血管性认知功能障碍的诊断和治疗(2014.7.11).doc

血管性认知功能障碍的诊断与治疗 北京协和医学院神经科李舜伟一 认知功能障碍的发展简史上世纪50年代之前，一部分中、老年患有严重的记忆减退、视空间障碍、生活不能自理的病人往往被诊断为痴呆，更鉴于病理学的所见，考虑为阿茨海默尔痴呆（AD），即神经细胞变性所导致的老年性痴呆。由此制定了老年性痴呆的诊断方法和步骤，供医师参考和执行。但是，临床上还有一部分中老年虽然记忆减退，可是日常生活完全可以自理，没有视空间等障碍，与老年性痴呆的诊断标准并不符合。从90年代以来，不少学者在此基础上提出“轻度认知功能障碍(MCI)”的看法，并制定了诊断标准。不过，大多数学者认为“轻度认知功能障碍(MCI)”是阿茨海默尔痴呆(AD)的前驱表现，每年会有12%的“轻度认知功能障碍(MCI)”病人转化为阿茨海默尔痴呆(AD)。因此，轻度认知功能障碍实际上是源于阿茨海默尔痴呆的。随着医学的进展，尤其是脑CT与MRI的临床应用，发现相当多的痴呆病人有脑血管的异常，在脑CT和（或）MRI上显示为多发性梗塞灶或白质缺血灶，这些病人多半在一次或多次脑血管病后出现痴呆的表现，但可能会有好转，其症状呈波动性。这部分病人虽然也有痴呆，但与阿茨海默尔痴呆表现不同，因此，学者命名为血管性痴呆(VaD)，也制定了诊断标准。问题在于有些脑血管病的病人尽管多次发作，但无痴呆表现，至多只有记忆减退，或其他的认知损害，在临床上并不能诊断为血管性痴呆(VaD)。于是，参照阿茨海默尔痴呆与轻度认知功能障碍的做法，也提出了“血管性认知功能障碍(VCI)”一说，并制定了诊断标准。从上所述，我们可以看出三点：第一， 先有痴呆和痴呆的诊断标准，后才有认知功能障碍及其诊断标准；第二， 先有阿茨海默尔痴呆(AD)和轻度认知功能障碍(MCI)，后才有血管性痴呆(VaD)和血管性认知功能障碍(VCI)；第三， 尽管痴呆的诊断大多数学者都基本上认可，但认知功能障碍的诊断标准却各家不同，尚难提出大家都认可的标准，尤其是血管性认知功能障碍的标准迄今并不一致。二 血管性认知功能障碍的定义和流行病学血管性认知功能障碍是指由于各种脑血管病变所引起的认知功能障碍。这里所谓的脑血管病变既包括脑内血管本身的疾病，如脑出血、脑梗塞、脑栓塞、蛛网膜下腔出血等，也包括心脏病变与颅外大血管病变所间接引起的脑血流灌流异常。这些疾病所导致的颅内脑血管灌流异常都有可能引起认知功能障碍。因此，考虑血管性认知功能障碍必须满足三个条件：一是要有脑血管病，不管是什么性质；二是要有认知功能障碍，也可能已有痴呆的表现；三是这两者之间有因果关系。血管性认知功能障碍如果广义地理解可以包括三部分内容：一是由各种脑血管病变所引起的轻、重不等的痴呆患者；二是所有已知的伴有脑血管病的轻度认知功能障碍和阿茨海默尔痴呆患者；三是未达到痴呆标准的脑血管病患者，但已有认知功能障碍者。因此，如果说VCI在各种痴呆中的患病率最高也不为过。加拿大健康和老年研究中心（CSHA）的一项调查表明：65岁以上的老年人中VCI的患病率约5%，VCI的发病率随年龄的增长而增长，65岁到84岁的老年人VCI的发病率最高，而85岁以上的老年人AD与VCI或VaD混合性的比率增高。我国4城市（北京、上海、西安、成都）65岁居民抽样调查结果，发现VaD的患病率为1.0%，75岁的老年人MCI的患病率为14.8%,其认知功能减退明显重于低龄者。尸体解剖的资料证实，78%的老年患者都有脑血管病，其中80%的老年人都有痴呆。85岁以上的老年人群中每1000人大约有9人发展为VCI。三 血管性认知功能障碍的病因和危险因素 血管性认知功能障碍的病因和危险因素有下述几种：年龄、遗传因素、各种脑血管病、高血压、糖尿病、吸烟、心脏病、高血脂、颈动脉狭窄等。