心脑血管疾病危险药剂课件

心脑血管疾病危险因素的控制 血压血脂篇 我们曾经熟悉的面孔 34 2007年全国死因监测报告 县及县以上医疗机构报告2007年死亡病例820555例 研究表明 心脑血管疾病是我国首要死亡原因 美国 中国 经年龄调整总的心血管疾病 冠心病 脑卒中死亡率的变化1900 1996美国 标化死亡率 1 10万 冠心病 脑卒中 总的心血管疾病 100 200 300 400 500 0 1900 1920 1940 1960 1990 1996 0 30 60 90 120 150 1985 1990 1995 2000 2005 2010 年 脑卒中 冠心病 2 MMWRWeeklyAugust6 1999 48 30 649 656 1 中国心血管病报告2005 与美国相比 中国脑卒中和冠心病死亡率持续升高 干预危险因素 近半个世纪心血管疾病防治的重心 年龄性别种族家族史 危险因素包括可改变危险因素和不可改变危险因素 不可改变 血脂异常高血压糖尿病肥胖 超重吸烟高盐饮食缺乏体力活动 可改变 长期阿司匹林冠心病 1 5 综合控制多重可改变危险因素可使心血管疾病风险降低过半 降压 降胆固醇 抗血小板 收缩压 10mmHg冠心病 1 6 TC 1mmol L冠心病 1 4 干预危险因素防治心脑血管疾病 血压篇 中国人群高血压患病率持续升高1 1 2005中国高血压指南2 中国高血压防治指南 2009年基层版 1959 1980 1991 2002 N 500 000 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 18 8 5 1 7 7 12 6 N 4 000 000 N 900 000 N 270 000 高血压患病人数 年 2002年高血压患病人数达1 6亿 估计现阶段高血压患病人数v达2亿2 患病率较1991年增加31 1 CheungBMY etal JClinHypertens 2006 2 中国居民营养与健康状况调查报告2002 综合报告 53 57 中国高血压患者三低 CCB 中国人群使用最多的降压药种类 imschpa2007q2mat 香港 大陆 台湾 CCB在中国使用广泛的原因 降压疗效可靠预防脑卒中效果最好可以与各种一线降压药物联合使用没有绝对禁忌证 使用方便对糖 脂 电解质代谢无不良反应副作用相对简单易处理中国人盐敏感性高 对CCB疗效反应好临床研究多 CliveRosendorffetal Circulation 2007 115 2761 2788 ACEI ARB 利尿剂存在类效应 它们的作用机制和副反应存在一致性 同样明确的是 阻滞剂和CCB存在较大的异质性 不同药物差异很大 AHAScientificStatement 不同CCB存在较大差别 降压未带来相应获益区 WilliamJ Elliottetal Circulation2006 113 2763 2772 CCB与对照药物收缩压差值 mmHg ACTION NORDIL STOP 2 A STOP 2 C ALLHAT A ALLHAT D INVEST CONVINCE ASCOT VALUE Syst Eur Syst China IDNT pbo IDNT Irbe 505 1015 0 50 0 75 1 00 1 25 1 50 冠心病的相对风险比 并非所有CCB均符合降压带来心脏获益规律 INSIGHT 钙拮抗剂的分代 Zanchetti 1997 ER 缓释 GITS 胃肠道治疗系统 SR 持续释放 Toyo Oka etal BLOODPRESSURE1996 5 206 208 以硝苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良 ArrowsmithJetal JMedChem 1985 改良获得40余种化合物 优化之旅 2 络活喜 是CCB优化的结果 络活喜是第三代钙拮抗剂的代表药物 它与第一代和第二代的区别在于 分子本身作用持久 24h 无需缓释或控释制剂更为一致的临床效应 预测性 起效和缓 交感反射活性极低 参考文献 Toyo okaT NaylerWG 1996 络活喜独特的分子结构带来更多心脑获益 络活喜 血浆半衰期达35 50小时 35 50 3 非洛地平缓释片中文说明书4 非洛地平缓释片英文说明书 1 络活喜 中文说明书2 硝苯地平控释片中文说明书 MorningpeakcrisisofBP heartevents血压的 晨峰 现象与心血管事件的 清晨危险 心肌缺血myocardialischemia心肌梗死myocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中风stroke ElliottWJ AmJhypertens2001 14 291S 295S 清晨 FerrucciA etal Clin DrugInvest 1997 13 Suppl1 67 72 络活喜 硝苯地平控释片 络活喜 更有效控制晨峰高血压 P 0 02 P 0 02 开放 交叉对照研究共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜 5mg 天或硝苯地平控释片30mg 天 治疗期12周应用24h动态血压监测评估了两药降压效果 SBP DBP 络活喜独特的分子结构带来更多心脑获益 姚泰主编 生理学 人民卫生出版社 2001 交感神经兴奋导致心率增加 冠脉缺血及左室肥厚 二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效 大量分布于交感神经末梢阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素 L N双通道阻滞 