镇静催眠药 精品

第十六章镇静催眠药 Sedative Hypnotics 概念 镇静催眠药 Sedative Hypnotics 是中枢抑制药 随剂量逐渐增加而产生镇静和近似性生理睡眠的药物 镇静药 Sedative 能缓和激动 消除躁动 恢复安静情绪的药物 催眠药 Hypnotics 能促进和维持近似生理睡眠的药物 药物分类 第一代 巴比妥类1903年第二代 苯二氮类1960s第三代 思诺思 唑吡坦 其他 水合氯醛 眠尔通 安眠酮 不良反应少 临床疗效好 安全范围大 第一节睡眠与睡眠障碍 人一生起码有1 3的时间是在睡眠中度过 睡眠与健康息息相关 成人中约有30 出现睡眠障碍 国际精神卫生组织将每年的3月21日定为 世界睡眠日 什么是睡眠 指复发的惰性和不反应状态 睡眠时意识水平降低或消失 大多数的生理活动和反应进入惰性状态 睡眠使疲劳的神经细胞恢复正常 精神和体力得到恢复 睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增高 有利于促进机体生长 并使核蛋白合成增加 有利于记忆的储存 睡眠障碍 在健康人中有的每天只需4小时睡眠 而有的则需要10小时的睡眠 指睡眠量及睡眠质的异常或在睡眠时发生某些临床症状 如睡眠减少或睡眠过多 梦行症等 睡眠可分两种时相 1 慢波睡眠时相 SWS 非快动眼睡眠NREMS 2 快波睡眠时相 FWS 快动眼睡眠REMS 睡眠生理 特点 非快动眼睡眠NREMS 分为4期 有助于机体发育和消除疲劳 入睡首先进入NREMS时相 快动眼睡眠REMS 与梦境的发生有关 对脑和智力的发育有重要作用 具有不可压缩性 人为因素影响 骤然停药会出现强烈 反跳 第一节苯二氮类 1 4 苯并二氮 benzodiazepines 常用苯二氮类药物作用时间及分类 体内过程 口服吸收快 完全 肌注 PH沉淀 吸收较慢且不规则 静脉注射快速显效 1 2分钟起效 分布广 易入脑 可入胎盘 入乳汁 血浆蛋白结合率高 地西泮约99 因脂溶性高 静注后能迅速分布于脑组织 然后进行再分布蓄积于脂肪和肌肉组织 肝脏代谢 代谢产物仍具药理活性 如地西泮 氯氮卓 去甲西泮 奥沙西泮 其t1 2比母体药物长 因此作用持久 连续用长效药物时 注意药物及其代谢产物在体内的蓄积 药理作用及临床应用 1 抗焦虑焦虑是精神病的常见症状 表现为没有必要 没有原因的过度的忧虑和发愁 患者多自觉恐惧 忧虑 心悸 出冷汗 震颤及睡眠障碍 小剂量即有良好的抗焦虑作用 显著改善紧张 忧虑 激动和失眠等症状 巴比妥类药物无此作用 机制 作用于大脑边缘系统的BDZ R临床主要用于焦虑症 2 镇静催眠缩短睡眠潜伏期 延长睡眠持续时间 减少觉醒次数 主要影响非快动眼睡眠2期 对快动眼睡眠影响较小 缩短非快动眼睡眠3 4期 减少发生在期间的夜惊与梦游 特点 对FWS影响小 停药后很少出现 反跳 多梦现象 耐受性 成瘾性较小 治疗指数高 不易致呼吸抑制 较大剂量不引起麻醉 3 抗惊厥和抗癫痫用于各种惊厥 如破伤风 子痫 小儿高热惊厥 药物中毒惊厥等抑制癫痫异常放电的扩散 但不能取消异常的放电 地西泮是目前癫痫持续状态的首选 4 中枢性肌肉松弛作用对大脑损伤所致中枢性肌肉僵直有缓解作用 机理是由于药物能抑制脊髓多突触反射 抑制中间神经元的传递 大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用 用于中枢神经病变 局部病变引起的肌肉痉挛 5 其他较大剂量可导致暂时性记忆缺失 常用于心脏电击复律和内窥镜检查前用药 药理作用及临床应用总结 药理作用抗焦虑镇静催眠中枢性肌肉松驰抗惊厥 抗癫痫 临床应用焦虑症麻醉前给药 失眠症中枢性肌强直惊厥 癫痫 作用机制 作用部位 CNS内 氨基丁酸 GABA 能神经末稍 GABA是重要的抑制性神经递质 几乎只存在于N组织中 BDZ R分布与GABAA R在CNS分布基本一致 BDZ激动中枢BDZ受体 