MDS诊断分型与治疗上课讲义.ppt

骨髓增生异常综合征的诊断分型与治疗 骨髓增生异常综合征 MyelodysplasticSyndrome MDS MDS 源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病 疾病特征 骨髓无效造血 外周血中血细胞数量减少以及功能异常 约有50 MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常 30 的患者会最终进展为AML 急性髓细胞性白血病 发病率 且老年男性多见 亚太地区占有全球50 以上MDS人口 MDS的诊断分型 临床表现MDS一般起病比较缓慢 往往在起病数周甚至数月后方始就诊 患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映 低危患者以顽固性贫血的相关表现为主 出血与感染并发症较为少见 一般无肝 脾 淋巴结肿大 高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症 MDS的诊断分型 病态造血的形态学特点 红系 计数100个有核红细胞 巨幼样变和 或 核出芽和 或 多核细胞 3 或核碎裂细胞 5 粒系 计数100个中性粒细胞 胞浆内无颗粒和 或 少颗粒和 或 假Pelger H et异常和 或 假Pelger H et异常相似的低分叶或高分叶核细胞 3 巨核系 至少计数25个巨核细胞 10 的细胞为小巨核细胞 也有作者将红系发育异常定义为计数25个红系细胞 有形态改变者 50 或将粒系发育异常定义为有形态改变的细胞 10 最近WHO分型诊断标准中划分标准为10 MDS的诊断分型 病态造血的形态学特点 1 红细胞生成异常 dyserythropoiesis 外周血中大红细胞增多 红细胞大小不均 可见到巨大红细胞 直径 2个红细胞 异形红细胞 点彩红细胞 可出现有核红细胞 骨髓中幼红细胞巨幼样变 幼红细胞多核 核形不规则 核分叶 核出芽 核碎裂 核间桥 胞浆小突起 Howell Jolly小体 可出现环状铁粒幼细胞 成熟红细胞形态改变同外周血 MDS的诊断分型 2 粒细胞生成异常 dysgranulopoiesis 外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如 胞浆持续嗜碱 假性Pelger H et样核异常 骨髓中出现异型原粒细胞 型 型 幼粒细胞核浆发育不平行 嗜天青颗粒粗大 消退延迟 中性颗粒减少或缺如 幼粒细胞巨型变 可见环形核幼粒细胞 成熟粒细胞形态改变同外周血 异型原粒细胞形态特征如下 型的形态特征与正常原粒细胞基本相同 但大小可有较大异常 胞浆中无颗粒 核仁明显 型的形态特征同 型 但胞浆中有少数 20个 嗜天青颗粒 MDS的诊断分型 3 巨核细胞生成异常 dysmegakaryocytopoiesis 外周中可见到巨大血小板 骨髓中出现小巨核细胞 这类巨核细胞其直径 25 m或面积 800 m2 有1 3个小细胞核 胞浆已充满颗粒 胞浆成熟 或多个分散核的巨核细胞 淋巴样小巨核细胞形态特征为 大小及外观与成熟小淋巴细胞相似 核浆比大 胞浆极少 核圆形或稍有凹陷 核染色质浓密 结构不清 无核仁 胞浆强嗜碱 周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起 一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞浆颗粒减少的改变 MDS的诊断分型 病态造血 病态造血是诊断MDS的关键形态学特征 但不是MDS所特有 病态造血除形态学外还应有量的异常 WHO提出病态细胞 该系细胞的10 为显著病态 有助于诊断MDS 如无形态学依据 或如果某系细胞中发育异常者不足10 那么定义该系细胞处于病态造血要非常慎重 血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可早期诊断MDS MDS的诊断分型 细胞遗传学分析已报道的MDS患者骨髓细胞染色体核型异常较多 其中以 5 7 8 5q 7q 11q 12q 20q 较为多见 经过很多作者反复证实 MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型 评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义 因此 细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一 MDS常见细胞遗传学异常 细胞遗传学异常较常见 50 有助于MDS指导治疗和预后 D sseldorfRegistry 1080例MDS患者染色体异常的发生率 good intermediate poor 法 美 英MDS分型系统FAB1982世界卫生组织MDS分型系统WHO2001和2008国际预后评分系统IPSS1997世界卫生组织预后评分系统WPSS2005MDACC预后评分模型2008 MDS疾病分型 FAB分型 环状铁粒幼细胞 含有大量铁沉着物的有核红细胞前体 在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形 应含铁粒 10个 绕核周1 3 其百分率为占有核红细胞中百分率 WHO2008MDS分型 该亚型包括难治性贫血 RA 难治性中性粒细胞减少 RN 和难治性血小板减少 RT RN和RT之前归类于MDS未分类中 del 5q 综合症 包括单独的染色体5q31 33缺失和骨髓原始细胞低于 的患者 常伴发血小板增多 这种疾病通常预后相对较好 而且对雷那度胺治疗的反应好 FABvsWHO分型 按WHO分型 不再属于MDS类别 骨髓异常增生综合症 骨髓增生性肿瘤 MDS MPN WHO分类 伴有骨髓发育不良相关改变的AMLWHO分类 继发于MDS或MDS MPN之后的AML伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML伴有多系发育不良的AML 