从最新指南看抗血小板药物的使用.ppt

从2007年NSTE ACS指南看抗血小板治疗的进展 上海复旦大学附属中山医院心内科葛均波 继2002年ACC AHA和ESC分别发表关于NSTE ACS的治疗指南以来 NSTE ACS的诊治有多项进展 2007年6月 EuropeanHeartJournal 发表 ESCGuidelinesfortheManagementofNSTE ACS 2007年8月 Circulation 刊登 ACC AHAGuidelinesfortheManagementofUA NSTEMI 新指南特别强调抗血小板治疗 为什么 LibbyP Circ2001 104 365 介入 溶栓治疗抗血小板肝素 LMWHBeta受体阻滞剂 改善生活方式控制危险因素抗血小板他汀类 控制危险因素抗血小板Beta受体阻滞剂ACEI他汀类 一级预防 ACS急性期处理 二级预防 ACS的病理生理学不同的血栓 不同的临床表现 FusterVetalNEJM1992 326 310 318DaviesMJetalCirculation1990 82 SupplII II 38 II 46 脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力 Mural血栓 UA NSTEMI 阻塞性血栓 STEMI 斑块 破裂 血栓 动脉粥样硬化血栓形成 不同的血栓 不同的临床结局 PlateletActivation Thrombus Injury PlateletAggregation ThrombinGeneration ThrombinActivity 血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子 Anti ischaemicagents Beta blockers Nitrates CCBAnti coagulants UFHorLMWHs Fondaparinux BivalirudinAnti plateletagents ASA Clopidogrel IIbIIIaInhibitorsRevascularisation UrgentPCI EarlyPCI No electivePCI 新指南特别强调双重抗血小板治疗 为什么 波立维和阿司匹林之间的作用互补 COX 环氧化酶 ADP 二磷酸腺苷 TxA2 血栓烷A2 SchaferAIAmJMed1996 101 199 209 波立维 GPIIb IIIa纤维蛋白原受体 胶原凝血酶血栓素A2 激活 4个随机研究的Meta分析 死亡 心梗相对降低53 TherouxP etal NEnglJMed1988 319 1105 1111 TherouxP etal Circulation1993 88 2045 2048 CairnsJA etal CanJCardiol1989 5 239 246 AntithromboticTrialistsCollaboration BMJ2002 324 71 86ECSNSTEACSguideline2007 NSTE ACS的双重抗血小板治疗 为什么要用阿司匹林 阿司匹林显著降低NSTEACS患者的死亡或心梗发生率 2007年ESCNSTE ACS指南对阿司匹林的建议 IIIaIIbIII 如无禁忌 所有患者都应服用阿司匹林 起始负荷剂量160 325mg 非肠溶 长期维持剂量为75 100mg A 2007年AHA ACCNSTE ACS指南对阿司匹林的建议 IIIaIIbIII A 患者应尽早服用阿司匹林75 162mg 天 如无禁忌 应长期服用 NSTE ACS的双重抗血小板治疗 为什么要用氯吡格雷 试验依据 NSTE ACS STE ACS 非介入治疗 PCI 溶栓治疗 AntithromboticTrialists CollaborationCURE AntithromboticTrialists CollaborationCLASSICSPCI CURECREDOARMYDA2ISAR REACTISAR SWEETBASKET LATE 保守治疗 AntithromboticTrialists CollaborationCLARITYCOMMIT AntithromboticTrialists CollaborationCOMMIT 非介入治疗 两联抗血小板治疗是所有NSTE ACS患者的基础治疗 什么病人使用 何时开始使用 负荷剂量 持续用药的时间 特殊情况的建议 如外科手术 停药 与他汀类合用 血小板抑制率的检测等等 2007年NSTEACS指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐 什么病人使用 IIIaIIbIII 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷 再以每天75mg维持剂量治疗 除非有极高出血风险 否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌 改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者 可采用600mg负荷剂量 以更快达到抑制血小板功能 B A A IIIaIIbIII B A A 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受 应服用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 或静脉GPIIb IIIa受体抑制剂 采用保守治疗患者 应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 阿司匹林和抗凝治疗 至少持续1个月 最好持续1年 新指南对保守治疗ACS患者的双重抗血小板治疗也做了有力推荐 为什么 与采用侵入治疗 PCI和CABG 的患者相比 内科治疗的患者得到最少的有循证医学证据的药物治疗 BenjaminA etal AmJCardiol2007 99 1212 1215 与采用侵入治疗 PCI和CABG 的患者相比 内科治疗的患者得到最少的有循证医学证据的药物治疗 BenjaminA etal AmJCardiol2007 99 1212 1215 新指南对保守治疗ACS患者的双重抗血小板治疗也做了有力推荐 为什么 研究设计 安慰剂1片每日一次 6250例患者 9月随访 12月或最后随访 3月随访 出院随访 1月随访 非ST段抬高的急性冠脉综合征 R N 12 50028个国家 双盲治疗3 12个月 阿司匹林75 