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系统性红斑狼疮的发病机制研究进展何方中南大学医学遗传学国家重点实验室 学号 102611001【摘要】 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，其病因和发病机制一直是研究的热点。导致SLE患者组织损伤的基本原因是致病性自身抗体的产生。这些抗体的产生起源于复杂的机制，几乎涉及免疫系统的各个环节。性激素也能促进其形成。免疫系统的多种要素均可能成为狼疮治疗的潜在靶点。本文主要阐述了SLE的发病机制的进展。【关键词】 系统性红斑狼疮；发病机制；【Abstract】 Systemic lupus erythematosus，which etiology and pathogenesis is hot point in our research, is an autoimmune disease. Pathogenic authoantibodies are the primary cause of tissue damage in patients with systemic lupus erythematosus(SLE).The production of these antibodies arises by means of complex mechanisms involving every key facet of the immune system.All the key components of the immune system are involved in the underiying mechanisms of the disease. The sex hormone can also promote the SLE production . Many different elements of the system are potential targets for therapeutic drugs in patients with lupus.This review describes these mechanisms resently.【Key words】 SLE; Immunological mechanism系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种表现有多系统损害的慢性系统性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。其产生起因于复杂的机制，一直是免疫学领域的研究热点。本文主要阐述SLE的发病机制的研究进展。【系统性红斑狼疮的流行病学】SLE的患病率因人群而异，全球平均患病率约为12-3910万，北欧大约4010万，黑人中患病率约为10010万。女性患者占约90，在更年期前阶段为91，儿童及老人为31，目前，SLE患者的生存期已从50年代50的4年生存率提高至80的15年生存率【1】。【系统性红斑狼疮的病因】（一）遗传研究已经证明SLE是一种复杂的多基因疾病，其易感性是由多个遗传基因决定的。目前已知与本病有关的遗传基因包括雌激素受体基因（ER）、人类白细胞抗原基因（HLA）、肿瘤坏死因子（TNF）、中性粒细胞集落刺激因子基因（G-CSF）、Fcr受体（FcrR）、C反应蛋白（CRP）等【2】 。(二) 环境因素一项最新的临床研究发现系统性红斑狼疮患者发病前环境因素有塑料、电子、铝材、美容产品、铝锡合金等，被调查的6个家系13例患者中5个家系内SLE患者出现的临床表现的一致性较未同住者高，抗核抗体谱的一致性也较未同住者高。由此可见上述物质可能与本病的发病过程，其中居住环境也可能影响SLE的表型【3】。许多药物可引起狼疮的一种变异体, 称之为药物诱导性狼疮。常见的药物有: 普鲁卡因、 肼苯哒嗪、 奎纳定等。药物诱导性狼疮患者常出现和关节的临床表现与症状, 而肾损害和神经系统症状特征较少出现;病毒感染与狼疮发病有关, 狼疮发病早期或疾病发作时患者常表现有病毒感染样症状。病例对照研究结果发现, 99%的狼疮患者血清中检测到抗 EBV抗体, 100%的患者血清中检测到 EBV DNA, 病例组阳性率显著高于对照组; 紫外线是与狼疮最具有显著相关性的环境因素之一, 美国风湿病学会将光敏性皮疹作为此类疾病的诊断标准之一。