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【精品】药化总结 药物代谢在药物发现中的作用优化药物的药动学性质1.调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率氟奋乃静（治疗精神分裂，作用时间1天）-R基换成庚酸酯/癸酸酯，作用时间24周2.调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位）己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用）-己烯雌酚磷酸（PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用）3.提高药物生物利用度，提高在体内有效成分的利用氨苄西林（胃肠道离子形式，F=20%30%）-匹氨西林（F=95%,体内抗菌作用24X，血药浓度高，t1/2长）4.增加药物稳定性前列腺素E2-缩酮类前药，稳定性增加，可口服，体内代谢释放前药的作用1.改善药物吸收、生物利用度氨苄西林的口服吸收率为40，其匹氨西林（前药）几乎可以定量吸收（9899%）2.延长作用时间氟奋乃静（治疗精神分裂，作用时间1天）-R基换成庚酸酯/癸酸酯，作用时间24周3.消除不适宜的制剂性质氯霉素-（苦味）-氯霉素棕榈酸酯（无苦味）4.提高化学稳定性PGE2-羧基与对羟基苯甲酸甲酯酯化。 5.降低毒副作用消炎痛（对胃肠道的刺激），羧基酯化6.提高作用部位特异性己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用）-己烯雌酚磷酸（PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用）药代动力学PKPD(DMPK)肝脏第一相反应官能团反应，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等第二相反应结合反应，在酶催化下，phase I产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶1.氧化酶（脱氢酶）氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）2.还原酶加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶3.水解酶酯、酰胺的水解4.其他芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶生物利用度（bioavailability)制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。 与脂溶性和pKa相关。 ?被动扩散大多数药物，?logP?主动转运转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶?易化扩散葡萄糖、B12,m ethotrexate?内吞作用脂肪、油滴、蛋白质。 核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体?模孔扩散300Da）代谢氧化1.芳环和烯烃的氧化羟化符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）;立体位阻较小的部位两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环双键-环氧-突变黄曲霉素-双键-肝癌2.饱和烃的羟基化烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同时发生-加羟基-羧基布洛芬与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C-羟基化-地西泮胺的氧化普萘洛尔含O化合物的氧化扑热息痛生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH?CH3CHO?CH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OH?HCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇含S化合物的氧化脱硫（C=S?C=O）；S氧化?亚砜、砜还原醛氧化成酸比还原成醇反应更容易R-NO2的还原?R-NH2羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）氮还原N=N?NH2水解aspirin-水杨酸内源性分子葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase I I共同特点1）内源性物质活化2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催化）可被结合的基团羟基、羧基、氨基、巯基葡萄糖醛酸轭合大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。 例外吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X硫酸酯化轭合哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应 药物与跨膜蛋白结合，影响通道的开关，信号转化为细胞膜电位变化，或离子浓度改变。 如烟碱样乙酰胆碱受体，GABAA受体，谷氨酸受体，5-羟色胺受体，甘氨酸受体GPCR:结合GTP,跨膜蛋白，N端膜外，7个a helix（2025AA each)围成疏水腔穴，配体结合位点.结合GTP激动GPCR的配体内源性胺，阿片生物碱，类花生酸，脂质信号分子，肽类，蛋白配体效应分子酶、选择性Ca2+,K+通道作用于GPCR的药物b-肾上腺能受体、组胺H1受体、组胺H2受体、阿片m iu受体、5-HT3受体、多巴胺D2受体蛋白-激酶型受体将细胞膜内的效应蛋白磷酸化，底物位点是tyrosine residue,包括胰岛素,细胞因子,EGFR，PDGFR，VEGFR，Bcr-abl kinase跨膜蛋白，400700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是ATP结合位点，ATP磷酸化蛋白的tyrosine。 受体激活后刺激癌基因(oncogene)的转录和表达，是抗癌药物的重要靶标I matinib(Glivec byNovartis for10cancers eg.CML,GI STs),targetin gBcr-Abl kinaseLeflonom idefor RA,psoriatic arthritis,targeting PDGFR，F=80%t1/2=2weeks细胞核激素受体调控DNA转录，包括甾类激素（雌激素、孕激素、雄激素、皮质激素）、甲状腺素、维生素D 3、维生素A等受体。 酶药物酶靶人体内固有的酶/侵入体内病原体的酶系药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等作用是药物的重要靶点，1/3药物是酶抑制剂。 抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。 I sozyme(同工酶)结构类似，催化相同的反应，但反应底物和产物不同。 特异性抑制剂，避免off-target副作用甲氨蝶呤-DHFR转运蛋白去甲肾上腺素摄取蛋白、5-HT重摄取蛋白、神经末梢胆碱转运蛋白、P-糖蛋白。 氯米帕明核酸DNA,RNA。 氮芥免疫系统骨髓、淋巴结、脾、扁桃体、各种淋巴细胞。 机体的正常免疫反应是消除入侵微生物和自身稳定的重要机制;免疫增强疫苗、丙种球蛋白、干扰素;免疫抑制环孢素基因遗传密码正常基因或其它有功能的基因导入体内表达而获得疗效，基因治疗，人胰岛素、人生长素、乙肝疫苗抗癌药物致癌因素内因突变/DNA插入或缺失/表观遗传改变/转录或翻译机制失误/遗传外因病毒（EB）/细菌感染/化学污染（氯乙烯，石棉）/a,b,g,X射线，UVC1.