常用妇科肿瘤标志物的临床应用ppt课件

常用妇科肿瘤标志物的临床应用及意义 肿瘤标志物 tumormarker 1978年Herberman提出此概念定义 指在恶性肿瘤发生和增殖过程中 由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和 或升高的 反映肿瘤存在和生长的一类物质 包括蛋白质 激素 酶及同工酶 多胺及癌基因产物等 存在于病人的血液 体液指在恶性肿瘤发生和增殖过程中 由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和 或升高的 反映肿瘤存在和生长的一类物质 包括蛋白质 激素 酶及同工酶 多胺及癌基因产物等 存在于病人的血液 体液 特征 1 必须由恶性肿瘤细胞产生 并可在血液 组织液 分泌液或肿瘤组织中检测出2 不应该存在于正常组织和良性疾病中3 某一种肿瘤的肿瘤标志物应该在该肿瘤的大多数患者中检测出来 4 临床上尚无明确肿瘤证据之前最好能测出5 肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的大小6 在一定程度上能有助于估计治疗效果 预测肿瘤的复发和转移 分类 1 肿瘤胚胎性抗原 如甲胎蛋白 AFP 2 异位激素 如绒毛膜促性腺激素 HCG 3 酶和同工酶 如乳酸脱氢酶 LDH 前列腺酸性磷酸酶 PAP 肿瘤标志物的优缺点 优点1 标志物阳性及其数值可协助提供诊断肿瘤的来源及负荷量2 属于无损伤检查 可多次重复检查 肿瘤标志物的优缺点 优点3 方法简单 基层医院也可以检测4 能获得客观数值可用于随访 肿瘤标志物的优缺点 缺点1 现有临床用标志物特异性较差2 对早期癌不敏感3 标志物生成能力随癌细胞突变而变化4 其数量可因癌以外的因素增减 肿瘤标志物的优缺点 缺点5 试剂盒及检测方法尚未标准化6 同类的标志物使用不同的名称 CA125 CA602 CA120为同类物 7 联合检测受价格制约 理想的肿瘤标志物应具有以下几个功用 1 筛查意味着亚临床或症状前诊断 有癌瘤特异性和高度敏感性及有效的阳性预测值 检测方法与费用易于接受和实施 更理想 表明存在 提示部位 2 诊断可以用于解释症状 判断肿瘤的存在或除外癌瘤 鉴别诊断 3 处理及预后治疗干预的重要佐证 特别是初始治疗及手术或放疗 化疗后是否继续治疗 以及亚临床疾病时的治疗选择 预测治疗效果的重要指标 4 监测定期检测可以有效地监测病情 减少抗癌药物的损害 及早发现复发和及时处理 肿瘤标志物在临床应用方面的作用 1 肿瘤普查及肿瘤高危人群的筛选 2 肿瘤的诊断与鉴别诊断 及早检查肿瘤的存在有利于肿瘤的早期诊断 由于肿瘤标志物的特点 因而有助于肿瘤性质的鉴别诊断 帮助判定肿瘤的原发脏器和组织学类型 3 辅助治理效果的判定 在肿瘤治疗前 中 后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治疗效果及监测有无早期复发和转移 4 影响肿瘤预后的一些高危因素常常与肿瘤标志物有密切关系 故肿瘤标志物尚可对肿瘤的预后有诊断意义 常用妇科肿瘤标志物 CA125是Best 1981 以卵巢浆液性囊腺癌细胞株OVCA433作为抗原所产生的单克隆抗体OC125所识别的一分子量为200 000的糖蛋白 CA125与卵巢癌 CA125被认为是目前卵巢上皮癌最好的标志物 其血清正常阈值一般定为35U ml 是目前研究最多及应用最广的妇科肿瘤标志物 CA125阈值为35U ml时卵巢上皮癌的阳性率为75 5 卵巢非粘液性上皮癌的重要指标 其敏感性为80 96 7 特异性为75 89 粘液性腺癌的阳性率较低 为53 8 CA125的敏感性与FIGO分级有关 期约50 期约75 期约91 期约98 高于正常值浓度与FIGO分级有关 期别越晚水平越高 Markowska报道 期平均水平20U ml 期393U ml 期689U ml 与肿瘤大小有关 10cm者100 升高与肿瘤的组织学分级关系尚不清楚 虽有报道高分化者低于中或低分化者 CA125对卵巢癌的诊断 鉴别诊断 尤其是对其疗效判定 观测预后及预测复发具有重要意义 CA125检测被认为是一项经济方便的早期检查手段 CA125升高比临床诊断提前至少一年的时间 连续检测CA125或与阴道超声联合应用可提高诊断的特异性和敏感性CA125尚不能作为在人群中筛查散发型卵巢癌的指标 