络活喜 同时作用于L N型钙通道 硝苯地平 非洛地平仅阻断L 型Ca2 通道 0 50 100 硝苯地平 络活喜 非洛地平 通道阻滞率 N 型 L 型 JPET1999 291 464 473 Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜 同时阻断L 型 N 型Ca2 通道 而硝苯地平 非洛地平仅阻断L 型Ca2 通道 硝苯地平 非洛地平 络活喜 非洛地平缓释片引起反射性交感神经兴奋 原发性高血压患者接受非洛地平缓释片10mg 日治疗8周后 与治疗前比较心率的变化 n 14 非洛地平缓释片显著增加心率 GuidoGrassietal Hypertension 2003 41 558 562 升高1 6次 分P 0 05 氨氯地平同时作用于N 型Ca2 通道 不增加心率 氨氯地平和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化 2 5 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 硝苯地平控释片 n 15 氨氯地平 n 15 降低2次 分P 0 05 治疗后心率较基线的改变 次 分 ClinicalandExperimentalHypertension2003 25 525 535 心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素1 络活喜 说明书明确指出不影响心率 1 FoxK etal Lancet 2008 6 372 9641 807 16 2 络活喜中文说明书 3 硝苯地平控释片中文说明书4 非洛地平缓释片中文说明书 络活喜是FDA唯一批准可用于重度心衰患者的CCB 络活喜独特的分子结构带来更多心脑获益 络活喜 消旋体示意图 苯磺酸氨氯地平 左旋 右旋的消旋体 左旋氨氯地平 右旋氨氯地平 X P Zhangetal JournalofCardiovascularPharmacology 2002 39 208 214 氨氯地平消旋体作用示意图 左旋氨氯地平 右旋氨氯地平 阻断L 型Ca2 通道 促进内源NO释放 降压 保护血管内皮功能 氨氯地平的两种异构体可对同一适应证产生协同治疗作用 NorvascUSPI AdlatCCUSPI PLENDIL felodipine USPI 拜新同中国说明书 络活喜有良好的安全性 数据出自AdlatCC 干预危险因素防治心脑血管疾病 血脂篇 多种危险因素在冠心病发病中的作用 aAllrateswereage adjustedby10 yearagegroupstotheUSwhitemalepopulationin1980 Hypercholesterolemiadefinedascholesterol 250mg dL Hypertensiondefinedasadiastolicbloodpressure 90mmHg Burns ProgCardiovascDis 2003 46 1 11 29 Source PoolingProjectResearchGroup 1978 吸烟 胆固醇或高血压 RiskFactorStatusatEntryIntotheStudy 高胆固醇 高血压 吸烟 胆固醇 高血压 吸烟 高胆固醇 或高血压 无危险因素 Ratesper1000a 北京冠心病死亡显著增加 77 源于胆固醇水平的增高 增加了1822例死亡 危险因素的增加胆固醇77 糖尿病19 BMI4 吸烟1 2000 1984 CirculationJCritchley JLiuDZhao2004110 1236 1244 IMPACT模型分析 1984 1999年北京冠心病死亡变化 治疗 LDL C 斑块 事件 链动脉粥样硬化疾病的共同发生机制 血管内皮损伤 始动环节LDL C沉积 必备条件炎症参与全过程斑块是事件的病理基础 LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 不稳定斑块破裂和血栓形成 斑块形成 炎症 氧化 内皮功能失调 动脉粥样硬化是进展性疾病斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首 劳力型心绞痛 急性冠脉综合征 立普妥 通过多种途径稳定 逆转斑块 不稳定斑块 稳定斑块 ShishehborMH etal Circulation 2003 108 426 431 抗炎症 抗氧化 降低LDL C 早期强化他汀治疗可阻断或逆转冠脉粥样硬化的进展 REVERSAL 立普妥80mg阻断冠脉斑块进展ESTABLISH 立普妥20mg逆转亚洲患者冠脉斑块进展 EEMArea20 7mm2 管腔面积7 7mm2 斑块截面面积13 0mm2 EEMArea17 1mm2 管腔面积9 8mm2 斑块截面面积7 4mm2 基线时IVUS检查结果 阿托伐他汀治疗18个月后IVUS检查结果 REVERSAL IVUS显示强化他汀治疗后斑块逆转 ESTABLISH 阿托伐他汀 立普妥 20mg 日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块 管腔面积10 0mm2 血管截面18 6mm2 管腔面积10 5mm2 血管截面16 9mm2 斑块面积8 6mm2 斑块面积6 4mm2 逆转 基线时斑块面积8 6mm2 立普妥 治疗后斑块面积6 4mm2 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 ESTABLISH 6个月后 对照组斑块仍在进展 管腔面积6 2mm2 血管截面13 9mm2 基线斑块面积7 6mm2 6个月后斑块面积9 0mm2 管腔面积3 9mm2 