（三）雌激素系统性红斑狼疮和其他的自身免疫性疾病（如 综合症和风湿性关节炎等）一样女性（尤其是生殖期女性）居多。本病在长期使用避孕药和女性孕期更容易发病【4】。这一现象提示：雌激素可能在其发病中起重要作用，或者位于X染色体的基因可能对其发病有重要作用。但是一项双盲随机对照试验研究表明，患有SLE的绝经期女性患者接受雌激素和孕酮联合治疗治疗组仅有轻至中度的疾病恶化发生风险，其风险度仅为对照组的1.34倍【5】。另一项狼疮患者的激素（如脱氢异雄（甾）酮）治疗试验结果也颇令人失望。因此，性激素究竟是如何促进狼疮的发生，目前机制还不清楚，有待进一步的研究。【系统性红斑狼疮中自身抗原的来源】 核小体来源于细胞凋亡后释放的细胞碎片。细胞凋亡时, 细胞内容物在频死的细胞表面形成小囊泡。正常情况下掩埋于细胞内的抗原成分此时暴露于这些泡的表面, 因此它们就有可能激发免疫反应的发生。这些暴露抗原包括核小体、Ro62、La和阴离子磷脂。这些抗原的自身抗体常常出现于狼疮患者体内狼疮患者对细胞凋亡残骸的清除能力异常6。体外实验发现, 狼疮患者吞噬细胞的凋亡产物吞噬能力远远低于健康者的吞噬细胞。C1q在吞噬过程中也有一定作用, C1q主要通过与凋亡细胞残骸结合,然后被具有 C1q受体的巨噬细胞吞噬。因此,补体的缺陷可能是狼疮患者“废物处理”不佳的重要原因。C1q 、C2 、C4的同型缺乏( homozygous deficiency)是非常罕见的, 但这些遗传因素中任何一种出现都将是狼疮的一个强烈诱发病因。 C1q基因敲除小鼠发生了狼疮样肾脏疾病, 在肾组织活检标本中发现有多种凋亡片段的出现。 Dav is及其合作者发现 1例 C2缺陷的狼疮患者体内免疫复合物经脾清除减少, 患者在输入新鲜冷冻血浆 C2水平恢复后免疫复合物清除功能恢复。【系统性红斑狼疮的发病机制及免疫异常】（一)致病性自身抗体自身抗体也可以出现在健康个体而不引起机体损害，并且它们有可能起着保护性作用。SLE患者体内的致病性自身抗体具有特殊的致病性能。 以IgG型抗体为主，与自身抗原有很高亲和力。一项IgG型抗内皮细胞抗体与狼疮疾病活动的相关性实验结果表明：IgG-AECA的阳性率在SLE活动期组、SLE缓解期组及健康对照组中分别为53.8、24.0、0,3组的阳性率差异有显著性（P0.05）,SLE活动组高于SLE缓解期组。SLE患者血清IgG-AECA及滴度水平可能在SLE的病情活动中起重要作用。IgG-AECA的滴度水平在经治疗后的缓解期患者低于SLE活动期患者，可作为评估治疗效果及判断疾病活动性的指标之一【4】。 抗血小板抗体及抗红细胞抗体。自身抗体街道的红细胞和血小板破坏是狼疮患者溶血性贫血和血小板减少症发生的重要因素。Pujol等对90例患者的56份血清进行抗血小板检测发现，90例患者中有29例患有血小板减少症，血小板减少症与抗血小板抗体的出现具有显著相关性。 与狼疮性肾炎发病机制密切相关的自身抗体主要有抗ds-DNA抗体、抗核小体和抗-肌动蛋白抗体。血清抗ds-DNA抗体是狼疮中研究最多的一种自身抗体，早在1967年即发现狼疮性肾炎患者的肾组织中有抗ds-DNA抗体，它们与患者组织和细胞中的ds-DNA结合。血清中ds-DNA抗体水平可反映疾病的活动程度，但并非所有患者如此。那些具有高滴度的抗ds-DNA抗体但并不具有典型临床症状的患者中，80患者5年内会出现疾病活动性增高的临床症状【7】。细胞外的ds-DNA主要以核小体的形式出现，核小体是细胞凋亡时释放的染色体片段。抗ds-DNA和抗核小体抗体与肾组织蛋白有交叉反应，因此，它们对肾组织细胞有直接得人病理损害作用。目前认为-辅肌动蛋白对于维系肾脏足细胞（podocyte,肾小球滤过屏障的组成成分）的功能至关重要。 抗-NMDA（N-甲基-D天（门）冬氨酸盐（或酯）受体抗体在中枢神经系统狼疮中有可能具有重要作用。NMDA是神经元释放的一种兴奋性氨基酸。Kawal与其合作者研究发现，将狼疮患者含有抗DNA和NMDA受体抗体的血清经静脉注射到小鼠体内后可引起小鼠认知能力减弱以及海马趾损伤。同时，他们还在脑狼疮患者的脑组织中发现抗- NMDA的受体抗体【8】。