其中有些因素是不可逆的，如年龄和遗传因素；但有些因素是可逆的，如高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等。因此，谈到病因和危险因素，主要是着眼于预防和治疗。（一）各种脑血管病是最主要的病因和危险因素。Rockwood等人发现，与可能的AD与认知功能正常的人群相比，VCI患者有更多的血管危险因素。据他们的统计，有76%的VaD与VCI病人曾经有过脑血管病史，而可能的AD患者只有5%，认知正常者只有7%有脑血管病史，三者相差有统计学意义。（二）高血压也是一个很重要的病因和危险因素。据统计，高血压伴发VaD者占55%，伴发VCI者占48%，伴发可能AD者占24%，而伴发认知功能正常者占38%，各项相比都有统计学意义。Skoog等人对社区382例70岁的非痴呆老人随访15年，发现凡是发生痴呆的老人，在70岁时的收缩压以及70岁和75岁时的舒张压明显高于未发生痴呆者。Kilander等作者对999例男性从50岁随访20年后发现，凡基线舒张压高的人即使没有明显的脑卒中，其认知功能也有损害。（三）糖尿病会导致并加重认知功能障碍。一组对MMSE评分的研究表明：对照组仅88%MMSE评分下降，糖尿病组为86%，卒中组为83.80%,而糖尿病合并脑卒中组为77.80%。（四）吸烟、心血管病和Hachinski量表分在四个组都有统计学意义的差别（P0.001）。（五）Rogers等人的研究表明，无血管性危险因素的病人，其多发性梗塞导致的痴呆频度为每年7.8，而有血管性危险因素的病人，其多发性梗塞导致痴呆的频度增加为每年16.8。四 血管性认知功能障碍的病理改变血管性认知功能障碍的病理改变以白质损害为主，在组织病理学上，白质损害表现为局灶性病变与弥漫性病变，两者呈现不同比例或不同程度的组合。从发生原因来看，局灶性病变多半是对缺血的急性反应；而弥漫性反应是对脑内血管低灌流和缺氧的慢性反应。有意义的是皮层下弓状纤维和胼胝体常常是相对保留的区域。局灶性病变的特点：常表现为腔隙性梗塞灶，这是急性局灶性缺血最终的组织病理学结果。在显微镜下可见白质内小动脉硬化，反应性星形胶质细胞增生，并有不同程度的髓鞘脱失。弥漫性病变的特点：大体可见白质内有腔隙灶或瘢痕，灰质萎缩，切面上不光滑。显微镜下可见神经轴突、髓鞘和少树突胶质细胞减少，巨噬细胞反应轻微，无淀粉样蛋白沉积，说明这是一个缓慢的变性过程。局灶性和弥漫性病变的联合表现：冠状切面上看直径为2mm的局灶性病变，其周围有1012mm的弥漫性病变；如体积为4mm3的梗塞灶，其周围的白质弥漫性损害体积可达900mm3，大于中心区域200倍。这种损害的分布严重影响了血液供应与血液灌流的调节。 五 血管性认知功能障碍的神经影像学表现1. 神经影像学上发现的脑梗塞是否会导致认知功能障碍是与病变的部位、体积和数量相关的。有时小的梗塞体积（130ml）也可能导致痴呆，如在丘脑部位；甚至非常小的梗塞体积也可能导致认知功能障碍；但在皮层下部位，梗塞灶的数量与认知功能障碍的相关性比体积更为密切。2. 在头颅MRI上可见脑室扩大、白质内有多发的长T1、长T2信号、皮层萎缩、海马也有萎缩。Barber的研究发现，脑室周围的白质损害与认知功能障碍的关系密切。白质损害越严重，认知功能障碍也越严重，痴呆病人的白质损害最重。Broderick等作者发现脑室体积扩大与认知功能障碍之间呈正相关。3.正电子发射断层扫描(PET)对发现皮层下病变所引起的VCI很有价值。Clarke等对左侧丘脑动脉供血区梗塞伴认知功能障碍进行了研究，PET发现同侧的额叶、杏仁核和丘脑的氧代谢降低；Tatemichi对内囊膝部病变所引起的认知功能障碍以PET来作研究，发现病人同侧的额叶下部和内侧皮层以及颞叶内侧和外测皮层局部氧代谢低减；LaPlane对8例苍白球和尾状核病变伴有认知功能障碍的病人进行PET研究，发现7例有前额叶氧的低代谢。