抗精神病药物发展历史(纵向和横向比较)参考幻灯片.ppt

精神分裂症的药物治疗 刘铁榜教授深圳市精神卫生研究所 1 精神分裂症的药物治疗 内容提要 历史 典型药物到非典型药物 疗效 阳性症状 阴性症状 认知损害情感症状 难治病例 远期效果 不良反应EPS与TD 过度镇静 高催乳素血症体重增加 血液学风险 抗胆碱作用低血压 惊厥与EEG异常附 利培酮的临床应用 2 精神分裂症的躯体治疗 历史 中世纪 驱魔治疗1918年 发热疗法1920年 精神外科1933年 电休克治疗1937年 胰岛素休克治疗1952年 抗精神病药物治疗 3 精神分裂症的药物治疗 历史 1952年氯丙嗪 Chlorpromazine 1959年奋乃静 Perphenazine 1962年氟奋乃静 Fluphenazine 1964年甲硫达嗪 Thioridazine 4 精神分裂症的药物治疗 历史 1966年氟哌啶醇 Haloperidol 1971年氯氮平 Clozapine 1993年利培酮 Risperidone 1996年奥兰扎平 Olanzapine 5 抗精神病药 三个里程碑 1952年 氯丙嗪 阳性症状典型抗精神病药1971年 氯氮平 难治病例非典型抗精神病药1993年 利培酮 社会功能新型非典型抗精神病药 6 典型抗精神病药 局限性 不能改善认知功能 对原发性核心阴性症状无效 阳性症状缓解率 70 左右 导致EPS与TD的潜在危险性 对抑郁和自杀等作用十分有限 依从性差 7 非典型抗精神病药 定义 动物实验 一般不引起动物僵住 作用受体 D2 5HT2 血液化学 通常不增高催乳素浓度 临床效能 阴性症状 认知症状 副作用 EPS TD讨论 非典型一词的模糊性BlinO etal CanJPsychiatry1999 44 235 244 8 非典型抗精神病药 种类 传统非典型抗精神病药氯氮平 新型非典型抗精神病药利培酮奥兰扎平奎的平其他 色汀度 阿米舒必利Ziprasidone 9 非典型抗精神病药 期待 改善认知障碍 改善阴性症状 降低EPS与TD发生率 提高依从性 降低复发率 改进社会功能 促进社会康复 10 氯氮平 天使 对难治性病例的卓越疗效 无EPS及TD的潜在危险 改善关键的认知领域 不导致高催乳素血症 11 氯氮平 恶魔 血液学风险 最大 过度镇静 最强 体重增加 最多 抗胆碱能作用 最重 惊厥与脑电图异常 最明显 骤死 12 氯氮平 国内外应用状况 欧美 限于难治性病例日本 至今未获准临床使用中国 全球最大的氯氮平消费国精神分裂症处方量第一位 13 呼吁 重新评价氯氮平的地位 适当限定临床适应范围 14 抗精神病药 神经受体阻滞作用 15 受体阻滞作用与临床效应 16 阳性症状 典型与非典型药物 阳性症状的神经化学基础中脑边缘系统DA功能亢进 D2亲合力与抗阳性症状效能正相关 一般有效率 50 70 无确切的证据说明 非典型药物对阳性症状的效果优于典型药物 氯氮平 可能是一个例外 对阳性症状作用强大 可能与D4阻滞有关 17 阳性症状 典型与非典型药物 典型抗精神病药治疗无效时 换用非典型抗精神病药后的有效率氯氮平 50 70 利培酮 5 30 奥兰扎平 5 30 奎的平 缺乏资料Meltzer等 2000 18 阴性症状 临床表现 快感缺乏 情感平淡 意志缺乏 始动性丧失 社交退缩 19 阴性症状 分类 原发性 疾病过程固有的症状 继发性 继发于阳性症状 EPS抑郁及躯体问题等 缺损状态 持续性阴性症状 20 阴性症状 可能的神经化学机制 中脑皮质系统DA功能不足 中枢5HT功能不足 中枢兴奋性氨基酸功能不足 神经肽功能低下 其他 前额叶活性相对低下等 21 阴性症状 典型药物的效果 典型药物对阴性症状缺乏疗效甚至恶化阴性症状 可能的原因对中枢5HT传递活动直接影响甚微抑制中脑皮质系统DA活动其他 22 阴性症状 非典型药物的效果 非典型药物能改善阴性症状 但问题是它们是否只能改善继发性阴性症状 有资料显示 氯氮平 利培酮 奥兰扎平能改善原发性阴性症状Meltzer等 2000 23 阴性症状 非典型药物利培酮 改善额叶5HT功能增加突触间隙5HT浓度 改善中脑皮质系统DA功能通过抑制5HT 减轻对该系统的抑制 前额叶活性相对低下血流量 耗氧量 葡萄糖消耗量HertelP etal Neuropsychopharmacology1997 17 44 55HoneyGD etal SchizophrRes1999 36 223 24 阴性症状 典型与非典型药物 治疗阴性症状的一线药物 利培酮 舒必利 奥兰扎平 25 认知功能 评定指标 工作记忆 持续注意 执行功能 视觉加工 