作用于DNA的药物（氮芥)2.抗代谢药（甲氨蝶呤)3.抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱)4.分子靶向药物（I matinib)作用于DNA的药物1烷化剂:用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合，烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结构功能损坏?细胞死亡达卡巴嗪-（Dacarbazine）:-黑色素瘤替莫唑胺-T2交联剂不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。 耐药性DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。 环磷酰胺（Cyclophospham ide）氮丙啶类噻替派丝裂霉素-C，Mitom ycin-C作用基团醌、氮丙啶、氨基甲酸酯，DNA小沟G的N2优先形成加合物肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性发生醌基还原。 治疗上消化道癌，乳腺癌，浅表膀胱肿瘤，水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解甲磺酸酯类(非氮芥类烷化剂）白消安亚硝基脲类（nitrosoureas)卡氮芥3铂配合物活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基络合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺式与DNA作用，反式无效4.DNA嵌入剂结构形状扁平，由三至四个合并芳香环组成，嵌入DNA分子，平面集团与螺旋的轴线垂直并通过氢键和范德华力与上下碱基对相互作用。 许多优先选择富含GC序列机制1结合DNA，干扰DNA转录等过程机制2结合DNA与拓扑异构酶，片段断裂机制3结合细胞膜，改变膜流动性和离子通道，干扰细胞内生化平衡毒性半醌结构行车导致自由基或羟基产生，螯合Ca2+,Fe2+,DNA和细胞损伤，心脏毒性Dactinom ycin放线菌素D Doxorubicin阿霉素5.DNA切割剂6，DNA Topoisomerases inhibitorsDNA拓扑异构酶抑制剂Topo Iinhibitors TopoIIinhibitors抗代谢药干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）肿瘤细胞合成中所需原料purine,pyrim idine,folate（叶酸）原理将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，lethal synthesis1.嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程）氟尿嘧啶Fluorouracil代谢活性成分FUdRP是胸苷酸抑制剂，治疗实体癌效果好，副作用严重Cytarabin e阿糖胞苷治疗AML正常代谢产物是核糖苷，阿糖核糖的差向异构体t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用下代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷2.嘌呤拮抗物Mercaptopurine巯嘌呤6-MP是代谢物次黄嘌呤的生物电子等排体OH?SH3.Dihydrofolate reductaseinhibitors(叶酸拮抗剂)*MTX碱中心为N1，相邻的C2-NH2嘧啶环处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR asp26结合。 C4-NH2与Leu4,Ala97形成氢键Glu的a-COOH与Arg57侧链形成离子键相互作用对氨基苯甲酰基处于疏水口袋Leu27,Phe30,Phe49,Pro50,Leu54喋啶Pteridine环处于口袋Leu4,Ala6,Leu27,Phe30,Ala97二氢叶酸对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX N1非结合，C2-NH2和C4-OH与水分子结合，N3与Asp26成氢键N5非结合，N8与Leu4以Van derWaals结合结构较为松散抗微管蛋白剂G2准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道）微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂，导致细胞死亡秋水仙碱Colchicine抑制细胞核分裂过程中纺锤体的形成长春碱binblastine与微管蛋白有两个结合位点长春地辛vindesine长春瑞滨Vinorelbine Paclitaxel/taxol紫杉醇抑制纺锤体的降解，促进微管组装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度分子靶向药物作用在肿瘤细胞中特异/上调的生化途径和蛋白途径。 细胞广泛利用细胞内外机制来传递信号，包括生长、凋亡和蛋白降解。 肿瘤细胞内某些信号通路可上调或依赖性产生，这些信号通路的抑制可产生抗肿瘤作用，信号转导抑制剂/第二信使抑制剂毒性低，口服给药1.Kinase inhibitors（激酶抑制剂）2.Ras信号通路抑制剂3.细胞周期抑制剂4.Ub-Proteasom e抑制剂5.m TOR酶抑制剂1激酶抑制剂磷酸化蛋白的氨基酸残基作为分子开关启动细胞活动的级联反应；作为分子连接器结合蛋白分子1.Serine/threonine-specific kinases2.Tyrosine-specific kinases3.Mixed functionkinases Receptorkinases:疏水跨膜区+胞外配体结合区+位于细胞质的激酶区；erbB(HER),Platelet-derived growth factor receptor;vascular endothelialgrowthfactorreceptor,e.g.,I GF-1R,KI T,m utantFLt-3受体Nonreceptor kinases:无跨膜区/胞外区，可能脂质修饰后膜定位到细胞质表面，固定在磷脂双分子层或非共价结合到膜受体，eg.ABL,JAK,FAK,SRC Receptortyrosine kinase唯一负责跨膜信号传递的激酶，配体结合到RTK，诱导二聚/寡聚，激活激酶非受体激酶的激活由胞外信号诱导药物调节激酶活性?不同激酶的应用可产生相反的影响，e.g.,TGF-b的激活可抑制细胞生长?激酶残基中去除磷酸化物，切断激酶信号?酶活性降低/阻断可调节信号，?激酶和其相关的细胞内定位肿瘤蛋白激酶在起始阶段主要起致病作用，促进肿瘤细胞不可控的增殖、生长、转移蛋白激酶突变e.g.,BCR-ABL突变体是CML病原，存在于15%-30%de ALL，100%CML蛋白激酶Overexpression EGFR,ErbB2/Her2/neu,ErbB-3,ErbB-4在Breast Cancer中过表达；PDGFR在脑膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌前列腺癌中过表达；SRC激酶结肠癌药物设计思路干扰蛋白质的ATP结合位点，阻断信号传递I matinib,Gleevec经典靶向激酶药物，信号转导抑制剂染色体易位?异常的BCR-ABL激酶?白血病细胞不可控增殖?CML Druker发现im atinib治疗CML，90%患者获得显著的完全缓解的血液疾病反应EGFR inhibitors细胞周期抑制剂Cyclin-dependent kinase,CDK4/6作为细胞外信号的中心整合子，在G1期磷酸化肿瘤抑制蛋白pRb,导致pRb失活。 细胞周期蛋白D1表达被Ras信号通路upregu