（二）致病性免疫复合物SLE患者血清中常含有多种自身抗体和大量致病性循环免疫复合物（circulating immune complexes,CIC），CIC的出现会激活补体并沉积于毛细血管壁、肾小球基底膜以及其他血管外组织中造成炎症反应和免疫病理损伤。研究已经证明用聚乙二醇（PEG）沉淀法测定循环免疫复合物，认为CIC值可作为SLE的诊断、判断疗效及预后的重要依据【9】。另外用ELISA法定量检测SLE患者血清中的CIC，结果SLE患者明显高于疾病对照组。血清CIC可作为SLE判断及评价活动性的有用指标【10】。（三）淋巴细胞的作用自身抗体也可出现于健康个体而不引起机体损害, 并且它们有可能起着保护性作用。狼疮患者体内的致病性自身抗体具有特殊的致病性能。临床和小鼠动物实验研究均表明, 与 ds- DNA 具有高亲和力的 IgG抗体与组织损伤的相关性强于 Ig M 或低亲和力 IgG 抗体。这些高亲和力抗体的产生是一种抗原驱使的过程。表面免疫球蛋白与抗原的亲和力越高, 细胞受到的刺激作用越强, 增殖作用越强。当刺激性抗原出现时, 有一种持续性选择性压力促使 B细胞分泌针对该种抗原的免疫球蛋白。一般来说,这种抗原驱动的过程仅发生于正在被 T细胞或抗原刺激的 B细胞, 这个过程被称为T细胞辅助。 T细胞辅助的概念对于认识狼疮发病机制非常重要。T细胞活化需双信号刺激, 第一信号来自 TCR 与抗原肽 -MHC分子复合物的结合, 第二信号来自协同刺激分子, 即抗原递呈细胞上的协同刺激分子与 T细胞表面的相应受体结合。协同刺激分子提供的第二信号在 T细胞活化中具有重要作用。 CD4- CD40L和 CD28- B7等均是提供 T细胞活化第二信号的重要协同刺激分子对。协同刺激作用的阻滞剂能够抑制各种依赖于 T细胞辅助的免疫应答。抗 CD40L和CTLA - 4- Ig(能阻断 CD28- B7相互作用的一种分子 )都是狼疮治疗的潜在靶点。T细胞因子通过刺激细胞分裂、 调节免疫球蛋白类别转换等方式作用于 B细胞, 同时促进所分泌的抗体的分子序列改变而使抗体与抗原的结合力增强因此, T细胞的辅助作用使高亲合力 Ig G 自身抗体的产生成为可能, 这些自身抗体与狼疮组织的损伤有密切关系。健康人体内缺乏与有害自身抗体相互作用的自身抗原特异性 B或 T细胞, 缺乏这种细胞的原因有如下几种可能机制:自身反应性 B细胞的清除或失活, 或者自身反应性 B细胞通过受体编辑(receptor editing )导致其表达抗体的轻链发生改变, 从而使该抗体失去了与自身抗原结合的能力。通过对狼疮病人 B细胞亚群轻链基因的研究发现, 确实与健康人群轻链受体库不同。这种差异归因于异常的受体编辑。组蛋白是构成核小体的核心蛋白。 Lu等发现组蛋白衍生肽H2B10-33、H 416-39、H471-94、H391-105、H2A34-48、H449-63能够刺激狼疮患者 (而非健康人 )的 T细胞产生细胞因子。同样, 类似的肽类物质能刺激狼疮倾向小鼠的 T细胞产生细胞因子。作者提出, 这些肽 - 特异性辅助 T细胞受到刺激后能够辅助那些对来自于核小体的抗原表位具有反应性的 B细胞。这样, B细胞和 T细胞之间的相互作用导致高亲和力病理性自身抗体的产生。核小体既携带有 T细胞表位也携带B细胞表位, 抗核小体抗体在狼疮患者体内具有致病性作用。人和小鼠体内的调节性T细胞具有抑制辅助性T细胞和B细胞的功能。研究报道，狼疮患者和狼疮倾向小鼠体内的调节T细胞数量和/或功能下降【11.12】。与健康对照或非活动性狼疮患者相比，活动性狼疮患者体内的调节T细胞对辅助T细胞增殖的抑制作用能力减少。Kang等发现他们以往鉴定出的一些免疫遗传组蛋白肽能够促进狼疮倾向小鼠调节T细胞的法语和延迟肾炎的发展【13】。（四）细胞因子的作用SLE中存在Th1/Th2细胞因子的不平衡，文献14-16报道SLE患者中存在Th1型细胞因子相对减少或绝对减少，而Th2型细胞因子相对或绝对表达增加。在一次新研究中发现SLE患者P35的表达降低，提示IL-12在SLE患者中表达降低。由于IL-12在Th1介导的免疫反应中起重要的作用，结果提示SLE患者中Th1功能下调，而Th2功能上调【17】。文献18报道SLE患者中IL-12的表达水平增加，而且IL-12表达水平的患者IFN-表达也增加，这和上述研究得到的结论不一致，也许需要更多的研究证实SLE患者的IL-12表达水平。