325mg 波立维75mg每日一次 6250例患者 阿司匹林75 325mg 第一天 6月随访 波立维300mg负荷剂量 R 安慰剂负荷剂量 R 随机分组 CUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000 21 2033 2041 氯吡格雷显著降低NSTE ACS患者的死亡 心梗 卒中发生率 NEJM2001 345 494 12 563例 RRR20 p 0 001 氯吡格雷 ASA 9 3 安慰剂 ASA 11 4 死亡 心梗和卒中 随访时间 月 0 3 6 9 12 0 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 14 采用保守治疗的NSTEMI UA患者与采用介入治疗的患者使用氯吡格雷治疗的获益一致 Foxetal Circulation2004 110 10 1202 8 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 80 0 69 0 92 药物治疗 随访时间 天 累积风险 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 82 0 69 0 96 血运重建 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 72 0 57 0 90 PCI 0 200 150 100 050 0 0100200300 Placebo Clopidogrel RR 0 89 0 71 1 11 CABG 随访时间 天 累积风险 主要终点事件 死亡 MI 卒中 N 7985 N 2658 N 2072 N 4577 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐 何时开始使用 IIIaIIbIII 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷 再以每天75mg维持剂量治疗 除非有极高出血风险 否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌 改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者 可采用600mg负荷剂量 以更快达到抑制血小板功能 B A A IIIaIIbIII B A A 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受 应服用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 或静脉GPIIb IIIa受体抑制剂 采用保守治疗患者 应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 阿司匹林和抗凝治疗 至少持续1个月 最好持续1年 事件发生率 随机分组后时间 小时 0 0 0 005 0 010 0 015 0 020 0 025 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 RR 0 66 p 0 003 Placebo ASA2 1 Clopidogrel ASA1 4 新指南推荐尽早使用氯吡格雷 为什么 氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在24小时内就显现 34 RRR YusufS Circulation2003 107 966 随机分组后24小时内的CV死亡 MI 卒中 严重缺血事件发生率 氯吡格雷减少PCI术前的终点事件发生 从随机分组至PCI术前 平均6天 内的终点事件 心血管死亡 心梗 卒中 的相对危险度下降SabatineMSetal JAMA 2005 294 1224 1232 入院时立即给予氯吡格雷和溶栓治疗部分患者随后进行补救或择期PCI 入院至PCI中位时间为6天 新指南为推荐尽早使用氯吡格雷 为什么 PCI 新指南推荐尽早使用氯吡格雷 为什么 PCI前3 24小时氯吡格雷300mg预处理给予负荷剂量的时间越早 受益越大 UTVR 紧急目标血管血运重建 SteinhublS etal JAMA 20022882411 2420 JACC2006 47 939 943 38 6 RRRp 0 05 109876543210 5 8 8 3 7 9 随机化后天数 0 7 14 21 28 死亡 心梗 UTVR 无波立维预处理 提前3 6小时给予负荷剂量 提前6 24小时给予负荷剂量 58 8 RRRp 0 0028 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐 用多大负荷剂量 IIIaIIbIII 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷 再以每天75mg维持剂量治疗 除非有极高出血风险 否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌 改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者 可采用600mg负荷剂量 以更快达到抑制血小板功能 B A A IIIaIIbIII B A A 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受 应服用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 或静脉GPIIb IIIa受体抑制剂 采用保守治疗患者 应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷 负荷剂量300 600mg 维持剂量75mg 天 阿司匹林和抗凝治疗 至少持续1个月 最好持续1年 高负荷剂量600mg明显降低主要终点事件率ARMYDA 2Trial 死亡 心梗及靶血管血运重建 255例SA NSTE ACAS病人 随机分组 PCI术前4 8小时分别给300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量 比较30天死亡 MI 靶血管重建 PattiG etal Circulation 2005 111 2099 2106 P 0 05vs 300mgLD ALBION研究 高负荷剂量氯吡格雷起效更快 103名NSTEACS患者随机接受300 