对于绝经后妇女 术前血清CA125水平对于区分盆腔包块良 恶性十分有效手术绝经或闭经后的患者CA125阈值应设定在16 20U ml 一项多中心的前瞻性研究表明 区分良恶性包块 CA125准确率为77 盆腔检查76 超声检查74 而用对数回归分析 三者均为阴性未发现一例卵巢癌CA125检测的价值优于超声检查但不及盆腔检查 卵巢癌经过手术或综合治疗后 由于肿瘤负荷的减少 CA125水平有明显变化 其下降幅度和下降后的稳定期长短是评价疗效的良好指标 与病情发展符合率可高达93 CA125可用来预测理想肿瘤细胞减灭术的成功率将理想肿瘤细胞减灭术定为术后残余灶最大直径 1cm 统计发现其可能性随术前血清CA125水平的上升而下降界限值500U ml 但也有学者对此持否定态度仍需大样本的研究来探索术前CA125水平预测理想减灭术的可能性及其确切的临界值 CA125水平下降后复又上升 CA125上升包括其在正常值即 35U ml之内的持续上升 提示肿瘤复发系列性检测可先于临床诊断1 17个月 平均3 4月 发现复发病灶 CA125可预测二探时有无病变存在 二探前CA125水平与残余病灶正相关有学者认为 将20U ml作为考虑是否需要做二探术的界限可能更恰当些CA125水平监测不能代替二探术 CA125是很好监测治疗效果的指标 并且与治疗后生存状况的改善相关CA125半衰期增长或者治疗的最初几个月降低不超过7倍说明疗效不好化疗期间其值的变化可能为预测患者的生存期提供重要参考 最近有研究指出 CA125是最重要的预后指标 尤其是在3个化疗疗程后更具意义 连续的CA125监测是评价疗效和预测病情转归更可靠的方式 CA125与子宫内膜癌 CA125在子宫内膜癌中的总体阳性率较低 仅为11 33 9 但随着疾病的进展 尤其伴有子宫外浸润的病例 CA125阳性率有明显增高倾向 与肿瘤复发有关 对监测复发有一定价值CA125在子宫内膜癌治疗效果监测和预后判断方面还缺乏可靠的实验依据 其临床应用价值有待探讨 CA125与子宫内膜异位症 异位的子宫内膜可以分泌CA125早已得到证实 异位内膜病灶中CA125浓度高于正常子宫内膜细胞 子宫内膜异位症使子宫内膜细胞表面的CA125易进入血流 血清CA125浓度的测定多应用在怀疑有深度子宫内膜异位病灶或III IV期的子宫内膜异位症CA125值多数在100U ml以下 由于CA125测定在诊断子宫内膜异位症中特异性较高而敏感性较低 因而一致认为单独用于诊断子宫内膜异位症的价值有限通常将CA125和抗子宫内膜抗体测定与超声检查 CT MRI联合应用 以增加诊断的可靠性 由于CA125测定在诊断子宫内膜异位症中特异性较高而敏感性较低 因而一致认为单独用于诊断子宫内膜异位症的价值有限通常将CA125和抗子宫内膜抗体测定与超声检查 CT MRI联合应用 以增加诊断的可靠性 CA19 9 CA19 9是结肠癌细胞株产生的单抗所识别的抗原 是消化道肿瘤的标记物卵巢癌有37 53 的阳性率 临界值为40U ml CA19 9检测的敏感性因卵巢癌组织类型的不同而有区别 对非黏液性的敏感性只有27 不如CA125 但对卵巢黏液性癌较敏感 其升高率可达83 8 因此 CA19 9主要是对检测黏液性癌及透明细胞癌有较高敏感性 对于术前呈现高值的患者进行动态监测 能作为观测疗效的良好指标临床常将CA19 9与CA125联合检测 用于卵巢癌的诊断及病情监测 AFP 胎甲球蛋白 AFP是由胚胎的卵黄囊及不成熟的肝细胞产生的一种单链糖蛋白 分子量约69 000 胚胎血清中可检测出极高量的AFP 随着胚胎的发育成熟 卵黄囊退化及肝细胞的成熟 血清内AFP相应减少 出生1年后其浓度一般低于20 g ml检测域值为10 20 g ml AFP是卵巢恶性生殖细胞肿瘤敏感而特异的肿瘤标志物 特别是内胚窦瘤及胚胎细胞癌中更高 这对于鉴别卵巢肿瘤的类型很有价值血清检测阳性可作为治疗后随诊的一项有效标记 临床完全缓解患者AFP轻度升高也可预示癌瘤的残存和复发 CEA 癌胚抗原 CEA是一种分子量约为200 000的糖蛋白 它是一非特异性的上皮性肿瘤标志物临床应用最早的肿瘤标志物之一 临界值为5 g ml 在炎症及许多良性疾病 结 直肠癌 乳腺 肺 胰 胃 卵巢癌 子宫内膜癌 宫颈癌 阴道癌中均见高水平的血清CEACEA在包括各种类型及各个临床期别的卵巢上皮癌中灵敏度约10 40 