血管截面12 8mm2 进展 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 立普妥换为辛伐他汀后 预后结果安全性的差别是否偶然 透视循证 彰显价值本质 急性冠脉综合征患者 立普妥更有效预防心血管事件发生 1deLemosetal JAMA 2004 292 13072Schwartzetal JAMA 2001 285 1711 MIRACL 10 0 5 15 随机干预时间 月 0 2 3 1 4 10 0 5 0 2 3 1 4 死亡 急性心肌梗死 心跳骤停 不稳定心绞痛 安慰剂 安慰剂 立普妥80mg 辛伐他汀40mg 80mg 17 2 8 2 8 1 14 6 相对危险0 84 P 0 048 相对危险1 01 P NS 随机干预时间 月 死亡 急性心肌梗死 心跳骤停 不稳定心绞痛 A to Z 美国8万例患者回顾分析 降低相同LDL C 立普妥比辛伐他汀事件更少 事件减少 14 主要终点 服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院 心肌梗死 卒中或TIA 胸痛 心绞痛 或冠脉疾病 血管疾病 或某些类型心脏手术 对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL C水平的预期差异调整后 在LDL C降低幅度具可比性的情况下 与辛伐他汀相比 服用立普妥 心血管事件风险显著降低14 立普妥 n 61 324 辛伐他汀 n 19 585 美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会 辛伐他汀的各剂量级限制 适用于所有使用辛伐他汀的患者 不要把辛伐他汀和以下药物联用 依曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉红霉素 泰利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮吉非贝齐 环孢霉素 达那唑2 当与如下药物联用时 辛伐他汀剂量不要超过10mg 胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓3 当与如下药物联用时 辛伐他汀剂量不要超过20mg 氨氯地平 雷诺嗪 2010年3月FDA对高剂量辛伐他汀安全性发布警告 SEARCH研究结果提示 使用辛伐他汀80mg组的病人 发生肌病的风险更高 52例 0 9 对1例 0 2 有11例 0 02 发生横纹肌溶解 阿托伐他汀 立普妥 安全性出色 头对头研究中LDL C降低幅度 50 无剂量相关的肌肉副作用 临床应用中与华法令无药物相互作用 肾功能不全患者无需调整剂量 以下情况无剂量受限 维拉帕米 胺碘酮 红霉素和吉非贝齐 1 PrescribinginformationforCrestor2 PrescribinginformationforVytorin3 PrescribinginformationforZocor 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 更强稳定逆转斑块更早降低事件更高安全性 立普妥 不同他汀 作用不尽相同 不同他汀 分子结构不尽相同 H O O HO H H H H CH3 HO OH CO Na O O HO H H CH3 CH3 辛伐他汀 普伐他汀 O H3C H3C H3C O O H3C H3C O F OH OH Na CO 氟伐他汀 N CH3 CH3 Masonetal AmJCardiol 2005 96 suppl 11F 因为共同的药效基团 二羟基庚酸基团 抑制HMG CoA还原酶 都叫他汀但不同他汀 与药效基团相连的取代基不同造成了药效学和药代动力学的差异疗效 安全性和降脂外作用的差异 立普妥 活性代谢产物 对HMG CoA还原酶抑制活性与母化合物相等 半衰期更长 20 30h 可直接抑制血管壁的胆固醇合成 更强抗氧化能力 AmJCardiol 2005 96 suppl 11F 23F 立普妥独特的取代基 和药效基团共同作用生成独特的羟基化活性代谢产物 他汀中独有 活性中间代谢产物 他汀独有 立普妥 的作用 活性代谢产物的作用可解释 与其他他汀相比 立普妥 更早更大幅度获益 更显著的多效性 独特的分子结构 药代动力学特性提示了立普妥 更显著的多效性 立普妥 1 1 2 CYP45034A 立普妥 提供无法超越的降LDL C疗效 减少脂质核心 X 不同剂量他汀降LDL C幅度比较 FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg BMJ2003 326 1 7 10 0 10 20 30 40 50 60 阿托伐他汀 代谢产物 抑制氧化生成 阿托伐他汀 原体 与对照组相比P 0 01 辛伐他汀 阿托伐他汀 代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀 WalterMFetal JAmCollCardiol 2004 43 supplA 529A Abstract882 4 洛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 0 0 0 超越降脂 SFDA 批准的立普妥新适应症 立普妥国内唯一有冠心病适应症的他汀 应为治疗冠心病患者的首选他汀 而辛伐他汀没有单纯冠心病适应症 面对混杂的药品 你是否有智慧的双眼 看清背后的真实 同为阿托伐他汀 依然不尽相同 结晶型阿托伐他汀钙 立普妥 vs无定型阿托伐他汀钙 结晶型阿托伐他汀钙 立普妥 无定型阿托伐他汀钙 WHOISTHEBETTER 温度40 相对湿度75 总杂