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药理学复习总结 Pharmacology 第1章 绪言 & 第2章 药物代谢动力学一、药理学总论1、 药理学（Pharmacology）是研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。包括药物效应动力学 Pharmacodynamics和药物代谢动力学 Pharmacokinetics 。2、药物代谢动力学（Pharmacokinetics）又称药动学。研究药物在机体的影响下所发生的变化和规律，即吸收、分布、代谢和排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律。3、药物效应动力学（Pharmacodynamics）又称药效学。研究药物对机体的作用及作用机制，二、药物的体内过程1、影响药物通透细胞膜的因素：药物浓度差、膜面积、药物分子的通透系数（脂溶度）、细胞膜厚度等。2、吸收（药物自用药部位进入血液循环的过程）：(抗风湿药)保泰松置换(抗凝药)双香豆素出血磺胺药置换胆红素核黄疸血浆蛋白量、质易中毒首关消除（first pass elimination）从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏,如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大,则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少,这种作用称为首关消除或首关效应3、分布（药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程）影响因素：（1）、血浆蛋白结合率（2）、药物组织亲和力（3）、器官血流量 硫喷妥钠脑(血流大)脂肪 再分布（4）、体液pH（5）、体内屏障4、代谢（机体动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即生物转化）5、排泄 肾排泄、胆汁排泄、其它（胃：吗啡；肺：酒精）三、药物消除动力学1、一级消除动力学(多数药物) (first-order elimination kinetics) 特点：、恒比消除；（单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比）、t1/2恒定；（不随药物血浓度和用药剂量变化）、5个t1/2后药物基本(97%)消除；、每隔t1/2定量给药，5个t1/2后达稳定浓度CSS。2、零级消除动力学(药物过量) (zero-order elimination kinetics) 特点：恒量消除；（药物在体内以恒定的速率消除）t1/2不固定与初始给药浓度成正比，药物浓度越高，半衰期越长当血药浓度降低至转运饱和能力以下时，可再由零级转为一级动力学消除苯妥英钠、华法林、水杨酸钠及乙醇等。四、药物代谢动力学重要参数及药时曲线 给药间隔时间1个t1/2 (过短例外) 停药后消除时间5个t1/2 多次给药达Css时间4-5个t1/21、药时曲线：静脉或口服给药后不同时间的血浆药物浓度变化。曲线下面积（AUC），其大小反映药物进入血循环的总量。2、消除半衰期（half life, t1/2）意义：3、表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）：当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物(A)按此时的血浆药物浓度(C0)在体内分布时所需体液容积称表观分布容积。VdA (体内药物总量)/ C0。4、生物利用度（bioavailability）经任何给药途径给予一定剂量的药物后进入全身血循环内药物药量或速度的百分率。AUC(血药浓度-时间曲线下面积)*静脉注射后全部药物进入全身循环，生物利用度100%F = A/D 100%绝对F=口服AUC/静脉注射AUC100%相对F=试药AUC/标准药AUC100%第3章 药物效应动力学 & 第4章 影响药物效应的因素一、药物的基本作用1、药物作用&药理效应：比较：前者是指药物对机体的初始作用，是动因；后者是药物作用的结果，使机体反应的表现。2、特异性&选择性药物作用特异性强，不一定引起选择性高的药理效应。（详见Page28）如阿托品特异性阻断M受体，但其药理效应选择性不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响。 3、对因治疗&对症治疗：前者：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。后者：用药目的在于改善症状4、不良反应(adverse reaction)：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。. 副反应： 在治疗剂量下发生 例: 阿托品. 毒性反应：剂量过大或蓄积过多时发生的急性、慢性、特殊毒性（致癌、致畸、致突变属慢性毒性范畴）. 后遗效应(residual effect)：指停药以后血药浓度已将至阈浓度以下是残存的药理效应。如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现乏力、困倦等现象、. 