空间操作记忆 口语流利度 26 认知功能损害 可能的机制 神经发育障碍假说 发生 31周以后两岁以内前额叶 颞叶内侧结构发育的关键时期 证据病理学 神经细胞数量减少 分布异常 排列紊乱 无胶质细胞增生影像学 部分脑区活性相对低下血流量 耗氧量 糖消耗量等RobertsGW BrJPsychiatry1991 158 8 13 27 认知功能损害 可能的机制 中枢胆碱能功能低下假说 原发性 神经发育等 继发性抗胆碱能药物镇静催眠药等 28 认知功能 典型抗精神病药 可能改善 注意力的某些指标不能改善 执行功能工作记忆口语流利度视觉记忆精细运动功能反而恶化 记忆 抗胆碱能作用 29 认知功能 氯氮平 改善下列认知功能指标注意力口语流利度执行功能视觉运动速度 不能改善 工作记忆 空间记忆 6周时症状改善 6个月时显著改善12 24个月时维持改善状态Meltzer等 1994 1999 30 认知功能 新型非典型药物 在改善认知功能方面优于典型药物 利培酮 奥兰扎平 奎的平都能改善认知功能的不同方面 奥兰扎平 奎的平对认知功能的影响与氯氮平相似 利培酮存在某些不同的方式 改善短程记忆效果更佳Meltzer等 2000 31 认知功能 利培酮 显著改善工作记忆执行功能注意力 可能改善语言学习记忆KeefeRSE etal SchizophrRes1999 25 201 222 32 认知功能 奥兰扎平 显著改善语言学习记忆口语流利度执行功能 不能改善注意力工作记忆视觉学习视觉记忆KeefeRSE etal SchizophrRes1999 25 201 222 33 稳定心境 典型与非典型药物 典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率 9 13 非典型药物有证据表明 利培酮 氯氮平 奥氮平具有心境稳定作用 可能降低分裂症患者抑郁或自杀的发生率 34 难治病例 典型与非典型药物 难治病例的确认两种不同化学结构的药物通常有效治疗剂量足够的治疗时间 12周但仍然缺乏治疗反应刘铁榜等 临床精神病学杂志2000 10 114 116 35 难治病例 典型与非典型药物 首选 氯氮平 联合措施 ECT 碳酸锂 罗拉等 其他选择有限的资料显示 利培酮 奥兰扎平可能对难治性病例有效 36 难治病例 利培酮的疗效 Bondolfi等 1998 的研究研究方法 随机 双盲 对照研究研究对象 利培酮组 氯氮平组各43例平均日量 利培酮6 4毫克 氯氮平291 2毫克观察时间 8周评定指标 PANSS减分20 或以上研究结果 利培酮组有效率67 0 氯氮平组有效率65 0 BondolfiG etal AmJPsychiatry1998 155 499 504 37 精神分裂症 衡量疗效的指标 精神病理学 阳性症状 阴性症状情感症状 解体症状 认知功能 社会功能 职业 社交 家庭等 生活质量 主观 客观 自知力与依从性 主观改善体验 家庭负担 经济 照顾等刘铁榜等 临床精神病学杂志2000 10 114 116 38 决定长期预后的关键指标 阴性症状 认知损害注意 不是阳性症状Harvey等 1997 Velligan等 1997 39 抗精神病药 平均远期缓解率 1910年 30 1920年 25 1930年 35 1940年 37 1950年 36 1960年 50 1970年 52 1980年 48 1990年 37 HegartyJD etal AmJPsychiatry1994 151 1409 40 年复发率 典型与非典型药物 典型药物依从治疗者 10 20 不依从治疗者 20 30 非典型药物研究显示 氯氮平 利培酮 奥兰扎平能显著预防复发 41 复发率 利培酮与氟哌啶醇 42 EPS 临床类型 急性肌张力障碍 数小时后 药源性焦虑或静坐不能 数日后 药源性帕金森氏综合征 数周后 迟发性运动障碍 数年后 迟发性肌张力障碍 数年后 其他 恶性症状群等 43 EPS 典型与非典型药物 典型药物EPS常见且严重 使用治疗剂量的非典型药物 EPS发生率与安慰剂相似 程度重度 氟奋乃静 氟哌啶醇 三氟拉嗪中度 氯丙嗪 奋乃静轻度 利培酮 舒必利 甲硫达嗪几无 氯氮平 奥兰扎平 44 TD 典型与非典型药物 典型药物TD的发生率显著性地高于非典型药物 TD年发生率 典型药物 5 左右非典型药物 1 以下CaseyDE JClinPsychiatry1997 58 S55 S58 45 TD 典型与非典型药物 三项对照研究奥兰扎平 894例 日量20毫克 247天氟哌啶醇 261例 日量20毫克 203天TD发生率奥兰扎平组 1 氟哌啶醇组 5 