600or900mg氯吡格雷治疗比较最大血小板抑制 5 MADP 率和起效时间 时间 小时 抑制率 300mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间 MontalescotGetal JAmCollCardiol2006 48 931 938 600 900mg负荷剂量达到同等血小板抑制的时间 用多大负荷剂量 Meta分析结果显示高负荷剂量的临床效果更好 高负荷剂量 标准负荷剂量 研究项目 高负荷剂量更好 OR 标准负荷剂量更好 评价终点 1个月内的心血管死亡 MI IIIaIIbIII 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷 再以每天75mg维持剂量治疗 除非有极高出血风险 否则应维持使用12个月 A IIIaIIbIII B A 采用保守治疗患者 应使用氯吡格雷维持剂量75mg 天至少持续1个月 最好持续1年置入BMS的患者 阿司匹林162 325mg应至少持续1个月 然后维持剂量75 162mg 氯吡格雷75mg 天应至少使用1个月 最好持续1年 所有置入DES的PCI患者 氯吡格雷75mg 天应至少持续使用12个月 B 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐 使用多长时间 新指南推荐长期使用氯吡格雷 为什么 氯吡格雷 ASA改善保守治疗ACS预后的作用的近期和远期都存在 氯吡格雷 阿司匹林 安慰剂 阿司匹林 CourtesyGMontalescot CREDO研究证实 BMS后使用氯吡格雷1年可明显减少严重缺血事件的发生 氯吡格雷 安慰剂 心梗 中风或死亡 随机化后的月数 0 3 6 9 12 8 5 11 5 OntopofstandardtherapyincludingASA Allpatientsreceived氯吡格雷postPCIuptoday28 0 5 10 15 SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 受益随着时间增加 已接受良好治疗的病人 0 07 0 06 0 05 0 04 0 03 0 02 0 01 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 00 0 14 0 12 0 10 0 08 0 06 0 04 0 02 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 00 死亡 MI TVR 随访 月 BMS BMS DES DES P 0 06 P 0 02 A B 早期 6个月 停用氯吡格雷后DES的死亡 MI增加BASKET LATE 随访 月 TVR 因再狭窄的靶血管血运重建 J Am Coll Cardiol 2006 48 1 CS7 CS8 Eisenstein JAMA 2007 297 doi 10 1001 jama 297 2 joc60179 药物支架后长期 12个月 应用氯吡格雷的临床效益 DES 氯吡格雷 12个月 n 276 0 3 5 P 0 004 3 5 药物洗脱支架 使用氯吡格雷未使用氯吡格雷 裸金属支架 使用氯吡格雷未使用氯吡格雷 累计事件率 月 在术后12个月无事件的病人中 至少使用波立维12个月的患者 252例 24个月死亡率明显低于未使用波立维不足12个月的DES 276例 患者 DES 氯吡格雷 12个月 n 252 IIIaIIbIII 不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗 阿司匹林 氯吡格雷 由于大的出血 或威胁生命的出血 或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术 如颅脑或脊柱手术 应暂时停药 CABG应提前5天停药 除非有临床指针 不主张在治疗期内长期 或提前撤除阿司匹林 氯吡格雷或两者治疗 如欲停药 应对再发缺血事件的风险 取决于基线的风险 是否植入 植入何种支架 以及计划停药与初发事件和 或血运重建之间的时间窗 作慎重考量氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用 C C C B 2007年NSTE ACS指南对氯吡格雷的推荐 关于停药 氯吡格雷使用的特殊问题 停药 ACS患者出院后抗血小板治疗情况 TRADE中期报告 2007 不能坚持治疗的原因 穷 Bertrand Inpress 氯吡格雷组的患者平均用药时间为3个月 氯吡格雷安慰剂 CURE试验中退出研究的患者分析停用氯吡格雷后原有的临床获益逐渐消失 新指南为什么不主张早期停药 不能坚持治疗的原因 怕 怕出血 怕影响手术 怕干扰他汀使用 ESCGuidelinesfortheManagementofNSTE ACS2007 ANewConceptisBorn1 Bleedingcarriesahighriskofdeath MIandstroke2 RateofmajorbleedingisashighastherateofdeathattheacutephaseofNSTEE ACS3 Preventionofbleedingisequallyasimportantaspreventionofischemiceventsandresultsinasignificantriskreductionfordeath MIandstroke4 Riskstratificationforbleedingshouldbepartofthedecisionmakingprocess 出血带来死亡 心肌梗塞和卒中的高风险大出血的发生率与NSTE ACS急性期的死亡率一样高预防出血与预防缺血事件同等重要 可以明显减少死亡 心肌梗塞和卒中的风险4 对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分 Bleedingrisk Thromboticrisk YusufCirculation2003 107 966 增加的危及生命的出血例数 减少的事件数 心血管死亡 心梗 卒中 随访时间 月 氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险 预防或增加的事件数 每10000例 氯吡格雷每治疗1000例 中断氯吡格雷治疗对1年存活率的影响 全组存活率 1 00 950 90 850 8 060120180240300360 天 ASA PlavixASA P 0 001