李广平复方丹参滴丸多靶点心脏保护作用

复方丹参滴丸多靶点心脏保护作用天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所李广平2008 07 04天津 内容 冠心病的治疗原则复方丹参滴丸对斑块和心肌的保护作用复方丹参滴丸对血脂和血流变的改善作用复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用 暴力 自伤 卒中 交通事故 结核 冠心病 HIV AIDS 高血压心脏病 糖尿病 气管 支气管 肺病 下呼吸道感染 慢性气道阻塞性疾病 卒中 冠心病 15 59岁 60岁以上 78 3万 133 2万 468 9万582 5万 2002年全球因各种原因死亡人数对比 万人 WHO统计数据 http www who int en 冠状动脉粥样硬化性心血管疾病严重威胁人类健康 3例死亡中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成 冠心病的现代治疗 药物改善心肌缺血减少心肌耗氧扩张冠脉抗血小板药物抗凝治疗纠治高危因素防治高血压 血脂异常 糖尿病糖代谢异常 等等 冠心病的现代治疗 介入治疗冠脉搭桥术干细胞 基因治疗改善生活方式戒烟 减肥 运动 饮食 劳逸结合等 冠心病二级预防的两个ABCDE A 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 与阿司匹林 Aspirin B 阻滞剂 blocker 与控制血压 Blood pressure C 戒烟 Cigarette quitting 与降胆固醇 Cholesterol lowering D 合理饮食 Diet 与控制糖尿病 Diabetes control E 运动 Exercise 与教育 Education 冠心病二级预防的第三个ABCDE A ARBS 用于对ACEI治疗有禁忌或不能耐受者B BMIcontrol 减轻体重 在18 5 24 9之间C Chinesemedicine 活血化瘀类中药具有降脂 降血黏度 改善微循环 抗氧化D Drinkandfood 主要包括饮水 B类维生素 抗氧化剂 预防动脉粥样硬化 预防冠心病E Emotion 抑郁 易怒 紧张等是冠心病发作的重要因素 现代医学研究发现 情绪变化在高血压 冠心病发病中具有非常重要的作用 慢性稳定性心绞痛药物治疗 目的 预防心肌梗死和猝死 改善生存减轻症状和缺血发作 改善生活质量在选择治疗药物时 应首先考虑预防心肌梗死和死亡积极处理危险因素 治疗慢性稳定性心绞痛药物分类 阿司匹林 氯吡格雷 受体阻滞剂调脂治疗血管紧张素转换酶抑制剂 改善症状 受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂 中华心血管病杂志2007 35 3 193 206 改善预后 FromVulnerableplaquetoVulnerablepatient 目前针对ACS的研究 已由过去单纯重视局部 易损斑块 易损血液和易损心肌 转为重视整体 易损病人 急性冠脉综合征 ACS 内容 冠心病的治疗原则复方丹参滴丸对斑块和心肌的保护作用复方丹参滴丸对血脂和血流变的改善作用复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用 复方丹参滴丸对心肌的保护 保护心肌细胞抑制钙离子超载 改善心肌能量代谢 对缺血心肌有保护作用改善心肌耗氧在不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量 缩小缺血区面积 稳定斑块和不稳定斑块 Tlymphocyte Macrophagefoamcell tissuefactor Activated intimalSMC HLA DR NormalmedialSMC 稳定斑块 不稳定斑块 Lumen areaofdetail Media Fibrouscap Lumen Lipidcore Lipidcore Circulation 1995 91 2844 2850 稳定斑块 不稳定斑块 一大一薄两多两少脂核大 