两组差异具有显著性CaseyDE JClinPsychiatry1997 58 S55 S58 46 过度镇静 被滥用的大棒 机械约束 暴力的物理约束 暴力的化学约束 温柔的陷阱 47 过度镇静 典型与非典型药物 镇静作用有时是治疗追求的目标急性兴奋状态焦虑 激越严重失眠 达成目标的手段具有镇静作用的抗精神病药苯二氮卓类非药物手段 ECT等 48 过度镇静 典型与非典型药物 作为不良反应的过度镇静阴性症状为主者无兴奋 焦虑及失眠症状维持治疗阶段 临床意义妨碍社会功能不依从治疗的重要原因复发风险增大 49 过度镇静 典型与非典型药物 重度 氯氮平 中度 氯丙嗪 甲硫达嗪轻度 奥兰扎平几无 利培酮 奋乃静 氟哌啶醇舒必利 50 高催乳素血症 典型与非典型药物 与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关 程度重度 舒必利中度 利培酮 氯丙嗪轻度 氟哌啶醇 奋乃静几无 氯氮平 奥兰扎平 高催乳素血症 功过评述 51 体重增加 标准 尚无一致认可的标准 美国FDA 较基础测量值增加 7 Greenberg等 1999 增加值 5 SachsGS GuilleC JClinPsychiatry1999 60 suppl21 16 19GreenbergI etal JClinPsychiatry1999 60 suppl21 31 36 52 体重增加 可能的机制 机制尚不十分清楚社会因素 养病 活动少 营养多 疾病因素 运动不足 食欲亢进等药物因素 高催乳素血症 D2 刺激食欲 D2 5HT2C H1 镇静效果 H1 1 AmeryA etal IntJPsychClinPract1998 2 S43 49 53 体重增加 排行榜 重度 氯氮平 奥兰扎平中度 甲硫达嗪 色汀度 氯丙嗪轻度 利培酮 氟哌啶醇 氟奋乃静AllisonDB etal EurNeuropsychopharmacol1998 8 S216 217 54 超重与肥胖 危害 与多种躯体疾病有关心脏疾病 型糖尿病高血压病高血脂症脑血管意外胆囊疾病睡眠呼吸暂停综合征骨关节病多种恶性肿瘤KawachiI JClinPsychiatry1999 60 S5 S9 55 超重与肥胖 危害 对个人生活质量构成严重妨碍 消耗大量公共卫生资源美国 1995 直接经费516 4亿美元保健开支5 7 导致工作日减少 达3900万之多KawachiI JClinPsychiatry1999 60 S5 S9 56 血液学危险 典型与非典型药物 氯氮平粒细胞缺乏发生率 1 2 前 个月危险性最大死亡率 1 10 000 典型药物及其他非典型药物血液学危险发生率 1 1500 2500 57 抗胆碱能作用 临床表现 中枢作用意识障碍高热认知损害精神症状 外周外周作用口干或流涎 便秘 视物模糊尿潴留 肠麻痹等 58 抗胆碱能作用 典型与非典型药物 重度 氯氮平 奥兰扎平中度 氯丙嗪 甲硫达嗪轻度 奎的平几无 利培酮 氟哌啶醇奋乃静 舒必利 59 癫痫发作 典型与非典型药物 以往认为典型药物会降低癫痫发生的阈值但这种观点缺乏对照研究的支持目前的观点绝大多数情况下使用常规治疗剂量的典型药物并不增大癫痫发生的可能性CaseyDE JClinPsychiatry1997 58 S55 62 60 癫痫发作 典型与非典型药物 氯氮平日量300毫克以下 1 300毫克 600毫克 2 7 日量600毫克以上 4 4 利培酮 奥兰扎平 色汀度与安慰剂相似CaseyDE JClinPsychiatry1997 58 S55 62 61 低血压 典型与非典型药物 发生机制 1受体阻滞作用 最易发生体位性低血压的药物氯氮平氯丙嗪甲硫达嗪CaseyDE JClinPsychiatry1997 58 S55 62 62 新型非典型抗精神病药 利培酮 63 利培酮 最佳适应证 各型首发病例阴性症状为主要表现者伴抑郁症状者伴器质性脑病或有认知功能损害者躯体状况欠佳者老年期患者症状缓解期 慢性阶段的维持治疗 64 利培酮 临床应用要点 首发病人 剂量宜小 加量宜慢 推荐日量 2 6mg美国 平均4 3mg 亚洲 3 8mg 在上述剂量范围内EPS发生率与安慰剂相似 日剂量超过6mg时疗效不一定相应提高发生EPS的可能性明显增加 65 利培酮 临床应用要点 出现锥外系反应者 常意味着剂量过大可考虑减量或加用抗胆碱药 伴失眠 焦虑 激越者 宜短期合用苯二氮卓类药物 66 首发患者使用利培酮 剂量滴定 小剂量开始 0 5毫克 日 缓慢加量3 5天加量一次每次加0 5毫克 一般日量 毫克 67 利培酮 小剂量的指征 下列情况下 日