乐伐替尼杂质.docx

乐伐替尼杂质中文名称：乐伐替尼英文名称：LenvatinibCAS：417716-92-8CAS号:417716-92-8分子式:C21H19ClN4O4分子量:426.851.泊沙康唑杂质，泊沙康唑对映异构体，泊沙康唑非对用异构体，泊沙康唑中间体异构体2.托匹司他杂质A-E3.尼达尼布杂质现货供应4.托匹司他杂质全球最低价现货供应深圳市恒丰万达生物科技有限公司联系人：程稳 手机话QQ 2851922757二、生物学特性1、药物作用机制E7080 (Lenvatinib)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50为4 nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFR/选择性高10倍左右。 Phase KDR(VEGFR2) Flt-1(VEGFR1) Flt-4(VEGFR3) FGFR14 nM 22 nM 5.2 nM 46 nM PDGFR 51 nM PDGFR 39 nM E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4 时，IC50分别为22, 4.0 和5.2 nM。 除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1, PDGFR 和PDGFR时，IC50分别为46, 51和 100 nM。E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。2 最新研究显示用 1 M 和10 M E7080 处理，通过抑制FGFR和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。E7080按30和100 mg/kg剂量口服给药处理 H146 移植瘤模型，抑制H146肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按100 mg/kg剂量时导致肿瘤衰退。而且, E7080按 100 mg/kg剂量处理，比VEGF抗体和Imatinib处理，更加降低微脉管密度。E7080 治疗难治性实体肿瘤淋巴瘤目前处于一期临床试验阶段。E7080是口服有效的多靶点激酶抑制剂。3、临床治疗分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状）目前国内外诊疗指南表明：一线均采用甲状腺全切或近全切+放射性碘131治疗+甲状腺激素抑制治疗方案。E7080的临床也是用于碘131抵抗的分化型甲状腺癌，为二、三线用药。 2009年美国ATA诊疗指南已列入索拉非尼和舒尼替尼作为难治性用药。三、注册情况1、国内注册：以“lenvatinib”、“E7080”、“兰伐替尼”、“乐伐替尼”检索CDE，尚未见到受理。2、EMA、FDA和日本厚生省均未批准。四、临床研究情况其中一项II期试验（NCT01529112）入组了135例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib组与安慰剂组应答率分别为10.1%、2.2%，疾病控制率分别为42.7%、19.6%，中位PFS分别为20.9周、7.9周，OS分别为38.4周、24.1周。Lenvatinib是作为三线药物用于无药可治的患者，III期如果能够复制这一结果，有望构筑化疗、EGFR靶向疗法之后的新防线。五、媒体公布研究结果1、ASCO2014会议根据一项后期临床试验，一种名为lenvatinib（兰伐替尼）的新口服药治疗一类抵抗标准放疗的甲状腺癌看来很有希望。“根据所获结果，我们充满信心。兰伐替尼终将成为抵抗放射性碘甲状腺癌的一种标准治疗药，”研究被告第一作者、法国巴黎第十一大学肿瘤学教授Martin Schlumberger博士预言。卫材公司，兰伐替尼的制造商为这项研究提供支持。研究结果预计在在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会6月2日议程中报告。在会议上提交的研究报告一般被看作是初步的，最终会在一份同行评审期刊发表。在美国每年估计有6万个甲状腺癌新病例被确诊。这项研究涉及甲状腺癌中最常见的亚型称为“分化型甲状腺癌”。这类肿瘤通常可用的药物和放疗联合举行治疗，但是有5至15患者放射治疗抵抗。另一种新药，sorafenib（索拉非尼）已获准用于治疗分化型甲状腺癌。该药目前正被研究，兰伐替尼与之以类似的方式发挥作用。2、卫材（Eisai）结果近日公布了实验性抗癌药物lenvatinib（E7080）III期SELECT研究的数据。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，调查了口服lenvatinib（24mg）治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌(RR-DTC)的疗效，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。数据表明，与安慰剂组相比，lenvatinib治疗组无进展生存期（PFS）显著延长（18.3个月 vs 3.6个月，p0.0001），达到了研究的主要终点。目前，该研究的总生存期（OS）数据尚未获得。相关数据已提交至美国临床肿瘤学会（ASCO）第50届年会。Lenvatinib是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。六、专利情况卫材申请Lenvatinib及盐类标记物的PCT专利。其他专利尚未检索。附件1：Study List:Study 1:NCT Number: NCT01321554Title: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Lenvatinib (E7080) in 131I-Refractory Differentiated Thyroid CancerRecruitment: Active, not recruitingStudy Results: No Results AvailableConditions: Thyroid CancerInterventions: Drug: lenvatinib 24 mg administered orally, once a day|Drug: Placebo 24mg administered orally, once a daySponsor/Collaborators: Eisai Inc.Gender: BothAge Groups: Adult|SeniorPhases: Phase 3Enrollment: 392Funded Bys: IndustryStudy Types: InterventionalStudy Designs: Allocation: Randomized|Endpoint Classification: Safety/Efficacy Study|Intervention Model: Parallel Assignment|Primary Purpose: Treatment|Masking: Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor)Other IDs: E7080-G000-303First Received: March 10, 2011Start Date: May 2011Completion Date: March 2015Last Updated: April 18, 2014Last Verified: April 2014Acronym:Results First Received: No Study Results PostedPrimary Compl