六 血管性认知功能障碍的临床特点1. 认知功能障碍的病史，注意病史的发生时间是否与脑血管病相关，一般均在一次脑血管病之后逐渐出现认知功能障碍的症状，但随着时间的推移，认知损害的症状会有所好转。如果再发作一次脑血管病，认知损害又会出现并加重，呈阶梯样加重和减轻。2. 脑血管病的病史，注意病人的既往史中有无脑血管病的危险因素，如高血压、高血糖、高血脂、吸烟史等。如有则对诊断有利。3. 神经系统体征，可发现各种不同性质和类型的感觉与运动障碍，提示脑内不同部位的损害。一般来说，幕上病变易出现，白质病变更易出现认知功能障碍。4. 血管性认知功能障碍不同于轻度认知功能障碍，主要表现为执行功能障碍，如安排一件任务的目的、运作方法、过程和结果都不明确，往往颠三倒四，使人不知所措。此外，皮层下功能障碍较突出，但记忆和语言功能障碍相对较轻，人格保持完整。七 血管性认知功能障碍的分型1. 根据病变部位的分型：可分为：皮层病变所引起的VCI，如多发性皮层损害可导致失语、失用、失读等病损；皮层下病变所引起的VCI，如多发性白质病变的认知损害；关键部位所引起的VCI，如丘脑病变常可导致认知功能障碍，严重时可致痴呆；皮层和皮质下联合病变所引起VCI,如CADASIL或Binswanger病等。2. Rockwood等作者的分型：分为：非痴呆性血管性认知功能障碍(VascularCognitiveImpairmentNoDementia,VCIND)，即有认知功能障碍，但不到痴呆的诊断标准；血管性痴呆(VascularDementia,VaD)，即脑血管病已经导致痴呆；伴有血管因素的AD，即既往所谓的混合性痴呆(MixedDementia,MD)。八 血管性认知功能障碍的诊断1. 目前可以说对血管性认知功能障碍(VCI)的诊断标准尚未定型，有的只是对血管性痴呆的诊断标准，或是借用轻度认知功能障碍(MCI)的诊断标准，应当说还没有大家一致公认的诊断标准。2. 研究用的血管性痴呆(VaD)的诊断标准被大家公认的有下述几个：美国加利福尼亚州阿茨海默尔病诊断与治疗中心(ADDTC)的诊断标准；美国精神医学会的“精神障碍诊断和统计手册”第四版修订版(DSM-IV-R)的诊断标准；世界卫生组织“国际疾病分类诊断标准”第十版修订版(ICD-10-R)的诊断标准；美国国立精神病与脑卒中研究所瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)的血管性痴呆诊断标准。3. 研究用的伴有血管因素的AD即混合性痴呆的诊断标准有：Rockwood等作者认为混合性痴呆应当既有AD的临床表现，又有明显的脑血管病。他们主张采用ICD-10与NINDS-AIREN的诊断标准；也有作者主张采用经典的Hachinski缺血评分法来判定混合性痴呆。4. 对于未达到痴呆的血管性认知功能障碍(VCI),Edly等人主张采用世界卫生组织制定的ICD-10中轻中度认知障碍的诊断标准。Rockwood等人则认为VCI除了必须满足认知障碍，而未达到痴呆的诊断标准之外，还必须有明确的脑血管病。九 血管性认知功能障碍的预防与治疗1. 针对脑血管病的危险因素以预防脑卒中的治疗：控制高血压是预防脑血管病的重中之重，如果能良好地控制高血压，可以显著减少原发性或复发性脑卒中，无论是一级或二级预防都是最重要的；控制糖尿病也是极为重要的步骤，一定要设法把血糖控制到大致正常的水平；降低胆固醇已有证据证明可以减少缺血性脑卒中的发生率，尤其是降低总胆固醇和低密度脂蛋白；尽量减少或禁止吸烟也是有效的预防缺血性脑卒中的手段，而且有循证医学的证据；使用抗血小板聚集剂是脑血管病一级和二级预防的有效措施之一，阿司匹林、氯吡格雷（波力维）、Aggrenox都有循证医学证据，已经被各国脑血管病的防治指南所推荐。