警惕每一次出血课件

警惕每一次出血 目录 血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止 血友病A预防治疗的首选 目录 血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止 血友病A预防治疗的首选 我们的目标 阻止血友病性关节炎带来的严重影响 LuckJV etal JAmAcadOrthopSurg 2004 WFHGuidelinesfortheManagementofHemophilia 2005 关节内反复出血 蛋白水解酶引起关节组织破坏 关节畸形 关节功能受损 关节软骨及软骨下骨质破坏 骨质吸收及软骨骨化 严重的疼痛与痛苦 生活质量差 由于经济及社交的原因导致无法获得良好的教育 重在预防 MakrisM BloodTransfus2012 10 165 8 更少创伤性出血 身体更活跃 抑制物风险减少 疼痛及痛苦消除 生活质量改善 脑出血几率降低 逆转出血表型 预期寿命回归至正常 防止关节损害 更少依赖于医疗护理 关节手术减少 贡献社会 更少请假 住院次数减少 目录 血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止 血友病A预防治疗的首选 哪怕是一次出血 都可不幸地导致关节损害的崩塌 Pergantouetal Haemophilia 2006 12 3 241 247 我们不能预测谁会被影响而谁不会 骨科及影像学评分与年度关节血肿发生率的相关性 Adaptedfrom Nilssonetal JInternMed 1992 232 1 25 32 骨科评分 关节出血 年 5 5 10 15 20 20例男孩 年龄在13 17岁关节疾病与AJBR相关性良好关节0 0者ABJR 0 1 1 4 ABR和关节疾病与每位患者使用的因子剂量的相关性是成比例的 Schrammetal HaemophiliacareinEurope theESCHQoLstudy Haemophilia2012 总体出血率 0 19出血 总数 出血次数 骨科关节评分 区域1 区域2 区域1 区域2 区域3 区域3 b 成人骨科关节评分 OJS 0 5 10 15 15 20 25 35 10 5 0 30 40 54 27 9 在使用预防治疗的严重患者中 成人 所有出血 关节出血 保持关节健康的AJBR是多少 15例关节完好 关节分数0 0 的儿童AJBR为0 1 0 6 NilssonIMetal JofInternalMedicine1992 232 25 32 Aledortetal J Intern Med 1994 236 4 391 399 在为期6年的研究中保持关节评分为0的严重血友病A患者平均每年发生1 8次关节出血 Nilssonetal JInternMed 1992 232 1 25 32 AJBR 存在显著个体差异关节评分为0 0的患儿其AJBR为0 1 1 4 20例接受预防治疗的男孩年龄在13 17岁之间 即便是中等的AJBR数值 也无法保障关节的健康 Fischeretal Haemophilia 2002 8 6 753 760 平均AJBR为3 7的患者中仅54 评分完好队列研究报道100 AJBR为0 2的患者保持原始关节不变 Pettersson评分 0 中等剂量与高剂量对比 或血友病A预防治疗 临床可识别的出血 亚临床出血 亚临床出血 是否存在 零出血与关节损害 AdaptedfromManco Johnsonetal NEnglJMed 2007 357 6 535 544 ValentinoL JThrombosisHaemostatis 2010 8 1895 1902 MRI分数 出血事件数量 3 8 13 18 23 28 2 0 2 4 6 8 10 12 新英格兰医学杂志 预防疗法与间断疗法在预防严重血友病男童患者关节疾病中的对比 每次出血都很重要 应尽量避免出血同一关节多次出血导致关节损伤 0次关节出血达到最佳关节健康1 FischerK etal Haemophilia2002 8 753 760 那些报告ABR为3 4次或更多次数的严重血友病A的患者结局更差 与ABR为0相比 ABR为3 4次甚至更多次数的患者有着显著更差的评分 其他方面的健康评分结局也能得到类似的结果 p 0 05 PedsQL总结分数 身体的 社会心理 学校 EQ 5D慢性疼痛靶关节的数量缺课天数 Valentino ISTH2013PosterPB3 38 2 19 目录 血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止 血友病A预防治疗的首选 预防治疗防止出血和关节损伤 预防治疗防止了出血和关节的损坏 是以维持正常骨骼肌肉功能为目标的治疗 第2级 预防治疗并不能使已有的关节损伤逆转 但降低出血频率 可能会减缓关节病变的进展并提高生活质量 2012年WFH血友病管理指南 2013WFH血友病管理指南 1 Manco Johnsonetal N Engl J Med 2007 357 5352 GringeriA etal JThrombHaemost9 4 700 710 2011 两项随机对照研究证实了预防治疗减少出血和关节损害的益处 P 0 001 LeonardValentino PKdrivenprophylaxisJTH2012 10 3 359 67 预防治疗防止已有关节损害的病人出血 目录 血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止 血友病A预防治疗的首选 接受预防治疗后 年出血次数从按需治疗的43 9次降至1次 此项前瞻性 随机 双盲 开放性 多中心的四期临床研究 旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性 73例PTP患者 平均年龄26岁 基线八因子水平 2 所有患者经6个月按需治疗后 随机入选为期12个月的标准预防方案 n 32 20 40IU kg 每48 6小时注射一次 或基于药代动力学 PK 的预防方案 n 34 20 40IU kg 每72 6小时注射一次 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止标准预防治疗 追求0出血 在12个月的百因止次级预防治疗期间 40 6 的受试者未发生出血 此项前瞻性 随机 双盲 开放性 多中心的四期临床研究 旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性 73例PTP患者 平均年龄26岁 基线八因子水平 2 所有患者经6个月按需治疗后 随机入选为期12个月的标准预防方案 n 