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乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用 摘 要：乌苯美司是一种氨肽酶抑制剂，通过抑制肿瘤凋亡以及加强机体自身免疫能力起到抗肿瘤作用。乌苯美司已用于血液系统疾病如白血病、淋巴瘤等，以及其他实体肿瘤如肺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌等的治疗中，并取得了一定疗效。其在消化道恶性肿瘤化疗的辅助治疗中的应用，提高了患者的生存率和生存时间，且减少了化疗带来的不良反应，提高有效率的同时减少了毒性反应，为临床化疗方案提供了更多思路。 关键词：乌苯美司；消化道恶性肿瘤；CD13 中图分类号：R735 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.017 文章编号：1006-1959（2018）13-0059-03 Abstract：Ubenimex is an aminopeptidase inhibitor that acts as an anti-tumor by inhibiting tumor apoptosis and enhancing the bodys own immunity.Ubenimex has been used in the treatment of blood system diseases such as leukemia，lymphoma，and other solid tumors such as lung cancer，bladder cancer，cervical cancer，ovarian cancer，etc.，and has achieved certain effects.Its application in the adjuvant treatment of chemotherapy for digestive tract malignant tumors improves the survival rate and survival time of patients，reduces the adverse reactions caused by chemotherapy，improves the efficiency and reduces the toxicity，it provides more ideas for clinical chemotherapy. Key words：Ubenimex；Digestive tract malignant tumor；CD13 ?醣矫浪荆?ubenimex）是1975年日本微生物化学研究所Umezawa H初次从橄榄网状链霉菌培养液中，分离获得的具有抑制氨肽酶活性的化合物，命名为Bestatin，化学式为N-（2S，3R）-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰-L-亮氨酸。研究表明1，2，乌苯美司具有明显的抗肿瘤作用和免疫调节功能，对血液系统及实体恶性肿瘤有不同程度治疗作用。近年来，有许多学者研究了乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用，现将这一研究领域做一综述。 1乌苯美司抗癌作用机制 1.1抗肿瘤作用 研究指出，CD13即氨肽酶N（aminopeptidase N，APN），与肿瘤干细胞、肿瘤细胞、肿瘤血管之间联系密切3。CD13在肿瘤新生血管内皮细胞中特异性表达，与肿瘤血管的形成关系密切，是肿瘤血管靶向诊治的重要靶点。CD13还在其他肿瘤中呈现高表达，这密切关系着患者的预后。CD13为乌苯美司作用的重要靶点4，5。乌苯美司通过抑制CD13的氨肽酶活性，使细胞外基质的降解受到抑制， 从而克制肿瘤细胞的侵袭。此外，乌苯美司还能抑制其他多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡1。孟慧2等通过系统评价乌苯美司联合化疗用于恶性肿瘤，证实该药可以提高患者的近期疗效，改善患者的生存质量，降低该药的胃肠道毒性和骨髓毒性，为临床应用提供循证参考。Guo Q等6证明乌苯美司可以逆转肝癌细胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多药耐药情况，抑制原癌基因Pim-3的表达，继而BCL-2和BCL-XL表达下降，减少磷酸化，并增加肿瘤细胞凋亡。此外，乌苯美司还降低多药耐药相关蛋白P-gp，MRP3和MRP2的表达以增强细胞内顺铂的积累。这表明乌苯美司可能通过其对Pim-3的作用提供了一种新的策略，来逆转多药耐药并提高肝癌细胞对化疗药物的敏感性。 1.2增强机体免疫作用 乌苯美司作为一种免疫调节剂，通过增强T、B淋巴细胞的功能，使其DNA合成增加，增强自然杀伤细胞（NK）的杀伤活力；同时，其还可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓细胞的再生及分化，起到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用7。原娜8等通过对放疗后胸部肿瘤患者的研究表明，当联合使用乌苯美司后，能够有效提高放疗后患者机体的免疫功能。夏俊贤9等采用FCM法分别检测恶性肿瘤患者外周血中T淋巴细胞亚群和自然杀伤（natural killer，NK）细胞，对比单用化疗组，化疗联合乌苯美司组患者外周血中NK细胞（CD3-/CD16+CD56+）、CD3+、CD4+T淋巴细胞比例，以及CD4+/CD8+的比值均明显升高，CD8+T细胞所占比重则下降，证实乌苯美司能够有效改善化疗后患者的免疫功能。乌苯美司通过上述抑制肿瘤作用以及增强自身免疫能力起到抗肿瘤作用。 