纤维帽薄胶原纤维少 平滑肌细胞少基质金属蛋白酶多巨噬细胞 泡沫细胞多 一小一厚两多两少脂核小 纤维帽厚胶原纤维多 平滑肌细胞多基质金属蛋白酶少巨噬细胞 泡沫细胞少 稳定斑块 Circulation 1995 91 2844 2850 易损斑块新定义 有破裂倾向的斑块并不是唯一的易损斑块 所有那些发生血栓并发症可能大的斑块 快速进展的斑块都属于易损斑块范畴 NaghaviM etal Cic 2003 108 1664 1672 检测出易损斑块并行相应的治疗可避免血管事件 Ifvulnerable highriskpatientsandvulnerable highriskplaquecanbedetected andiftheycanbetreated agreatadvanceinhealthwouldbeachieved Increasedlevelsofinterleukin 6andmatrixmeralloproteinase 9syndromeareofcardiacorigininacutecoronary ShuJ HuangTG SandinavianCardiovascJ 2007v41149 154 人动脉粥样硬化病变中组织因子和白细胞介素18的表达 周虹 黄体钢 中国动脉硬化杂志 2007 15 4 286 288 王孝铭中国病理生理杂志 2001 17 7 690 691 正常对照组 I 缺氧10min组 II 缺氧10min加丹参组 缺氧10min 复氧10min组 IV 缺氧10min 复氧10min加丹参组 V 复方丹参滴丸对缺氧心肌细胞Ca2 浓度的影响 注 p 0 05vs I p 0 05vs IV p 0 05vs II Fas系统参与粥样斑块的破溃过程 不稳定斑块 VSMC是粥样斑块纤维帽中唯一产生间质胶原纤维的细胞VSMC凋亡是由Fas FasL系统介导凋亡增多必然导致纤维帽变薄 斑块易于破裂凋亡的VSMC还能产生凝血酶 诱发血栓形成 缺氧10 5h组Fas FasL蛋白表达的变化 缺氧组Fas FasL蛋白PEI均显著大于对照组 p 0 05 丹参滴丸组 DSP Fas FasL蛋白PEI显著低于缺氧组 p 0 05 王孝铭中国病理生理杂志 2003 19 4 409 502 复方丹参滴丸对心肌缺氧 复氧Fas FasL蛋白表达的影响 缺氧30min再给氧4h组Fas FasL蛋白表达的变化 复氧组Fas FasL蛋白PEI均显著大于对照组 p 0 05 丹参滴丸组 DSP Fas FasL蛋白PEI显著低于缺氧组 p 0 05 王孝铭中国病理生理杂志 2003 19 4 409 502 复方丹参滴丸对心肌缺氧 复氧Fas FasL蛋白表达的影响 注 P 0 05CRP正常值为小于10mg L 复方丹参滴丸对冠心病各组治疗前后CRP水平变化 x s mg L 中华现代内科学杂志2006年第3卷第1期 复方丹参滴丸对心绞痛患者血清CRP的影响 复方丹参滴丸在AMI不同发病时间对血清TnT浓度的影响 注 对照组为西药常规治疗 治疗组为在常规治疗的基础上加用复方丹参滴丸 表1两组不同时点血清TnT浓度值 注 P 0 05 P 0 01 复方丹参滴丸在AMI不同发病时间对血清TnT浓度的影响 表2两组不同时点血清TnT比较 小时 复方丹参滴丸对溶栓治疗后再通指征和并发症及4周病死率影响 中国中西医结合杂志 2005年9月第12卷第5期 RPA 再灌注心律失常 P 0 05 复方丹参滴丸对急性心肌梗塞 ASTEMI 直接PCI术和临床过程影响的观察 第一阶段研究 多中心研究的分中心名单 排名部分先后 天津市第一中心医院天津市人民医院天津市第三中心医院天津市第四中心医院天津市第五中心医院武警医学院附属医院天津市天和医院天津市南开医院天津市胸科医院天津医科大学第二医院牵头单位 天津医科大学第二医院 研究目的观察复方丹参滴丸对ST段抬高的急性心肌梗塞 ASTEMI 直接冠脉介入治疗 直接PCI 术和临床过程的影响 病例选择随机 多中心单盲法连续入选首次发作的ASTEMI并进行直接PCI的20至75岁患者 性别不限 分组研究方案 在明确ASTEMI诊断后 我们采用随机后将随机号信封密封法将患者随机分为两组 