停药反应：突然停药后原有疾病加剧。反跳, 例: Clonidine. 变态反应：一类免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗剂无效；严重程度与剂量无关。. 特异质反应：不是免疫反应。反应严重程度与剂量成正比例，药理性拮抗剂救治可能有效。例:琥珀胆碱P29。二、药物剂量与效应关系1、剂量-效应关系(dose-effect relationship):简称量-效关系。指药理效应与剂量在一定范围内成比例。2、量-效曲线：用效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标。3、量反应(graded response)： 用具体数量或最大反应的百分率表示药理效应强弱呈连续增减的变化。最小有效量；最大效应（Emax）;半最大效应浓度（EC50）;效能(efficacy)：即最大效应（Emax）。量反应时，随着剂量或浓度的增加，效应也增加；当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为。效应强度(potency)：能引起等效反应（一般取50%）的相对浓度或剂量；其值越小强度越大。4、质反应(quantal response or all-or-none response)：药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。常以阳性反应率为纵坐标。半数有效量（ED50）：能引起50%实验动物出现阳性反应时的药物剂量。半数致死量（LD50）：能引起50%实验动物出现阳性反应，且效应为死亡时的药物剂量。治疗指数(therapeutic index, TI)：TI=LD50/ED50 ,一般情况下，治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。可靠安全系数：CSF=LD1 /ED99 安全范围：ED95 TD5 间距三、药物与受体1、亲和力：KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔。意义是当50%的受体与药物结合时所需要的药物浓度，其值与亲和力成反比亲和力指数：pD2 =( -lg KD )，其值与亲和力成正比。pD2越大，亲和力越强。2、内在活性：指药物与受体结合后产生效应的能力。 = 0100%四、作用于受体的药物分类与受体的调节1、激动药：既有亲和力又有内在活性的药物，能与受体结合并刺激受体产生效应。依其内在活性大小分为完全激动药、部分激动药(有较强亲和力，但内在活性不强1，与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应)。2、拮抗药：能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物。分为竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂。拮抗参数pA2：表示竞争性拮抗剂的作用强度，其含义：当激动剂与拮抗剂合用时，若2倍浓度激动剂所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时激动剂所产生的效应，则所加入拮抗剂的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拮抗作用越强。3、脱敏&超敏：指在长期使用一种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降的现象。 ：与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。遗传基因突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体的氨基酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因。*若受体脱敏或超敏只涉及受体密度的变化，则分别称为下调与上调。4、影响药物效应的因素：药物方面的因素药物的剂型&给药途径联合用药及药物的相互作用：协同作用，拮抗作用，配伍禁忌机体方面的因素.年龄；.性别；.遗传异常；.特异质反应；.病理情况；.心理因素：安慰剂（placebo）；. 时间因素：时辰药理学. 长期用药引起的机体反应性变化：耐药性(drug resistance)是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低。依赖性(dependence)是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性的依赖和需求。分为生理依赖性和精神依赖性。停药综合征第5章 传出神经系统药理概论一、概述传出神经按递质的不同分为两类：胆碱能神经：释放乙酰胆碱，包括运动神经、全部交感神经和副交感神经的节前纤维、全部副交感神经的节后纤维和极少数交感节后纤维支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张神经（肾上腺髓质为交感神经节前纤维控制释放乙酰胆碱，其被作用后释放肾上腺素和去甲肾上腺素）；去甲肾上腺素能神经：释放去甲肾上腺素，主要包括除上述以外的全部交感神经节后纤维。