高水平的CEA主要见于黏液性细胞癌CEA与肿瘤分化程度 临床期别相关CEA作为标记物可先于临床诊断1 6个月预测34 57 卵巢癌患者的复发 血清CEA持续地降低并保持低水平与良好的预后直接相关一般手术彻底切除妇科肿瘤后4 8周血清CEA水平降至正常 SCCA 鳞状细胞癌抗原 1977年从子宫颈鳞癌的肝转移灶中提取的一种蛋白质 分子质量约为48 000 该抗原在子宫颈癌 肺癌 皮肤癌 食管癌 喉癌等肿瘤组织中高表达 是目前为数不多的宫颈癌肿瘤标志物之一SCCA主要存在于含鳞癌成分的宫颈癌中 对宫颈腺癌的意义较小 临界值为1 5ng ml SCCA的阳性率分别为 0期12 4 I期30 0 40 0 II期60 0 70 0 III期及IV期80 0 90 0 近期研究表明 术前血清SCCA水平与宫颈癌的临床分期 肿瘤病灶大小 间质浸润深度 淋巴结是否累及等因素具有相关性 SCCA值的改变与疾病进展或好转的变化是一致的如果应用化疗 化疗后的病情改变也与SCCA值的改变一致治疗后2 3个月SCCA水平持续升高往往意味着治疗失败 SCCA先于临床2 6个月发现复发病灶即使治疗前SCCA阴性 当癌瘤复发时 SCCA也仍有可能出现阳性反应因此 SCCA是对宫颈癌病情监测的一个很好的标志物 对患者治疗方案的确定提供了有意义的信息 HCG 绒毛膜促性腺激素 HCG是一种糖蛋白激素 分子量为36000 由 两个亚基组成 正常情况下由妊娠胎盘滋养细胞产生 非孕期多为肿瘤产生在肿瘤中 亚基的监测更为重要 其域值为3 1ng ml 是滋养细胞肿瘤非常重要的标志物 HCG是各种肿瘤标志物中敏感性和特异性最高的一种 对绒毛膜癌 卵巢原发性绒癌 胚胎癌具有特异性诊断价值 混合性生殖细胞肿瘤中也有升高每产生1IUHCG需要105个滋养细胞工作一天 血清HCG浓度与肿瘤体积有很好的相关性HCG的含量可以反映体内生长活跃的滋养细胞的含量 采用有效的化疗后 滋养细胞的生长受到抑制 也反映在血清HCG含量的降低上如果连续化疗两疗程 HCG下降不到一个对数 说明药物无效或用量不足或用法不当 需要纠正或换用别的方案可以肯定地说 HCG的测定能够用于诊断和监测病情的变化并指导治疗 正常妊娠妇女血清HCG测定呈双峰曲线 妊娠早期每两天增加1倍 妊10周时达到峰值 中位数一般为10万mIU ml 于第10周到20周下降 降到峰值水平的20 维持在这个水平 在分娩前有少量增加 分娩后1 3周降到非妊娠时的水平 人工流产后 血清HCG转为正常约在3周 个别可长达4 8周自然流产后一般7 8天血清HCG转为正常 个别可达3周宫外孕患者血清HCG消失时间在1 5周之间 葡萄胎排出后大多数患者血清HCG呈直线下降至一定程度后 下降减缓 出现一平段 然后再消失 一般需12 15周 在少数无妊娠 无滋养细胞疾病史的妇女血清中可测到持续低水平的HCG 而被误诊为绒癌接受了不必要的化疗 该现象称为错觉HCG及错觉绒癌综合征能与动物抗体结合的人体内异嗜性抗体的存在是造成HCG假阳性反应的主要原因 研究发现约1 3 的健康妇女血清中存在异嗜性抗体人异嗜性抗体是大分子糖蛋白 并不能分泌到尿中 故即使血清样本中发现有其所致HCG免疫活性 而同时采取的尿样本中去测不到HCG或HCG的降解产物 随着血清稀释倍数的增加HCG免疫测定结果也不会出现相应的平行变化 性激素 具有内分泌功能的卵巢恶性肿瘤分泌的激素可作为肿瘤标志物颗粒细胞癌 卵泡膜细胞瘤分泌较高水平的雌激素 浆液性 黏液性或勃勒纳瘤有时也可分泌一定量的雌激素睾丸母细胞瘤主要分泌雄激素 LDH 乳酸脱氢酶 一种酶标志物 在厌氧糖酵解活跃的肿瘤细胞内 其活性增强 随着肿瘤细胞的破坏 LDH血清值也随之升高在肿瘤治疗前后 尤其是无性细胞瘤 血清LDH值波动幅度较大 能敏感反映病情变化总体特异性不强 仅可用于卵巢上皮性癌和生殖细胞肿瘤的检测 ER PR 雌 孕激素受体 长期的 大量的激素作用与妇科肿瘤的发生密切相关 表现为肿瘤组织上受体的增加 减少或受体功能的丧失雌 孕激素受体检测标本为肿瘤组织或细胞 采用免疫组化 细胞免疫化学或生物化学等方法检测 子宫内膜癌中受体阳性者无疾病生存时间明显长于受体阴性者孕激素受体水平高的内膜癌患者生存时间长 免疫组化显示孕激素受体阴性者淋巴转移几率高雌孕激素受体可作为子宫内膜癌独立的预后指标 p53 p53基因表达产物为53 000分子量的蛋白质 其作用是控制细胞由G0 G1