗前ALTHBeAg血清转换率 对照组 5 ULN64 14 2 5 ULN26 5 2 ULN5 2 延长治疗期可增加HBV DNA消失 HBeAg血清转换的比例 治疗前ALT 2 ULN治疗期HBeAg血清转换率3y65 5y77 HBeAg 慢乙肝患者对IFN和拉米夫定抗病毒治疗反应的比较 干扰素 拉米夫定 12 24W 对照组 52W 对照组 HBVDNA消失37 17 HBeAg消失33 12 17 32 6 11 HBeAg血清转换18 的差异16 18 4 6 HBsAg消失7 8 1 8 1 0 ALT复常23 的差异41 72 7 24 变异 拉米夫定治疗6 9m后 开始出现拉米夫定耐药的HBV变异 耐拉米夫定的HBV株 为多聚酶基因发生突变 称为YMDD变异 变异发生率随着治疗期的延长而升高 治疗5y YMDD变异发生率约70 YMDD变异的发生率 1年14 2年38 3年49 4年66 5年69 拉米夫定耐药患者的治疗 1 疗效 基于临床评价 ALT HBVDNA水平 稳定时 继续拉米夫定治疗 2 终止治疗并监测肝炎爆发 3 换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定耐药性HBV的其它抗病毒药物 慢乙肝抗病毒治疗的趋势与展望 理想的抗乙肝病毒药 至少应具有下列特点 1 具有很强抑制HBV复制的效力 服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10 3log10以上 2 安全性好 长期服用毒性低 药物相关严重不良反应发生率很低 无致癌或致畸作用 3 作用持久 停药后发生反跳少 4 耐药性低 HBV发生耐药性变异株的机率低 5 同时具有激活宿主抗病毒免疫应答的能力 6 可最终清除体内病毒 特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccDNA 目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距 但如能合理联合应用 包括 与其他免疫调节剂的配合 仍可能取得较好的疗效 到2002年底 进入临床试验的核苷类药物有 阿德福韦 恩替卡韦 依曲西他平 Ly582563 又称MCC 478 克力夫定 L Fd4C LdT和valLdC AM365和DAPD 阿德福韦 Adefovirdipivoxil 已被美国FDA批准 2002年9月 上市 2003年9月在香港上市 恩替卡韦 Entecavir 国内已完成I II期临床试验 现已启动III期临床试验 在国外已基本完成III期临床试验 阿德福韦和恩替卡韦 在抑制HBV复制方面显示出其有效性和安全性 能有效地抑制HBV YMDD变异株的复制 阿德福伟 10mg dayx48W组织学53 25 HBVDNA21 0 400cps mlALT复常48 16 HBeAg血清转换12 6 Lam 15 20 LAM耐药性患者加用阿德福韦后 血清HBVDNA水平降低3 4log10 同时这一降低持续于全部疗程 产生病毒学应答的同时 ALT和Child Pugh评分维持稳定或降低 一项研究报道 选择58例产生拉米夫定耐药性的代偿性慢性乙肝患者 发现阿德福韦单一治疗或拉米夫定 阿德福韦联合治疗对抑制拉米夫定耐药性HBV复制的效果相同 IFN 拉米夫定 阿德福韦三者的比较IFN 的优点包括 疗程有限 应答更持久 无耐药性突变 IFN 的缺点是费用和不良反应 拉米夫定更经济 如果只给药1年 耐受性更好 但应答的持久性差 长期治疗可抵消初期效果 并可能加重一些患者的耐药突变的危险性 阿德福韦的主要优点包括它对抗拉米夫定耐药性突变的活性 初期治疗期间