二、传出神经系统的递质和受体1、递质学说的发展1877 由著名德国生理学家杜.雷蒙（Du Bois-reymond)提出；1920第一次通过Otto Loewi 离体双蛙心灌流实验证实了神经化学递质的存在。2、传出神经递质作用的消失：Ach主要依靠乙酰胆碱酯酶(AchE)水解，水解原料可再利用。NA：摄取-1（uptake1）：依赖神经末稍的摄取。主要由单胺氧化酶(MAO)破坏。摄取后可再利用。为贮存型摄取；摄取-2（uptake2）：由非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌摄取。主要由儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和MAO破坏，摄取后不可再利用，是代谢型摄取。3、传出神经系统的受体（命名与分型）：、乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors)1）毒蕈碱(muscarine)型胆碱受体 / M受体 G-蛋白耦联受体分布：副交感节后纤维所支配的效应器。如心脏、平滑肌、腺体等亚型：M1自主神经节、M2心脏、M3平滑肌、血管内皮和腺体M样作用：心脏抑制、血管扩张、瞳孔缩小、内脏（支气管、胃肠道、胆道、膀胱）平滑肌收缩、括约肌松弛、腺体分泌2）烟碱(nicotine)型胆碱受体 / N受体 配体门控离子通道型受体分布：N1受体自主神经节、肾上腺髓质、N2受体神经肌肉接头N样作用：植物神经兴奋、肾上腺髓质分泌、骨骼肌收缩、肾上腺素受体(adrenoceptors)1）受体 G-蛋白耦联受体1交感节后纤维支配的皮肤、粘膜、内脏血管以及虹膜辐射肌等处，兴奋时血管收缩、瞳孔扩大2突触前膜（负反馈）；后膜（血管平滑肌收缩）2）受体 G-蛋白耦联受体1心脏：兴奋 2支气管：松弛；骨骼肌血管：扩张三、传出神经系统的生理功能主要为拟似作用和拮抗作用，但多数器官有胆碱能和肾上腺素能神经的双重支配，且这两类神经兴奋时的效应又多为拮抗效应，因此，占优势的神经显现作用.（P57，表56）。如当两类神经同时兴奋时，则常表现为心率减慢。四、药物作用及其分类1、药物作用、直接作用于受体 激动药（agonist) 阻断药（blocker) / 拮抗药（antagonist) 、促进或抑制介质释放麻黄碱和间羟胺可促进NA释放；氨甲酰胆碱促进Ach释放；可乐定、碳酸锂抑制NA释放；、影响再摄取和储存 利血平拟似药拮抗药(一)胆碱受体激动药(一)胆碱受体阻断药1.M,N受体激动药(卡巴胆碱)M受体阻断药2.M受体激动药(毛果芸香碱)(1)非选择性M受体阻断药(阿托品)3.N受体激动药(烟碱/尼古丁)(2)M1受体阻断药(哌仓西平)(二)抗胆碱酯酶药(新斯的明)(3)M2受体阻断药(戈拉碘铵)(三)肾上腺素受体激动药(4)M3受体阻断药(hexahydrosiladifenidol)1.受体激动药(二)胆碱酯酶复活药(碘解磷定)(1)1、2受体激动药(去甲肾上腺素)(三)肾上腺素受体阻断药(2)1受体激动药(去氧肾上腺素)1.受体阻断药(3)2受体激动药(可乐定)(1)1、2受体阻断药2.、受体激动药(肾上腺素)短效类(酚妥拉明)3.受体激动药长效类(酚苄明)(1)1、2受体激动药(异丙肾上腺素)(2)1受体阻断药(哌唑嗪)(2)1受体激动药(多巴酚丁胺)(3)2受体阻断药(育亨宾)(3)2受体激动药(沙丁胺醇)2.受体阻断药(1)1、2受体阻断药(普萘洛尔)(2)1受体阻断药(阿替洛尔)(3)2受体阻断药(布他沙明)3.1、2、1、2阻断药(拉贝洛尔)2、 传出神经系统药物分类P59 表5-7第6章 胆碱受体激动药 & 第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药一、M胆碱受体激动药胆碱脂类：Ach、醋甲胆碱；天然生物碱：毛果芸香碱（又名匹鲁卡品、皮鲁卡因）、毒簟碱1、乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)M,N作用选择性差，无临床价值。小剂量血管扩张作用（与NO的释放有关）：血压短暂下降，伴反射性心率加快。2、毛果芸香(Pilocarpine, 匹鲁卡品).药理作用：能直接作用于副交感神经(包括汗腺交感神经)节后纤维支配的效应器官的M受体激动药，由其对眼和腺体作用较明显。、眼： 缩瞳 降低眼内压 原理：虹膜环状肌收缩缩瞳前房角间隙变大虹膜静脉窦扩大房水入血循环眼内压下降防治青光眼； 调节痉挛 原理：睫状肌收缩悬韧带松弛晶体变凸屈光度增加调节痉挛（远视不清）、腺体：汗腺/唾液腺分泌增加（临床意义不大）临床应用： 青光眼闭角型青光眼、虹膜炎 口腔粘膜干燥不良反应：过量吸收中毒(M) 用阿托品处理二、抗胆碱酯酶药易逆性抗AchE药：新斯的明、吡斯的明、毒扁豆碱（依色林）；难逆性抗AchE药：主要为有机磷酸酯类农药1、新斯的明(neostigmine)特点：口服、皮下或肌内注射，静脉注射有一定的危险；无中枢明显副作用(不易通过BBB/血脑屏障)；无眼局部作用(不易通过角膜)临床：用于治疗重症肌无力，也常用于减轻由手术及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱，对骨骼肌及胃肠道平滑肌兴奋作用较强。禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻。毒扁豆碱无直接兴奋受体作用新斯的明可直接兴奋受体发挥作用2、毒扁豆碱(physostigmine, 依色林, eserine)作用：易逆性抑制胆碱酯酶，全身应用副作用多，仅用于局部治疗青光眼，效果较毛果云香碱强而持久（滴眼时应压迫内眦，以免流入鼻腔中毒）。3、有机磷中毒中毒机制：有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，可与羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酰化AChE；并可在短时间内就“老化”，生成更为稳定的单烷氧基磷酰化AChE。中毒表现：ACh大量堆积产生急性胆碱能危象M样症状+N样症状+中枢症状注意：尽早给药。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就老化，临床上一般用大剂量的阿托品治疗。解毒药物：阿托品：多用于急救。对症解药AChE复活药：碘解磷定(派姆,PAM)、氯解磷定(PAM-Cl)。对因解药第8章 M胆碱受体阻断药 & 第9章 N胆碱受体阻断药一、M胆碱受体阻断药天然：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱；合成扩瞳药：后马托品等；合成解痉药；选择性M1受体阻断药1、阿托品(atropine, 消旋莨菪碱)药理作用：竞争性阻断M受体，作用广泛；随剂量增加可依次出现：腺体分泌，瞳孔扩大、眼内压和调节麻痹，内脏平滑肌，心率，中枢症状(10mg为中毒剂量)反M样症状 (具体如下)：抑制腺体分泌依次为：唾液腺和汗腺、泪腺和呼吸道腺体、胃腺(H+影响较少)扩瞳、眼内压升高、调节麻痹 72h 调节痉挛：睫状肌紧张，晶状体折光度变高，远处看不清调节麻痹：睫状肌松弛，晶状体折光度变低，近处看不清松弛内脏平滑肌依次为：胃肠道、膀胱、输尿管、胆道、子宫加快心率、房室传导，有时可见短暂性心率减慢；有扩血管作用P78详有时心率减慢原因：中枢的迷走神经兴奋所致由于阿托品阻断了突触前膜的M1受体，减弱了突触中ACH对递质释放的负反馈抑制作用，ACH的释放量反而增加。造成M样作用上升，心率反而减慢。证明：如先用哌仑西平再用阿托品，其心率减慢的作用就会消失，因为哌仑西平可以选择性的先阻断M1受体。临床应用： 解除平滑肌痉挛(内脏绞痛)； 制止腺体分泌(全麻前给药以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌、盗汗、流涎)； 虹膜睫状体炎、儿童验光； 缓慢型心律失常； 感染性休克(大剂量)； 有机磷中毒(与解磷定合用)不良反应：口干,视力模糊等；中枢中毒症状；最低致死量成人80-130mg,儿童10mg；中毒解救：排毒，对症治疗，毒扁豆碱 禁忌证：青光眼，前列腺肥大(加重排尿困难)2、东莨菪碱(scopolamine) 左旋莨菪碱特点：在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制困倦、遗忘、疲乏、少梦、快波睡眠(REM)缩短等。此外尚有欣快作用。全麻前给药：要优于阿托品，其对中枢抑制作用明显，抑制腺体分泌能力更强。 中药麻醉(洋金花)防治晕动病、帕金森病抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，禁忌证同。3、山莨菪碱(anisodamine)解除血管痉挛作用较强 主要用于感染性休克；机制：1.与扩血管作用相关；2.与抗炎作用的 7nAChR有关其他作用较弱，毒性较低4、合成扩瞳药扩瞳、调节麻痹维持较短，适用于眼科检查药物：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品5、选择性M1受体阻断药哌仑西平 脂常溶性低而不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。二、N胆碱受体阻断药神经节阻断药(N1受体阻断药)麻醉时控制血压，尤其主动脉瘤手术；骨骼肌松弛药(N2受体阻断药)07海 第24页1、除极化型肌松药琥珀胆碱(succinylcholine,司可林 scoline) 起效快(1 min)，维持短(5 min)肌松程度依次为：颈部、四肢面、舌、咽喉和咬肌呼吸肌用于短时手术，气管/食道短时操作遗传性假性胆碱酯酶缺陷者易中毒抢救用人工呼吸，抗AChE药无效2、非除极化型肌松药-筒箭毒碱(d-tubocurarine)起效快(3-6 min)，维持久(80-120 min)肌松次序：眼部四肢、颈部、躯干肋肌膈肌。恢复次序相反。过量中毒抢救用抗AChE药3、除极化与非除极化型肌松药作用原理及特点的不同 除极化型肌松药 ：与神经肌肉接头后膜的ACH受体结合，产生与ACH相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的N胆碱受体不能对ACH起反应，使骨骼肌松弛。出现短肌束颤动，抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之(抑制了胃假性胆碱酯酶)。 非除极化型肌松药：与神经肌肉接头后膜的ACH受体结合后，可竞争性阻断ACH作用，肌细胞对神经末稍释放的ACH不敏感，但终极区及肌细胞对钾离子的去极化仍保持敏感状态，此时如直接电刺激肌纤维也有反应。抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。第10章 肾上腺素受体激动药 & 第11章 肾上腺素受体阻断药一、构效关系及分类1、基本结构：-苯乙胺2、构效关系：苯环上化学基团的不同，肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环第3、4位碳上都有羟基，形成儿茶酚；如果去掉一个或两个羟基，则外周作用减弱，中枢作用加强。烷胺侧链碳原子上氢被取代的不同，碳原子上氢被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，易被摄取1所摄入，如麻黄碱；多巴胺碳原子上氢被羟基取代成去甲肾上腺素。氨基上氢原子被取代的不同，如氢原子被取代，则药物对、受体选择性将发生变化。去甲肾上腺素氨基末端的氢被甲基取代，则为肾上腺素，对1受体的作用增强；如被异丙基取代，则为异丙肾上腺素，对受体作用减弱，受体的活性增强。3、分类：a, b受体激动药(adrenoceptor agonists)-肾上腺素；a受体激动药-去甲肾上腺素；b受体激动药-异丙肾上腺素二、,肾上腺素受体激动药1、肾上腺素(adrenaline, epinephrine)药理作用和临床应用：老三联：A，NA，Iso 各1mg；新三联：A，阿托品1mg，利多卡因100mg心脏：1，2激动，收缩性,心率,传导,兴奋性,CO,冠脉供血,代谢,耗氧,心律失常；应用：抢救心脏骤停，口服无效剂量：肾上腺素 1：1000，1ml心内注射血管：，2激动，皮肤、粘膜、肾脏血管收缩();骨骼肌血管舒张(2);冠脉舒张(2，代谢产物)；应用：与局麻药合用和局部止血(收缩血管，可延缓局麻药的吸收，延长麻醉时间)血压：心排出量SBP，骨骼肌血管的舒张作用DBP不变或 (书95页)双相作用(例如：鼻粘膜血管)：用了肾上腺素，血压先升高后下降，因为与a受体作用强，持续时间短；而与b受体作用弱，持续时间长。翻转作用：使用受体阻断剂后再使用肾上腺素，不能使血压升高，反而使其降低的现象。受体阻断剂选择性阻断了与血管收缩有关的受体，与血管舒张有关的受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管受体的去甲肾上腺素，它们只取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”；对于主要作用于血管受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。平滑肌：2激动，支气管舒张，过敏介质释放应用：(1)控制支气管哮喘急性发作由于不良反应严重、选择性不高、受体脱敏，耐药性问题，仅用于急性(2)过敏性休克首选药 ：过敏性休克特征：释放过敏介质组胺、缓激肽等支气管平滑肌收缩呼吸困难毛细血管舒张、通透性BP代谢：机体代谢增强，耗氧增加。不良反应：心悸，心律失常；血压升高禁忌症：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢2、多巴胺(dopamine, DA)特点：低浓度时作用于多巴胺受体(D1受体)，舒张肾血管，肾小球滤过率(GFR)也增加；排钠利尿；高浓度可作用于心脏1受体；更大浓度可激动血管的受体，导致血管收缩，引起总外周阻力增加，BP；用于 a: 休克伴心力、尿者(补血容量)； b: 急性肾衰(+强利尿药)3、麻黄碱(ephedrine)特点：口服有效易吸收，可通过血脑屏障进入脑脊液；作用比NA弱而持久直接作用:兴奋和受体;间接作用:促进NA释放；中枢兴奋作用显著；易产生快速耐受性，与NA耗竭等有关。用于 a:预防支哮和轻症治疗(+镇静药); b:鼻塞; c:低血压三、肾上腺素受体激动药4、去甲肾上腺素(notadrenaline, NA; norepinephrine, NE)药理作用：对受体具有强大激动作用，对心脏1受体作用较弱，对2受体几无作用。血管：a激动，强。皮肤、粘膜、肾脏血管收缩，冠状血管舒张，主要是由于心脏兴奋，心肌有代谢产物(腺苷等)增加所致。血压：SBP，较大剂量时DBP同时。临床应用：休克：神经性休克、心源性休克。暂时措施；上消化道出血：口服。不良反应：1. 局部缺血坏死 ；2. 急性肾功能衰竭禁忌证：高血压、动脉硬化、器质性心脏病、肾衰等禁用5、间羟胺 1. 机制：直接(类似NA) 间接(NA释放) 2. 升高血压作用较弱而持久，快速耐受3. 用于各种休克早期四、肾上腺素受体激动药6、异丙肾上腺素(Iso)经典的1、2受体激动药，选择性很低；对受体几乎无作用。临床应用：解除支气管痉挛(2), 防治支气管哮喘； 兴奋心脏(1), 治疗房室传导阻滞、心脏骤停；血管扩张(2), 治疗中毒性休克(补血容量)不良反应为心悸、头昏；禁用于冠心病、心肌炎、甲亢等7、多巴酚丁胺 1、选择性兴奋b1, 对b2、a弱；2、心力、CO、HR影响小；3、治疗心衰五、肾上腺素受体阻断药非选择性a受体阻断药，短效：酚妥拉明，妥拉唑啉；长效：酚苄明；选择性a1受体阻断药，哌唑嗪(prazosin)抗高血压药；选择性a2受体阻断药，育亨宾(yohimbine)研究工具药8、酚妥拉明(phentolamine)和妥拉唑啉(tolazoline)药理作用：血管扩张、外周阻力 (a阻断)；心脏兴奋(外周血管舒张，反射性兴奋交感神经引起,a2阻断致NA释放)临床应用：外周血管痉挛性疾病；a激动药引起的不良反应；嗜铬细胞瘤诊断；休克、心衰等六、肾上腺素受体阻断药竞争性拮抗剂非选择性b受体阻断药：普萘洛尔(propranolol，心得安)、纳多洛尔(nadolol)选择性b1受体阻断药：阿替洛尔(atenolol，氨酰心安)、美托洛尔(metoprolol)药理作用：b受体阻断作用：心脏抑制，血管收缩和外周阻力增加(阻断2、反射地兴奋交感N)；诱发支气管痉挛；代谢；肾素释放；内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity, ISA)：有些b肾上腺素受体阻断药与b受体结合后除能阻断受体外，对b受体具有部分激动作用。