2乌苯美司在消化道恶性肿瘤中的应用 2.1对食管癌的研究 乌苯美司在食管癌患者的临床应用国内外相关报道相对较少。国内有研究者指出，乌苯美司片联合DF（顺铂+氟尿嘧啶）方案能有效改善晚期食道癌患者的化疗效果及生活质量，证明乌苯美司对化疗有一定的减毒作用10。但国外尚无相关研究，故还需更多关于乌苯美司在食管癌患者的临床应用来提供循证依据。 2.2对胃癌的研究 胃癌侵袭及转移是相关患者死亡的主要原因，为了防止肿瘤进一步转移、复发，提高患者的生存质量并延长其寿命，还需要给胃癌患者术后辅助以化疗、放疗、以及免疫治疗等。乌苯美司作为一种新型的抗肿瘤药物，近年来的研究者将其使用在胃癌术后、晚期胃癌、化疗患者中，并取得了一定效果。 李炜11等进行了乌苯美司胶囊联合SOX化疗（奥沙利铂+替吉奥）对晚期胃癌患者的临床疗效研究。结果表明与单用SOX方案相比，乌苯美司胶囊联合SOX化疗（奥沙利铂+替吉奥）方案治疗晚期胃癌患者效果显著，可有效改善患者的免疫功能，提高其远期生存率，安全性更高。朱斌12等评价了乌苯美司联合XELOX方案（奥沙利铂+希罗达）治疗胃癌的疗效，结果与单用XELOX方案（奥沙利铂+希罗达）新辅助化疗比较，乌苯美司联合新辅助方案治疗胃癌，更能改善肿瘤患者的机体免疫功能，减轻其化疗不良反应。Xu JW13等报告了乌苯美司胶囊改善进展期胃癌患者总体情况和化疗相关毒性，治疗组的骨髓抑制程度更低；免疫细胞及自然杀伤细胞比例在乌苯美司组均上升，在对照组均降低。上述国内外的研究证实，乌苯美司联合化疗药物对于晚期胃癌患者的临床治疗有效，能提高患者远期生产率。 2.3对结肠癌的研究 随着人们日益提高的生活水平，大家生活习惯及日常饮食结构的改变、生活生存压力过大、环境污染等因素导致结肠癌的发病率及死亡率总体呈升高趋势14。越来越多的临床研究关注如何对结肠癌进行防治。乌苯美司在其他消化道肿瘤治疗中的作用，使得其同样可作为结肠癌的治疗药物。 袁昌劲15等探讨了乌苯美司对大肠癌细胞增殖与凋亡影响及其机制，结果显示正常大肠癌细胞呈对数增殖状态，细胞增殖的速度与乌苯美司的浓度呈负相关，表明了乌苯美司能有效抑制大肠癌细胞的增殖，并促进肿瘤细胞凋亡。陈?z16等观察了扶正抑瘤方与乌苯美司胶囊联合，治疗晚期结直肠癌的临床疗效，及对患者生活质量、免疫功能的影响，结果表明，联合乌苯美司胶囊治疗的晚期结肠癌患者，其临床疗效及免疫功能均有所提高，生活质量也同样得到一定改善。 Li J17等证实了在人肿瘤细胞（包括结肠癌）及H22肿瘤鼠中，联合使用乌苯美司，增强了5-氟尿嘧啶的抗癌活性，减少了药物的毒性。该研究从细胞和动物水平评估了5-氟尿嘧啶联合乌苯美司的抗癌效果。结果显示，联合用药组比能杀灭更多的结肠癌、肝癌、卵巢癌细胞，且比单用一种药物更安全，未引起体重降低或死亡。 刘金婷18等观察乌苯美司片联合XELOX方案（奥沙利铂+希罗达）治疗大肠癌的疗效。证实乌苯美司片联合XELOX（奥沙利铂+希罗达）方案治疗大肠癌疗效好，能有效改善大肠癌患者的生活质量。 3讨论 目前消化道恶性肿瘤的治疗方法包括：手术切除、化疗、放疗、生物免疫疗法等。对于已经失去手术机会的晚期消化道恶性肿瘤患者而言，可选择的治疗方式非常有限，且疗效不确切、药物副作用明显。乌苯美司作为一种氨肽酶抑制剂，通过抑制肿瘤以及增强机体自身免疫能力起到抗肿瘤作用。根据目前发表的研究来看，将乌苯美司使用于消化道肿瘤化疗的辅助治疗中，可以提高患者的生存率和生存时间，且减少化疗带来的不良反应，即提高有效率的同时减少了药物的毒性反应，改善了患者的生活质量，为临床化疗方案提供了更多思路。 此外，乌苯美司还被用于血液系统疾病如白血病19，20、淋巴瘤等，以及其他实体肿瘤如肺癌21，22、膀胱癌23，24、宫颈癌25、卵巢癌26等的治疗中，取得了一定疗效。但是，目前关于增强乌苯美司对机体肿瘤?胞的敏感性，减少对正常机体细胞毒副作用的报道较少，且该药确切的有效性和安全性还需要进一步考察。提高乌苯美司对肿瘤细胞的靶向治疗作用，以及减少对正常细胞的毒副作用具有重要的临床价值。因此，研制针对性更强、效率更高、不良反应更少的乌苯美司靶向制剂是当前研究的主要方向。 参考文献： 1郑艳波，弓建华，李毅，等.乌苯美司抑制肿瘤细胞侵袭与诱导凋亡的研究J.药学学报，2012，47（12）：1593-1598. 2孟慧，孙旭，念家云，等.乌苯美司联合化疗用于恶性肿瘤的系统评价J.中国药房，2017，28（24）：3387-3390. 3Wickstrom M，Nygren P，Larsson R，et al.Melflufen-apeptidase-potentiated alkylating agent in clinical trialsJ.Oncotarget，2017，8（39）：66641-66655. 4Yamashita M，Wada H，Eguchi H，et al.ACD13 inhibitor，ubenimex，synergistically enhances the effects of anticancer drugs in hepatocellular carcinomaJ.Int J Oncol，2016，49（1）：89-98. 5Wang X，Niu Z，Jia Y，et al.Ubenimex inhibits cell proliferation，migration and invasion by inhibiting the expression of APN and inducing autophagic cell death in prostate cancer cellsJ.Oncol Rep，2016，35（4）：2121-2130. 6Guo Q，Sui ZG，Xu W，et al.Ubenimex suppresses Pim-3 kinase expression by targeting CD13 to reverse 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