国际预后积分系统IPSS 注 预后良好核型 正常核型 Y 5q 20q 预后不良核型 复杂核型异常 3种异常 7号染色体异常 预后中间核型 除上述2类以外的其他核型异常 血细胞减少 中性粒细胞计数 1 800 mcL 血小板 100 000 mcL 血红蛋白 10g dL 一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示 50 的MDS为Int 2及高危 以WHO分型为基础的预后积分系统 世界卫生组织分型系统 WPSS系统 RBC输血依赖 超过4个月每8周至少RBC输注一次 输血非依赖 至少8周不需要进行输血 WPSS积分对生存期的影响 MDS疾病预后评分模型 0 15分 MDACC Kantarjian Cancer2008Sep15 113 6 1351 61 1993 2005年MDACC 1915名MDS CMML 研究组vs对照组 958vs957例包括初治 之前接受过治疗 继发性MDS 以及CMML CG 染色体7abnorcomplex 3 7号染色体异常或复杂型 3种异常PS 形态 BMblasts 骨髓原始细胞PriorTransf 输血史 MDS疾病预后评分模型 MDACC Kantarjian Cancer2008Sep15 113 6 1351 61 评分与生存 IPSS评分的局限性 未考虑年龄 输血依赖的因素低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响IPSS主要适用于原发性MDS 未经治疗的MDS患者 不包括CMML MDS的诊断分型 MDS的WHO诊断分型的争议 存在无法分类的现象 是以骨髓异常为主 还是以外周血血细胞减少为主 形态学异常的探讨 MDS的诊断分型 MDS最低诊断标准A必备条件 下面两个条件必须同时具备 缺一不可 下列细胞系别中一系或多系持续性减少 6个月 b红细胞 HGB 110g L 中性粒细胞 ANC 1 5 109 L 巨核细胞系 PLT 100 109 L 排除可以成为血细胞减少 发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患CB确定条件 骨髓涂片中红细胞系 中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少10 有发育异常表现 或环状铁粒幼细胞 15 骨髓涂片中原始细胞占到5 19 典型的染色体异常 常规核型分析法或FISH dC辅助条件e 指符合 A 而不符合 B 的患者 而且表现其他方面的典型临床特征 如输血依赖性大细胞贫血 流式细胞术检测骨髓细胞表型 明确显示有单克隆红系和 或 髓系细胞祖群 HUMARA分析 基因芯片谱型或基因点突变分析 如RAS突变 有单克隆细胞祖群的明确分子征象 CFU检测骨髓和 或 循环中祖细胞集落 集丛 形成显著而持久性减少 MDS的诊断分型 MDS最低诊断标准说明 a符合所有两个 必备条件 和至少一个 确定条件 时 可确诊为MDS 若不符合任何 确定条件 但患者显示有髓系疾患 则需参考 辅助条件 以帮助确定患者是患有MDS 或是存在 高度疑似 highlysuspective HS MDS b如果同时有染色体核型异常 可 6个月c由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存 在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病 MDS的诊断仍能成立 对于这类情况须加以说明d典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的 8 7 5q 20q 等 若只有核型异常这一个 确定条件 则应认为是 HS MDS e 辅助条件 无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准 如果没有这些条件 对可疑患者应予随诊并反复定期监测 以便确立MDS的诊断 MDS的诊断分型 MDS最低诊断标准2006年维也纳MDS工作会议提出一个 意义未定的特发性血细胞减少 Idiopathiccytopeniaofuncertain undetermined significance ICUS 的术语 髓系细胞中一系或多系血细胞减少 持续 6个月 HGB 110g L ANC 1 5 109 L和 或 PLT 100 109 L 经全面检查 不能达到MDS最低诊断标准 排除一切能引起血细胞减少的原因 MDS如何诊断 血细胞减少 疑似MDS EPO 促红细胞生成素 机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白 可以刺激骨髓中红细胞的产生 初始评估检查 病史和体格检查全血细胞计数 网织红细胞计数外周血涂片检查EPO RBC输注前 红细胞叶酸和B12血清铁蛋白 铁 总铁结合力 TIBC 骨髓穿刺 涂片 活检 细胞遗传学检查输血史详细记录 可选择检查 HSCT候选者 须行HLA配型提示PLT支持治疗 须行HLA配型HLA DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMML患者是否存在5q31 33易位和 或PDGFR 基因重组对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞 LGL 疾病对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查 根据形态学和临床诊断标准确诊MDS MDS预后判断 MDS治疗目标及治疗手段的演变 MDS的治疗 MDS的治疗策略 是以国际预后积分系统 IPSS 危变分组 表1 为依据 总的说来 对于低危和中危 患者 主要是刺激残存正常造血干 祖细胞的造血能力和 或改善MDS异常造血克隆的造血效率 