表现为当使用利血平耗尽神经递质后，再用药物反而可致心率加快、心排出量增加等交感活性表现。如：吲哚洛尔。膜稳定作用：降低细胞膜对离子的通透性；其他：减低房水生成，降低眼内压，用于治疗青光眼(噻吗洛尔，最强的b受体阻断剂)；临床应用：1. 心律失常(快速型) 2. 心绞痛和心肌梗死3. 高血压4. 充血性心衰5. 甲亢、青光眼等不良反应：(1)急性心衰, 窦缓停搏, 传导阻滞(2)低血压(3)诱发或加剧支气管哮喘(4)低血糖禁忌证及注意：慎用或禁用于上述疾病及肝功能不全者；剂量个体差异大(肝肾功能)；不可突然停药防止反跳。第12章 中枢神经系统药理学概论 & 第13、14章 麻醉药一、中枢神经系统(central nervous system, CNS)的细胞学基础、递质及其受体1、神经胶质细胞的主要功能：支持、绝缘作用和维持神经组织内环境稳定；CNS发育过程中引导神经元走向；参与递质灭活；与神经精神疾病发生和发展有关。2、CNS递质及其受体：(见下表)神经递质：Ach，NE，DA；传递快、作用强、选择性高 神经调质：NO，花生四烯酸；调节神经递质的作用；慢、持久、范围广 神经激素：神经肽类；进入血液循环3、CNS药理学特点：(作用于CNS药物的分类)按作用机制分为：.中枢特异性药物：作用于受体、递质特殊部位，有竞争性拮抗药或特效解毒药，绝大多数中枢药属特异性药；.中枢非特异性药物：影响神经细胞能量代谢或膜稳定性，这类药没有竞争性拮抗药或特效解毒药。按表现形式分为：1.原有功能降低(抑制) 中枢抑制药；2.原有功能提高(兴奋) 中枢兴奋药递质受体功能及疾病乙酰胆碱(Ach)M受体（90）觉醒，学习，记忆，运动调节老年性痴呆：基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失帕金森病：纹状体多巴胺系统功能低下使Ach系统功能相对过强；相反则亨廷顿舞蹈病：-氨基丁酸(GABA)GABAABCR脑内最重要的抑制性递质；镇静催眠药和部分抗癫痫药作用靶点兴奋性氨基酸NMDA受体、AMPA受体等 (谷氨酸、天冬氨酸)多巴胺(DA)D1R,D5R(D1-like receptors)；D2R, D3R,D4R(D2-like R)黑质-纹状体通路：帕金森病（DA功能减弱）中脑-边缘通路；中脑-皮层通路：精神分裂症（D2样受体功能亢进）结节-漏斗通路5-羟色胺(5-HT)5-HT1-7受体5-HT转运体：抗抑郁药作用靶点NA，组胺，神经肽二、全身麻醉药(general anaesthetics)1、吸入性麻醉药常用药物：乙醚、氟烷、恩氟烷/异氟烷、氧化亚氮(笑气)作用：可逆性抑制CNS,使意识、感觉(痛觉)和反射暂时性消失机理：结合GABAA受体上特殊位点受体对GABA敏感性Cl-通道开放细胞膜超极化；(早期类脂学说)影响细胞膜Na+、K+通道前两期合称 诱导期麻醉分期(四期)： 1期 镇痛期2期 兴奋期(中枢脱抑制表现，此期对病人不利)3期 外科麻醉期(以呼吸变规则为最明显标志，分四级)1级:骨骼肌尚未松弛，可进行除腹部外的一般手术；2级:肌肉松弛，可进行大多数外科手术4期 麻醉中毒期 严重呼吸抑制、BP影响全身麻醉强度的因素： 最小肺泡浓度(MAC)：在一个大气压下，能是50%病人痛觉消失的肺泡气体中全麻药的浓度称。某药的MAC越低，反映出该药物的麻醉作用越强 血/气分配系数：血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达到平衡时的比值。麻醉药分布在血液中的量主要受其在血液中的溶解度的影响，其溶解度通常用血/气分布系数表示。血/气分布系数越大，在血液中溶解度越大，该药在血液中容量越大，肺泡、血中和脑内的药物分压上升慢，麻醉诱导时间长。 脑/血分配系数。系数越小，药物进入脑组织的量越小2、静脉麻醉药：常用药物：硫喷妥钠、氯胺酮硫喷妥钠(pentothal sodium) 巴比妥类特 点： 起效极快，无兴奋期；维持时间短(20-30分)适应症： 缩短麻醉诱导期；短时间内能完成的小手术缺 点： 肌肉松弛差，抑制呼吸(新生儿、婴幼儿禁用)，诱发喉头痉挛、支气管痉挛(支气管哮喘者禁用)氯胺酮(ketamine)机 制： 中枢兴奋性氨基酸递质NMDA(N-甲基门冬氨酸)受体的特异性阻断剂 特 点： 起效快，对体表镇痛效果好，内脏镇痛作用差；能引起痛觉-意识分离(分离麻醉) 适应症： 短时的体表小手术, 如植皮、清创缺 点： 伴梦幻、升压、肌张力升高分离麻醉(dissociative anesthesia)：静脉注射氯胺酮后，病人意识模糊却未完全消失，但痛觉可完全消失。这种既保持意识清醒，又使痛觉暂时性完全消失的状态，即痛觉与意识暂时分离的特殊状态，称为。