复方丹参滴丸组和对照组 多中心 随机 单盲对照研究 复方丹参滴丸组在决定行诊断性冠状动脉造影前 立即口服复方丹参滴丸20粒 1 而对照组不给予口服复方丹参滴丸的处理 随后复方丹参组每日口服复方丹参滴丸10丸 Tid 30天 直接PCI的方案 直接PCI前的处理按各中心常规和参照中华医学会心血管病学分会公布的 经皮冠状动脉介入治疗指南 临床观察的指标 1 观察住院期间的心律失常 动态心电图分析或连续新电示波显示 心力衰竭 泵功能衰竭 再发心绞痛 再发心肌梗死 心脏性死亡和全因死亡等 2 发生ASTEMI后30天内的心律失常 2次或2次以上心电图随访 心力衰竭 泵功能衰竭 再发心绞痛 再发心肌梗死 心脏性死亡和全因死亡等 3 PCI术后的住院期内 观察心肌酶CK MB和血清标记物TnT TnI峰值 取血时间定在判断发生ASTEMI后的20至28小时 4 ASTEMI后5 14天进行二维超声心动图检查 检查图象储存后 由两位有经验的超声医师进行分析 血管造影资料对这两位医师实行盲法 超声心动图测量参数包括 左心房内径 LAD 左心室舒张末期内径 LVED 左心室射血分数 LVEF 和二尖瓣E A值 冠状动脉造影和无复流现象的分析由未参与介入治疗且不知患者分组情况的专业医师按照时间顺序对所有冠状动脉造影结果进行再次分析 无复流现象的定义 最后一次血管造影显示的TIMI血流分级较PCI术中和 或术后最佳TIMI分级明显下降一个分级 如果整个PCI的过程中血流始终没有达到TIMI2级血流 仍进入本研究作为观察病例 并定义为无复流 为了更加定量评价冠状动脉血流 可以采用校正的TIMI计帧方法作为冠状动脉血流的定量指标 研究终点 观察指标 首要终点 住院期间和30天内的心脏性死亡和全因死亡 次要 联合终点 再发心绞痛 再发STEMI或发生NSTEMI 心力衰竭 泵衰竭 房性或 和室性心律失常 包括室性心动过速和心室颤动 应用血小板糖蛋白IIb IIIa抑制剂 无复流 再血管化治疗 TVR 大量心包积液 血 严重低血压 血压 85 55mmHg 心原性休克 心脏性死亡和全因死亡 初步结果 1 已经完成病例236例 丹参滴丸组124对照组112男性185例女性51例 平均年龄63岁 广泛前壁 高侧壁心肌梗死10广泛前壁心肌梗死36前壁心肌梗死68下壁 右室心肌梗死25下壁心肌梗死96高侧壁1发病时间至PCI时间60min 11h 初步结果 2 复方丹参组对照组休克与心衰24CK MB峰值257 2294 3UCG LVD49 2449 03UCG EF53 254 6TIMIII III血流126109TIMI0 I血流13 初步的 但是 是很重要结论 在完全自然使用现代临床药物的前提下 经过完全随机的多中心临床试验观察 在PCI手术前即刻给与复方丹参滴丸20粒 随后给与复方丹参滴丸10粒t i d的方法 可以产生明显的心肌保护作用复方丹参滴丸对ACS行PCI患者的心肌保护作用表现为CK MB峰值在应用复方丹参滴丸组明显低于对照组 小结 复方丹参滴丸可以减轻心肌细胞缺氧时钙离子超载 改善心肌细胞能量代谢复方丹参滴丸可以通过下调Fas FasL蛋白表达 以减少细胞凋亡 从而减轻心肌细胞的缺氧损伤复方丹参滴丸可以明显降低AMI患者血清TnT浓度峰值 缩短TnT升高持续时间 从而保护缺血心肌细胞复方丹参滴丸可以使RPA 心力衰竭 梗死后心绞痛的发生率及并发症降低 显示了复方丹参滴丸可以保护I R心肌细胞的损伤 内容 冠心病的治疗原则复方丹参滴丸对斑块和心肌的保护作用复方丹参滴丸对血脂和血流变的改善作用复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用 复方丹参滴丸对血液流变学的改善 抗血小板聚集 防止血栓形成抑制细胞ICAM 1的表达使红细胞变形指数 电泳率及膜流动性增高降低甘油三酯 胆固醇 低密度脂蛋白 增加高密度脂蛋白 抑制动脉粥样硬化斑块形成及内膜增生提高纤溶活性 促进纤维蛋白溶解 复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学的影响 材料和方法 18只beagle犬高脂喂养组 12只 对照组 