上述预防脑血管病的危险因素，不论是一级还是二级预防都能预防脑卒中的发作，从而预防血管性认知功能障碍的发生。2. 认知功能的康复。临床上把认知损害进行分类，如执行功能障碍、记忆障碍、视空间障碍等，采取有针对性的、反复的训练，在训练中注意目的性和趣味性，使病人较为容易接受。3. 临床上常用的药物：改善脑血流的治疗，包括二氢麦角硷制剂，如喜得镇、活血素、依舒佳林、凯尔等；改善脑部供氧的治疗，如高压氧舱、都可喜等；改善学习和记忆的药物，如脑复康（吡拉西坦）、三乐喜（阿尼西坦）等；神经营养药物，如神经生长因子、脑活素、爱维治、胞二磷胆硷、能量合剂等。上述药物虽然在临床上常用，但尚缺乏循证医学证据。4. 针对性的药物治疗：尼膜同（尼莫地平）是钙离子拮抗剂，可对抗钙内流到细胞内，其改善血管性认知功能障碍的可能机制为：增加脑血流量，改善脑缺血；消除细胞内钙超载，免除细胞死亡；抑制脂质过氧化，清除自由基。2003年的荟萃分析已证实尼膜同对皮层下血管性痴呆的有效性和安全性。2005年，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验又一次表明尼膜同90-180mg/d，服用12-24周，对皮层下血管性痴呆有效，而且降低了心脑血管事件。因此，美国、德国、澳大利亚等国都在脑血管病防治指南中把尼膜同推荐用于血管性痴呆与认知功能障碍。2002年中华医学会神经病学分会血管性痴呆诊断标准草案要点如下（全文见本章附）：1. 临床很可能（probable）血管性痴呆（1）痴呆符合DSM-IV-R的诊断标准；（2）脑血管疾病的诊断：临床和影像学表现支持；（3）痴呆与脑血管病密切相关，痴呆发生于卒中后3个月内，并持续6个月以上；或认知功能障碍突然加重、或波动、或呈阶梯样逐渐进展；（4）支持血管性痴呆诊断：认知功能损害的不均匀性（斑块状损害）；人格相对完整；病程波动，有多次脑卒中史；可呈现步态障碍、假性球麻痹等体征；存在脑血管病的危险因素。2. 可能为（possible）血管性痴呆（1）符合上述痴呆的诊断；（2）有脑血管病和局灶性神经系统体征；（3）痴呆和脑血管病可能有关，但在时间或影像学方面证据不足。3. 确诊血管性痴呆：临床诊断为很可能或可能的血管性痴呆，并由尸检或活检证实不含超过年龄相关的神经元纤维缠结（NFTs）和老年斑（SP）数，以及其他变性疾患组织学特征。4. 排除性诊断（排除其他原因所致的痴呆）（1）意识障碍；（2）其他神经系统疾病所致的痴呆（如阿尔茨海默病等）；（3）全身性疾病引起的痴呆；（4）精神疾病（抑郁症等）。血管性痴呆的诊断标准目前VD的诊断标准很多，尚缺乏一致的认识。以下是使用较广的四种诊断标准：美国精神疾病统计和诊断手册第4版（DSM-IV）、WH0疾病分类第10修订版（ICD10）、美国加州AD诊断和治疗中心（ADDTC）标准以及NINDS-AIREN等。这些诊断标准的共同特点都包括三个步骤：先确定有无痴呆；再确定脑血管病尤其是卒中是否存在；最后确定痴呆是否与脑血管病相关。但以上各标准中有关痴呆的诊断主要依据AD的特征性症状，如记忆力下降和一个或多个认知功能损害、症状明显影响日常生活能力等。这些标准往往偏重于记忆障碍，而VD的记忆力减退相对于AD较轻或不是主要症状，但可有严重认知功能损害。这些标准易漏掉一些认知功能已受脑血管病影响，但未达到明显痴呆程度的轻型VD患者，甚至常将伴有轻微脑血管损害的AD诊断为VD.VD患者通常因执行功能障碍而非记忆障碍影响生活质量，但以上标准所用的简易精神状态量表（MMSE）等却很难查出执行功能障碍。我国于2002年由中华医学会神经病学分会制订了VD的诊断标准。血管性痴呆的神经影像学检查1. 神经影像学：脑部CT扫描显示脑血管病变的征象，如不同部位的梗死灶及白质疏松。