3、复合麻醉：采用联合用药的方法实施麻醉，以达到理想的手术麻醉要求(麻醉平稳、迅速、舒适、深浅易调节、不影响重要脏器的功能、有良好的肌肉松弛作用)麻醉前给药:1 消除紧张(镇静催眠药)；2 防止支气管分泌物过多和痉挛(胆碱受体阻断药)；3 加强全麻效果(中枢性镇痛药)；P124基 础 麻醉: 术前给予大量催眠药，使进入深睡状态，在此基础上进行麻醉可减少药量，如苯巴比妥；诱导麻醉(induction of anesthesia): 应用诱导期短的药物(如硫喷妥钠、氧化亚氮)，使迅速进入外科麻醉期，避免诱导期的不良反应，然后改用其他药物维持麻醉。合用肌松药:1 有利于气管插管；2 有利于术中操作；低 温 麻醉: 合用氯丙嗪，降低体温，减少心、脑等生命器官的耗氧，常用于心脏手术；控制性降压: 硝普钠，钙离子拮抗剂，常用于止血较困难的颅脑手术；神经安定麻醉: 氟哌利多芬太尼氧化亚氮肌松药三、局部麻醉药(local anaesthetics)作用机理：作用于神经末梢或神经干，阻断电压门控性Na+通道，阻止动作电位形成，阻断刺激向中枢传递，清醒条件下局部痛觉等消失。常用局麻药及局部麻醉方法：方法药物适应症表面麻醉丁卡因 不用普鲁卡因(奴佛卡因)五官科小手术浸润麻醉普鲁卡因 利多卡因(全能麻醉药) 不用丁卡因清创缝合、扭伤等，局部封闭传导麻醉普鲁卡因 利多卡因四肢手术蛛网膜下腔麻醉(脊髓麻醉/腰麻)普鲁卡因 利多卡因腹部以下手术硬膜外麻醉普鲁卡因 丁卡因 利多卡因同蛛网膜下腔麻醉第15章 镇静催眠药 & 第16章 抗癫癎药和抗惊厥药一、镇静催眠药对CNS有选择性抑制，随药物剂量增大，作用：镇静催眠抗惊厥麻醉1、苯二氮卓类(benzodiazepines, BZ)分类：长效 地西泮(安定)、氟西泮(氟安定)；中效 氯氮卓、奥沙西泮；短效 三唑仑作用机理： 苯二氮卓BZ受体(GABAA受体亚单位)P131GABA与GABAA受体结合作用增强；GABA能神经功能Cl通道开放频率Cl内流神经细胞超极化抑制 中枢抑制临床应用：抗焦虑；镇静催眠；抗惊厥、癫痫地西泮静脉注射是目前用于治疗癫痫持续状态的首选药。不良反应：1治疗剂量连续用药：头晕、嗜睡、乏力、精力不集中；2单次大剂量：宿醉-共济失调；3长期服用：产生药物依赖性和成隐。 * 安全范围大，过量中毒时氟马西尼解救。2、巴比妥类(barbiturates)作用机理：非麻醉剂量：延长Cl通道开放时间增加Cl内流引起细胞超极化；大剂量：拟GABA作用临床应用：镇静催眠；抗惊厥、癫痫；麻醉前给药；新生儿核黄疸；与解热镇痛药合用加强其疗效不良反应：1 眩晕、困倦；2 过敏反应 皮疹，严重者出现剥脱性皮炎；3 抑制呼吸；4 长期服用有成瘾性；5 诱导肝药酶活性二、抗癫痫药癫痫是大脑局部神经元异常高频放电并向周围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。分型：局限性发作：单纯局限性发作 复合局限性发作/神经运动性发作全身性发作：失神性发作/小发作 肌阵挛性发作 强直-阵挛性发作/大发作 癫痫持续状态治疗策略：（1）抑制病灶区神经元的异常放电；（2）遏制异常放电向周围正常组织扩散 1、苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁)作用机理：.抑制PTP(强直后增强)不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向正常脑组织扩散膜稳定作用.阻断电压依赖性Na+通道Na+依赖性AP不能形成.阻断L和N型Ca2+通道。对哺乳动物丘脑T型Ca2+通道无效(治疗失神经发作无效的原因).减少Glu等的释放临床应用：1.癫痫大发作和局限性发作的首选药物，用于维持疗效、预防复发；对小发作无效。2.中枢疼痛综合症(三叉神经痛和舌咽神经痛等)3.抗心律失常(洋地黄中毒时首选)见22章体内过程：钠盐强碱性(Ph=10.4)，刺激性大，不宜肌注；口服吸收不规则，0.30.6g/d、610d达到血浆有效浓度:1020g/ml；主要在肝脏灭活；一级动力学(t1/220h)10g/ml零级动力学(t1/260h)。不良反应：静注要缓慢，过快可引起心律失常；慢性毒性反应：齿龈增生、小儿长期服用会引起佝偻病(加速VitD代谢)、贫血(叶酸缺乏)；过敏反应；致畸作用(胎儿妥因综合症)药物相互作用：可被肝药酶代谢，也可诱导肝药酶活性，加快某些药物代谢而降低药效(皮质激素类、避孕药)，能通过竞争性抑制减弱苯巴比妥的灭活，提高其血药浓度；水杨酸类等促进本品灭活。2、卡马西平(carbamazaepine，酰胺咪嗪)作用原理：1.同苯妥英钠,均可阻滞Na+通道，抑制病灶放电扩散；2.增强GABA在突触后的作用临床应用(广谱)：治疗癫痫大发作和单纯性局限发作的首选药物之一，对神经运动性发作也有良好疗效；治疗神经痛效果优于苯妥英钠，对躁狂、抑郁症有治疗作用不良反应：机体对用药初期的不良反应会产生耐受性，随着剂量的调整和用药时间的延长而减轻；严重而少见：骨髓抑制。3、苯巴比妥(phenobarbital，鲁米那)作用原理及应用：既抑制癫痫病灶放电；又抑制异常放电扩散；增强突触后膜GABA受体功能；抑制突触前膜Ca2+摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE、Ach、Glu)的释放；高浓度阻断Na+, Ca2+通道；对多数惊厥模型有效，因中枢抑制明显，不作首选药。