从而改善患者的生活质量 对于中危 和高危患者 则是根除MDS异常造血克隆恢复正常造血 MDS的治疗 推荐等级分类A级 基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出的特别推荐意见B级 基于对列研究和病例 对照研究但没有关于推荐意见的随机对照实验的推荐意见C级 基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据D级 基于专家委员会的报告和 或 权威的临床经验的证据 MDS的治疗 支持治疗1红细胞输注和祛铁治疗现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值 主要根据贫血相关症状的临床判断 一般来说 当血红蛋白1 109 L 推荐等级B 有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗 MDS的治疗 造血生长因子有贫血症状 不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平 200U L的RA RAEB患者应首先单独用rHuEpo 10000U d 连用6周 无效者可再用6周或加用G CSF 推荐等级A B rHuEpo G CSF可作为有贫血症状 红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平 500U L的RAS患者的首选治疗 推荐等级A B G CSF用量按从75 g d 150 g d 300 g d每周递增 使白细胞计数维持在 6 10 109 L 有效患者 在达到最佳疗效后 G CSF用量减为每周三次 rHuEpo间隔4周调整一次用量 改为每周5 4 3天至维持最佳疗效的最低用量 MDS的治疗 免疫抑制剂治疗需进行治疗的低危或中危 患者 如果不适合进行化疗或造血干细胞移植 SCT 应接受一疗程ATG或Cy A治疗 推荐等级B 特别是那些骨髓低增生或HLA DRB1 15单倍体患者 推荐等级A MDS的治疗 小剂量单药化疗高危 中危 特别是有克隆性染色体异常患者 年龄 75岁但不适合SCT或AML样化疗者 应接受一疗程decitabine或azacytidine 推荐等级B 建议采用小剂量治疗方案 decitabine不要超过130mg m2 azacytidine不要超过335mg m2 推荐等级C MDS的治疗 AML方案化疗年龄 55岁的中危 或高危患者 如不适合SCT应采用AML方案化疗 推荐等级A 属中危 或高危组的年龄在55岁至65岁患者 如果体能状况好 ECOG0 1 也可以采用AML方案化疗 推荐等级D 建议采用标准或大剂量Ara C联合蒽环类或氟糖胞苷 fludarabine 方案 推荐等级B MDS的治疗 异基因造血干细胞移植 allo SCT 年龄 55岁的中危 中危 或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo SCT 推荐等级B 年龄 40岁的中危 中危 或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo SCT 推荐等级D SCT前是否进行化疗尚无统一意见 干细胞来源建议采用外周血干细胞 推荐等级B MDS的治疗 自体造血干细胞移植 auto SCT AML样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto SCT 推荐等级D 建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞 推荐等级B 支持治疗 输血 抗生素 生长因子等 40 MDS是输血依赖 低强度治疗低甲基化治疗 地西他滨 阿扎胞苷 根除病态造血克隆并恢复正常造血 免疫调节药 IMiDs 沙利度胺 雷那度胺 刺激正常残存造血干 祖细胞和 或 改善病态造血克隆的造血效率 免疫抑制剂治疗 抗胸腺细胞球蛋白 ATG 环孢素组蛋白脱乙酰基酶 HDAC 抑制剂 替匹法尼 氯法拉滨 高三尖杉酯碱 伊马替尼等 高强度治疗 干细胞移植 有治愈MDS的可能 但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗 达珂移植前桥接 移植复发后应用 化疗药物 但对老年患者不能耐受 易复发国内化疗现状 如小剂量Ara C为基础化疗方案 CAG HAG 有效患者维持1年左右 无后续治疗 小剂量Mel 2mgQd 针对老年人 AML样化疗如蒽环类 去甲柔红霉素联合阿糖胞苷 拓扑替康等 针对50岁以下 MDS治疗选择 2011MDSNCCNGuidelines Version2 2011MDSNCCNGuidelines Version2 cc dd 去甲基化治疗或其他治疗可作为移植前的桥接治疗 MDS疗效评价标准 IWG2006 疗效维持必须 4周 MDS疗效评价标准 IWG2006 MDS疗效评价标准 IWG2006 血液学改善 MDS的疗效标准 基于不同研究组MDS的治疗反应质和量方面定义的不统一 同时考虑到MDS的治疗已进入国际预后积分系统 IPSS 预后分组治疗 以及为了确认MDS不同亚型有交叉疗效的临床有效治疗方案 2001年提出了一个MDS国际工作组疗效标准 根据过去几年中临床试验对该疗效标准的实际使用情况 2006年该工作组对此标准进行了修订 MDS的疗效标准 该工作组认为MDS的特点是慢性临床过程 以及很多患者常并未转化为AML而遭受由慢性血细胞减少所导致的病苦和死亡 因此MDS临床治疗实验的目的应是延长患者的生存期 其疗效标准应反应两组不同的目标 改变自然病史和缓解疾病相关合并症以改善生活质量 MDS的疗效标准 改变疾病自然病史 完全缓解 骨髓 原始粒细胞 5 且所有细胞系成熟正常应注明持续存在的发育异常外周血 血红蛋白 110g L 血小板 100 109 L 中性粒细胞绝对数 1 0 109 L 原始细胞0 部分缓解其他条件均达到CR标准 凡治疗前有异