6只 模型成功6个月后 随机分为CP组与高脂组CP组40粒 天 高脂组不喂药喂养4个月后采血 进行测定检测指标体重 甘油三酯 胆固醇红细胞渗透脆性血液流变性红细胞电泳率红细胞膜流动性 国家自然基金资助项目 10172009 中国血液病学杂志 2004 14 1 复方丹参滴丸降低高脂血症狗的血脂 中国血液病学杂志 2004 14 1 与正常对照组比较 P 0 05 P 0 01 与模型组比较 P 0 05 P 0 01 以下同 复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学的影响 中国血液病学杂志 2004 14 1 与正常对照组比较 P 0 05 P 0 01 与模型组比较 P 0 05 P 0 01 复方丹参滴丸与血脂康治疗高脂血症患者前后血脂水平的变化 注 与治疗前比较 P 0 05 心血管康复医学杂志2002年6月第11卷第3期 复方丹参滴丸与血脂康治疗高脂血症患者前后血小板聚集率的变化 注 与治疗前比较 P 0 01 心血管康复医学杂志 2002年6月第11卷第3期 内容 冠心病的治疗原则复方丹参滴丸对心肌的保护作用复方丹参滴丸对血流变的改善作用复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用 Aggregationofplateletsintoathrombus Platelets EndothelialcellsSubendothelialspace Plateletsadheringtosubendothelialspace Plateletthrombus 血小板聚集和活化 Normalplateletsinflowingblood Plateletsadheringtodamagedendotheliumandundergoingactivation Aspirin NSAIDs ADP receptor COX 1 TXA2 GPIIb IIIa Signalling pathways ADPreceptorantagonistsClopidogrel THROMBINreceptor Thrombininhibitors II Fibrinogen Phosphodiesteraseinhibitorsdipyridamole FibrinogenReceptorAntagonists AA Targetsforanti platelettherapy Platelet fibrinogeninteraction 阿司匹林作用机理 ASA使得环氧化酶发生乙酰化 阿司匹林抵抗定义 应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防 阿司匹林未完全预防栓塞及其它缺血事件服用阿司匹林患者体外试验血小板聚集功能未受到抑制或出血时间未延长 Patrono etal Chest 1998 114 470 488s PrevalenceofASAResistance GumPAetal AmJCardiol2001 88 230 235 ASA R meanaggregation 70 with10 MADP 20 with0 5mg mlAA 325patientswithstableCVDtakingASA325mg 7days ASAResistanceandClinicalOutcomeinCVDPatients GumPA etal JAmCollCardiol2003 41 961 965 ASA R meanaggregation 70 with10 MADP 20 with0 5mg mlAA 326CVDpatientsonASA325mg 7days p 0 03 AspirinResistantPatientManagement IncreaseaspirindoseEliminateinterferingsubstances NSAIDs Useotheranti plateletmedicationssuchasclopidogreltopreventrecurrentischemiceventsEduca