32 20 40IU kg 每48 6小时注射一次 或基于药代动力学 PK 的预防方案 n 34 20 40IU kg 每72 6小时注射一次 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止标准预防治疗 追求0出血 此项前瞻性 开放性 多中心研究 旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学 疗效及安全性53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿 基础八因子水平 2 入组前年龄均 6岁患儿先前有 50天的八因子暴露日 与按需治疗相比 接受预防治疗的患者年关节出血次数从14 2次降至0次 BlanchetteVS ShapiroAD LiesnerRJ etal JThrombHaemost 2008 6 1319 1326 百因止标准预防治疗 追求0出血 百因止标准预防治疗 追求0出血 ValentinoLA etal ADVATEprophylaxis posthocanalysisofjointbleedingepisodes Haemophilia2014 20 630 638 12年Advate预防研究的后续 共分析53名甲型血友病患者 FVIII 2 中位年龄26岁 均接受按需治疗6个月 后转为标准预防方案30名 药代动力学调整预防方案23名 调查1年 各组患者关节总出血次数 其中按需治疗为6个月内 其他2组为12个月内 AJBR为人均 预防治疗降低关节出血次数 N 53 N 30 N 23 百因止标准预防治疗 追求0出血 12年Advate预防研究的后续 共分析53名甲型血友病患者 FVIII 2 中位年龄26岁 均接受按需治疗6个月 后转为标准预防方案30名 药代动力学调整预防方案23名 调查1年 各组患者 人均2次出血间隔中位时间 不同治疗方案的关节出血发作的间隔的中位时间 天 ValentinoLA etal ADVATEprophylaxis posthocanalysisofjointbleedingepisodes Haemophilia2014 20 630 638 P 0 0001 与按需治疗相比 预防治疗显著减少了患儿的关节损害 一项对45例 1 7岁 甲型血友病患儿进行的独立 多中心 平行 开放性 随机对照研究 随机分为预防治疗组 n 21 和按需治疗组 n 19 平均随访期82 5个月 评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度 Gringeri A LundinB VonmackensenS etal ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA theESPRITStudy JThrombHaemost9 4 700 710 2011 百因止预防治疗 显著减少患儿关节损害 P 0 05 与按需治疗相比 百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛 显著改善躯体健康相关生活质量 此项前瞻性 随机 双盲 开放性 多中心的四期临床研究 旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者 平均年龄26岁 基线八因子水平 2 所有患者经6个月按需治疗后 随机入选为期12个月的标准预防方案 n 32 20 40IU kg 每48 6小时注射一次 或基于药代动力学 PK 的预防方案 n 34 20 40IU kg 每72 6小时注射一次 每次治疗阶段完成后患者 14岁 均被要求完成SF 36健康调查 并比较评分 平均改变 3点即被认为有临床意义躯体健康评分 包括躯体功能 躯体作用 躯体疼痛及一般健康范畴 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止预防治疗 显著改善生活质量 有意义的临床阈值 95 可信区间0 32 6 79P 0 0002 95 可信区间1 63 6 62P 0 0007 美国国家血友病基金会 重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子 因而 甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品 英国血友病中心医生组织 重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择 重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物 这与病毒灭活过程一起将大大减少接触感染源的风险 GrillbergerL KreilTR NasrSetal BiotechnolJ2009 4 186 201 NationalHemophiliaFoundation MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders MASACDocument 210 May2012 UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors Organisation UKHCDO Haemophilia2008 14 671 684 百因止 第三代重组因子 安全0感染 百因止 不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子 使感染风险降至 0 百因止 全长链第三代重组八因子 抑制物发生率低 PTP是先前接受过FVIII治疗的患者 PTP是研究产品免疫原性的最合适人群 a患者的FVIII暴露日 150天b部分患者参加的研究数超过1个c患者FVIII暴露日 50天d一例未经确认的低滴度抑制物 不伴随抑制物临床症状 且在稍后的测定中消失 ShapiroA GruppoR PabingerI etal ExpertOpinBiolTher2009 9 273 283 ValentinoLA MamonovV HellmannAetal JThrombHaemost 2012 10 359 367 百因止 抑制物发生率低 AledortLM NavickisRJandWilkesMM JournalofThrombosisandHaemostasis2011 9 2180 2192 此项回顾性荟萃临床研究对经治患者使用全长重组FVIII FL rFVIII 与B区段缺失重组FVIII BDD rFVIII 患者抑制物产生率的差别进行了比较 研究包括29项临床研究的3012例经治患者 全长链重组因子 抑制物发生风险更低 百因止 抑制物