4、乙琥胺(ethosuximide)特点：抑制丘脑细胞T型Ca2+通道；治疗失神性发作/小发作的首选药，对其他类型的癫痫无效。5、丙戊酸钠(sodium valproate) 作用原理：不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。抑制Na+通道；抑制GABA代谢酶临床应用(广谱)：失神性小发作优于乙琥胺(因肝毒性不作首选)；大发作合并小发作时首选。6、苯二氮卓类(BZ)药物：地西泮/安定：癫痫持续状态首选；氯硝西泮/氯硝安定：失神性小发作,优于乙琥胺(不作首选,耐受性差)。抗癫痫药物的临床应用原则：久用慢停癫痫持续状态的抢救；不同类型癫痫的药物选择；小剂量开始，不能中途突然停药；疗程长，孕妇慎用。三、抗惊厥药惊厥是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主地强烈收缩。常用巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛及硫酸镁。硫酸镁：口服：少吸收，泻下和利胆(容积性泻药、接触性泻药是果导片)；外用热敷：消炎去肿；注射给药：全身作用，抑制中枢和外周神经系统，使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛，从而发 挥肌松作用和降压作用竞争性的拮抗Ca2+。第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 & 第18章 抗精神失常药CNS退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病(Parkinsons disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)、亨廷顿病(Huntington disease, HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。一、抗帕金森病药帕金森病(PD，又称震颤麻痹)是CNS锥体外系变性所致疾病，分原发性，继发性(抗精神病药、脑动脉硬化、CO、锰中毒等所致)。表现为相同的主要症状，总称为帕金森综合征(Parkinsonism)，即：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调。发病机制：“多巴胺学说”：黑质内DA能神经元变性坏死，黑质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势。生理书P311之 基底神经节 “氧自由基”学说/“氧化应激”说：一般情况下，DA通过MAO催化氧化脱胺代谢，所产生的H2O2能被抗氧化系统清除。但在氧化应激时：H2O2 +Fe2+ OH+OH+ Fe 3+ 。黑质线粒体呼吸链的复合物活性下降，抗氧化物消失，自由基无法清除，通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。治疗策略：增强DA能神经功能；抑制ACh能神经功能。治疗药物：拟多巴胺类药( DA前体药； 左旋多巴的增效药； DA受体激动药； 促多巴胺释放药)； 抗胆碱药(苯海索 /安坦中枢性M受体阻断药)；1、左旋多巴(L-DOPA)：DA的前体，可通过血脑屏障(DA不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD)；对抗精神病药物所致帕金森综合征无效。(体内过程)口服后1的L-DOPA进入CNS，其余绝大部分被肠粘膜等氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧成为DA；L-DOPA生成的DA经突触前的摄取机制至DA能神经末梢被MAO或COMT代谢，然后由肾排泄。开关反应(on-off response)：使用L-DOPA治疗帕金森病35年后，部分病人出现严重的症状快速波动，即突然出现严重的PD症状。其与PD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有关，最后可发展为药效消失现象。2、左旋多巴增效药：外周AADC抑制药：卡比多巴、羟苄丝肼不易通过血脑屏障，MAO-A 肠道，对食物，肠道和血液的单胺进行氧化脱氨；MAO-B 黑质-纹状体，降解多巴胺；单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方；MAO-B抑制药：司来吉兰/丙炔苯丙胺：能消除“开关反应”，预防DA神经元中毒，是一种有效的自由基清除剂COMT抑制药：硝替卡朋、安托卡朋、托卡朋(唯一能同时抑制中枢和外周COMT的药物)二、治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病(AD)老年性痴呆症可分为两种：原发性痴呆症和血管性痴呆症(缩写VD)。其中前者又称为阿尔茨海默病，是一种大脑原发性退变性病,起病慢,病程呈进展性,病因未明，主要表现为认知和记忆障碍。最具特征的二大病理学变化是：细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结；本病经历二次死亡：首先是精神死亡，然后是肉体死亡。治疗策略：增加中枢胆碱能神经功能治疗药物：AChE抑制药：他克林；M受体激动剂：占诺美林1、他克林(tacrine)：脂溶性高，极易