促进GABA与GABAA受体结合而使Cl 通道开放的频率增加 Cl 大量流入细胞内而产生膜超极化 导致神经的兴奋性降低 Cl 大量流入细胞内而产生膜超极化 导致神经的兴奋性降低 BDZ BDZ R BDZ BDZ R复合物 促GABA与GABAR结合 Cl 通道开放频率 Cl 内流 细胞膜超极化 CNS抑制 GABA受体亚型 GABAA低亲和力部位高亲和力部位 被GABA调控因子所掩盖 使其不能暴露与激活已知GABAA与Cl 通道偶联 苯二氮卓与苯二氮卓受体结合后 并不能使Cl 通道开放 但它通过改变GABA调控因子的构象 解除GABA调控因子对GABAA高亲和部位的抑制 促进GABA与GABA受体的结合 使Cl 通道开放的频率 Cl 内流 从而产生抑制效应 不良反应 1 中枢 思睡 乏力及头昏等 比巴比妥类轻 大剂量偶致共济失调 静注过快可致呼吸抑制及心血管抑制 2 耐受及成瘾性 长期应用可产生依赖而停药困难 停药后产生戒断症状 失眠 焦虑 激动甚至震颤 但发生率均较巴比妥类低 戒断症状较轻 3 急性中毒 过量可致昏迷和呼吸抑制 用氟马西尼解毒 为BZ R拮抗药 4 蓄积性 分布相t1 2为2 5小时 而消除相t1 2可达26 53小时 有明显的个体差异 年龄越大 t1 2越长 可达90小时 因此老年人用药要特别注意药物及其代谢产物在体内蓄积 5 偶见过敏反应 如皮疹 粒细胞减少 血小板 PLC 减少 第三节巴比妥类 巴比妥类 barbiturates 为巴比妥酸的衍生物 构效关系 1 C5上 H被碳链取代 才产生作用 2 有分支或双键 取代基越长作用加强 3 以苯环取代有较强的抗惊厥 抗癫痫作用 4 C2上 O被S取代 显效快 短 药物分类 属较古老传统镇静催眠药 中枢非特异性药 长效苯巴比妥6 8h原型经肾排出中效戊巴比妥3 6h主要肝内破坏异戊巴比妥短效司可巴比妥2 3h主要肝内破坏超短效硫贲妥1 4h全部肝内破坏 1 药物作用的快慢 强度与脂溶性有关 脂溶性大 易透过血脑屏障 作用快而强2 药物维持时间长短与药物消除的方式有关 体内过程 巴比妥类为普遍性中枢抑制药 剂量由小到大 相继出现镇静 催眠 抗惊厥 麻醉及呼吸麻痹等作用 药理作用 1 镇静 催眠作用少用特点 缩短FWS 久用停药易 反跳 不易唤醒 有后遗反应 成瘾性 耐受性较大 引起麻醉 毒性大 安全范围小 2 抗惊厥 抗癫痫 长效类 3 麻醉和麻醉前给药 短效 超短效类 静脉麻醉和诱导麻醉 用硫喷妥钠 临床应用 阻断脑干网状结构上行激活系统向大脑发放兴奋性冲动 使大脑皮层由兴奋转为抑制 与GABAA受体 氯通道复合物上相应的结合位点结合 可促进GABA与GABAA受体的结合 而延长氯通道开放时间 增加Cl 的内流 作用机制 不良反应 1 次晨出现头昏 乏力 精神不振 嗜睡等后遗反应 2 肝药酶诱导作用导致耐受性3 依赖性 停药后出现戒断症状 4 急性中毒 深度昏迷 呼吸抑制 反射减弱或消失 血压下降 洗胃导泻NaHCO3碱化尿液血液透析法 解救措施 2 对症治疗 吸O2 输液 升压药等 苯二氮类与巴比妥类的比较 第四节其他镇静催眠药 水合氯醛 Chloralhydrate 最早治疗失眠药物之一 白色或无色结晶 易溶于水 溶液口服 优点 服后15min即可入睡 NREM2 3期延长 不缩短REM 维持6 8h 缺点 胃刺激 服用不方便 久用耐受 依赖成瘾 用途 少用于安眠 可用于小儿高热 子痫 破伤风所致惊厥 甲丙氨酯 眠尔通 格鲁米特 丙二醇类药物 1952年合成 久用依赖 成瘾 安眠酮60年代广泛用作安眠药1976停止生产和销售明显药物依赖性丁螺环酮 buspirone 唑吡坦 zolpidem 思诺思 丁螺环酮 buspirone 抗焦虑药 无镇静 催眠 抗惊厥和顺行性健忘作用 起效慢 服药后1 2周才显现 非BDZ类 激动突触前5 HT1A 5 HT释放抗焦虑 唑吡坦 zolpidem 1 选择性激动