研究表明，SLE未经治疗的患者P40、P19表达增加，尽管没有统计学意义，但已经治疗的SLE患者P40、P19的表达明显降低，提示IL-23对治疗有反应。本研究中也发现SLE活动期患者的P40、P19高表达，提示IL-23和疾病的活动性相关，也许可以作为SLE患者的缓解指标之一。干扰素-（IFN-）属于Th1型细胞因子，它由活化的T淋巴细胞产生，其主要是通过激活单核细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）而调节免疫反应。同时IFN-可诱导MHC类分子的表达，增加自身抗原的提呈，并可能通过上调CD40的表达和激活狼疮患者的细胞免疫引发肾炎【19】。活动性狼疮患者的血清干扰素-水平升高。研究表明狼疮患者外周血单个核细胞中的13种干扰素调节基因的表达上调，与健康对照组有显著差异。在狼疮倾向的NZB/WF1小鼠试验中，从幼年开始给予-干扰素的小鼠比未接触组发生肾炎的时间早15-20周【20】。抗干扰素制剂有可能成为狼疮患者的另一个抗细胞因子制剂。TNF-在狼疮中的作用尚存在争议。TNF- 对狼疮患者中可能具有保护性作用, 因为发现具有狼疮倾向的NZB /W F1小鼠在给予 TNF- 治疗后其狼疮的发展延迟,但作用机制尚不清楚。一些类风湿性关节炎患者使用抗TNF- 抗体治疗后, 患者体内产生了抗 ds- DNA 抗体, 少数患者甚至发生了狼疮。一个研究小组表明TNF-和可溶性抑制剂（TNF-可溶性受体75KDa）之间平衡的改变有利于对活动性狼疮的抑制作用。该项研究支持了低TNF-活性与狼疮疾病活动相关性增加有相关性的观点。与此相反，Aringer等报道，6例狼疮患者在给予抗TNF-抗体制剂后，其中具有关节炎的3例患者的关节肿胀消肿，具有狼疮性肾炎的4例患者的尿蛋白量减少了60【21】。狼疮患者血清IL-10水平升高，与疾病活动性相关。IL-10具有多种生物学效应，其中包括多克隆B细胞亚群的刺激作用。阻断该细胞因子的作用可减少病理性自身抗体的产生。在一项公开性试验中，对6例患者每日给予20mg鼠抗IL-10抗体进行了21天的治疗，结果全部患者的皮肤和关节症状得到改善，并且症状的改善在随后6个月的跟踪随访过程中一直持续存在。B淋巴细胞刺激剂是 TNF配体超家族成员之一。它可以促进 B淋巴细胞的增殖和存活。通过对类风湿关节炎、 干燥综合征以及狼疮等疾病中 B淋巴细胞刺激剂的循环水平进行测定发现, 狼疮患者和狼疮倾向的小鼠体内 B淋巴细胞刺激剂过度表达。 Stohl等报道, 50%以上的活动性狼疮患者血清和外周血单个核细胞中可溶性 B淋巴细胞刺激剂水平增高。 B淋巴细胞刺激剂水平与血清抗 ds- DNA 抗体水平具有相关性, 在 9例用高剂量皮质醇治疗的患者, B淋巴细胞刺激剂水平减少。淋巴细胞刺激剂水平的增高可能与狼疮活动性增加有相关性, 因此, 抗淋巴细胞刺激剂制剂的使用可能是一种有效的治疗措施。结论导致SLE患者组织损伤的基本原因是致病性自身抗体的产生。这些抗体的产生起源于复杂的机制，几乎涉及免疫系统的各个环节。SLE患者患病的因素牵涉很多方面因素。免疫系统的多种要素均可能成为狼疮治疗的潜在靶点，另外在这些有关因素中仍有许多值得研究的亮点，如性激素是如何影响系统性红斑狼疮的产生。参 考 文 献1邹红云 系统性红斑狼疮的免疫发病机制研究进展 中国优生与遗传杂志 2010年第18卷第4期144-1472云宇光，刘庆平，陈阿梅 系统性红斑狼疮的分子遗传学研究 中国优生与遗传杂志 2008年第16卷第4期120-1223唐旭华，章星琪 家族性系统性红斑狼疮的环境因素分析 皮肤性病诊疗学杂志 2010年6月第17卷第3期193-2004张双欣，邵福灵 IgG型抗内皮细胞抗体与狼疮疾病活动的相关性 实用医学杂志2008年第24卷第4期558-5605Buyon JP,PetriM A,Kim MY,etal The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus a randomized trialJ.Ann Interm Med,2005,142:953-626 Munoz LE,Gaip lUS,Franz S,etal.SLE - 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