CT表现为相应部位的低密度，脑部MRI则显示为相应部位的长T1、长T2：信号，病灶周围可见局限性脑萎缩。白质损害常由于小血管病变所致，但也可见于其他痴呆如AD.2. 神经心理学检查：了解认知功能损害的情况。血管性痴呆的病因简述血管性痴呆的病因涉及两个方面，即脑血管病和危险因素。主要的脑血管病包括与大动脉病变、心源性脑栓塞、小血管病变及血流动力学机制有关的脑梗死、脑出血、脑静脉病变等。梗死、白质病变、不完全的缺血性损伤、局部和远处的缺血性功能改变等均与VD有关。血管性痴呆的危险因素包括脑血管病的危险因素（如高血压、高血脂、心脏病、糖尿病、普遍性动脉硬化及吸烟等）、卒中、缺血性白质病变、高龄及受教育程度低等。皮质下血管性痴呆或小血管性痴呆关键部位梗死性痴呆的临床表现关键部位梗死性痴呆是与高级皮质功能有关的特殊关键部位缺血性病变引起的梗死所致的痴呆。这些损害常为局灶的小病变，可位于皮质或皮质下。皮质部位有海马、角回和扣带回等。皮质下部位可有丘脑、穹隆、基底节等。可出现记忆障碍、淡漠、缺乏主动性和忍耐力、发音困难、意识障碍等。多梗死性痴呆（MID）的临床表现多梗死性痴呆（MID）为最常见的类型，主要由脑皮质和皮质一皮质下血管区多发梗死所致的痴呆。常有高血压、动脉硬化，反复、多次缺血性脑血管事件发作的病史。典型病程为突然（数天至数周）发作、阶梯式加重和波动性的认知功能障碍。每次发作后留下或多或少的神经与精神症状，最终发展为全面和严重的智力衰退。典型临床表现为一侧的感觉和运动功能障碍，突发的认知功能损害、失语、失认、失用、视空间或结构障碍。早期可出现记忆障碍但较轻，多伴有一定程度的执行能力受损，如缺乏目标性、主动性、计划性、组织能力减退和抽象思维能力差等。痴呆的诊断标准是什么在诸多的诊断标准中，世界卫生组织(WHO)分类ICD-10和美国DSM-IV比较清晰完整。（1）ICD-10痴呆诊断标准(1988)引起日常生活障碍的记忆减退。智力减退，思维及信息处理衰竭程度导致日常生活功能障碍。无意识障碍。情感控制，社会行为或动机等方面衰竭。症状至少明确存在6个月。（2）DSM-IV痴呆诊断标准(APA，1994)近期及远期记忆损害。至少有下列之一：抽象思维障碍、判断障碍、高级皮层功能异常、人格改变。上述两项中的障碍明显干扰工作和日常社会活动与他人的关系。老年性痴呆ICD1诊断标准1、痴呆的证据及严重程度（1）学习新东西发生障碍，严重者对以往的事情回忆有障碍，损害的内容可以是词语或非词语部分。不仅是根据病人的主诉，而且通过客观检查作出上述障碍的评价，并依据下列标准为轻、中和重度损害。轻度：记忆力障碍涉及日常生活，但仍能独立生活，主要影响近期记忆，远期记忆可以受或不受影响。中度：较严重的记忆障碍，已影响到病人的独立生活，可伴有括约肌功能障碍。重度：严重的记忆障碍，完全需他人照料，有明显的括约肌功能障碍。（2）通过病史和神经心理检查证实智能衰退，思维和判断受影响。轻度：其智能障碍影响到病人的日本生活，但病人仍能独立生活，完成复杂任务有明显障碍。中度：智能障碍影响到病人的独立生活能力，需他人照顾，对任何事物完成缺乏兴趣。重度：完全依赖他人照顾。2、出现上述功能障碍，不伴意识障碍。3、可伴有情感、社会行为和主动性障碍。4、临床诊断出现记忆或（和）智能障碍至少持续6个月以上。出现下列大脑皮质损害的体征时更支持诊断，如：失语、失认、失用。影像学出现相应的改变，包括：CT、磁共振成像、单光子发射断层扫描和正电子发射断层扫描等的相关异常征象。老年性痴呆DSMR标准1、认知功能障碍表现在以下两个方面：（1）记忆力障碍（包括短期和长期记忆力障碍）短期记障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少3位数字