从指南看ALS的诊治策略PPT课件.ppt

从指南看肌萎缩侧索硬化诊断和治疗要点 1 1 3 19 2020 主要内容 ALS的疾病特点与诊断挑战 2 ALS的尽早诊断 重视神经电生理检查 从指南看ALS的综合管理策略 2 3 19 2020 ALS是一种快速进展的致死性神经变性疾病 运动神经元病是一种病因未明 主要累及大脑皮质 脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病 肌萎缩侧索硬化 amyotrophiclateralsclerosis ALS 是最常见的类型 肢体症状起病ALS延髓症状起病ALS连枷臂综合征进行性肌萎缩 ALS以上下运动神经元均受累为特征1 ALS快速进展 生存期通常3 5年2 3 3 1 RowlandLP etal NEnglJMed 2001 344 22 1688 700 2 ChenL etal JNeurolNeurosurgPsychiatry 2015 86 10 1075 81 3 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 4 KiernanMC etal Lancet 2011 377 9769 942 55 中老年发病多见 平均发病年龄49 8岁2患者多死于呼吸衰竭并发的呼吸道感染4 3 3 19 2020 ALS病因机制复杂 高达90 的ALS患者病因并不明确 ALS的可能病理机制包括 谷氨酸兴奋性毒性 氧化应激 线粒体功能障碍 神经性炎症 内质网应激及RNA代谢异常等 4 SwinnenB etal NatRevNeurol 2014 10 11 661 70 ZouZY etal AnnTranslMed2016 4 2 27 4 3 19 2020 即使是一个随机筛选的小样本患者 n 30 功能下降差异明显 说明ALS进展具有高度异质性 ALS疾病进展高度异质 个体差异巨大 5 SwinnenB etal NatRevNeurol 2014 10 11 661 70 5 3 19 2020 ALS缺乏特异的生物学确诊指标难于早期诊断 ALS生物学指标尚需进一步研究 仍缺乏特异的确诊指标1 2ALS候选生理学生物标志物ALS候选组织和体液生物标志物 6 1 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 2 ChenX etal TranslNeurodegener 2015 30 4 17 3 杨娟 等 国际神经病学神经外科学杂志 2009 36 5 433 436 研究表明 但ALS患者出现临床症状时 其运动神经元已丢失80 且症状迅速加重 因此 早期识别ALS患者十分重要 3 ALS候选神经影像学生物标志物 6 3 19 2020 中国ALS患者的早期诊断严重延迟 28 5 55 4 进行性肌萎缩 PMA 原发性侧索硬化 PLS 国外研究 ALS诊断延迟8 15个月1 研究 研究时期 延迟时间 月 2003 2012年北医三院数据 我国ALS患者平均诊断延迟20 2个月2n 1 624 7 19 6 15 6 29 1 肢体首发型 延髓首发型 连枷臂综合征 FAS 0 0 100 0 50 0时间 月 CelluraE etal ClinNeurolNeurosurg 2012 114 6 550 4 ChenL etal JNeurolNeurosurgPsychiatry 2015 86 10 1075 81 7 3 19 2020 主要内容 ALS的疾病特点与诊断挑战 8 ALS的尽早诊断 重视神经电生理检查 从指南看ALS的综合管理策略 8 3 19 2020 ALS诊断标准变迁 1998 1994 EIEscorial诊断标准 中国ALS诊断标准 2001 中国ALS诊断和治疗指南 9 WFN首次提出 WFN 世界神经病学联盟 2012 1 季滢 等 中华医学信息导报 2012 27 17 21 2 Al ChalabiAetal LancetNeurol 2016 15 11 1182 94 WFN修订AirlieHouse诊断标准 2008 Awaji会议Awaji Shima电生理诊断标准 9 3 19 2020 最新国际诊断指南 强调临床和电生理检查的等价性 诊断标准 临床可能ALS 临床确诊ALS AirlieHouseCriteria2000 仅1个区域存在UMN LMN同时受累体征 或至少2个区域孤 临床检查证实仅1个区域存在UMN LMN同时受累 或临床检查证实仅1 立的UMN受累体征 个区域UMN受累且 至少2个区域存在UMN LMN同时受累体征 且某些UMN体征在LMN体征的上部 延髓和至少2个脊髓区域存在UMN LMN同时受累体征 或至少2个脊髓区域UMN及3个脊髓区域LMN体征 ALS的分级诊断 随疾病进展诊断逐渐明确实验室支持拟诊ALS临床拟诊ALS 10 删除实验室支持拟诊ALS UMN 上运动神经元 LMN 下运动神经元 或某些LMN体征位电生理检查证实至少于UMN体征的上部2个区域LMN受累 Awaji ShimaCriteria20082 立的UMN受累体征 或某些LMN体征位于UMN体征的上部 临床或电生理检查 证实 仅1个区域存在UMN LMN受累证据 或至少2个区域孤 临床或电生理检查证实 至少2个区域存在UMN LMN同时受累的证据 且某些UMN体征在LMN体征的上部 临床或电生理检查证实 延髓和至少2个脊髓区域存在UMN LMN同时受累的证据 或3个脊髓区域存在UMN LMN同时受累的证据 删除实验室支持拟诊ALS Al ChalabiAetal LancetNeurol 2016 15 11 1182 94 deCarvalhoM etal ClinNeurophysiol 2008 119 3 497 503 10 3 19 2020 2012版中国指南与Awaji电生理标准基本一致 诊断标准 临床可能ALS 临床拟诊ALS 临床确诊ALS Awaji ShimaCriteria20081 临床或电生理检查证实 仅1个区域存在UMN LMN受累证据 或至少2个区域孤立的UMN受累体征 或某些LMN体征位于 临床或电生理检查证实 至少2个区域存在UMN LMN同时受累的证据 且某些UMN体征在LMN体征的上部 临床或电生理检查证实 延髓和至少2个脊髓区域存在UMN LMN同时受累的证据 或3个脊髓区域存在UMN LMN同时受累的证据 ALS的分级诊断 随疾病进展诊断逐渐明确 11 1 deCarvalhoM etal ClinNeurophysiol 2008 119 3 497 503 2 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 3 季滢 等 中华医学信息导报 2012 27 17 21 UMN体征的上部 中国ALS诊断和治疗指南20122 临床或神经电生理检查 证实仅有1个区域存在UMN LMN同时受累的证据 临床或神经电生理检查 证实在4个区域中至少有2个区域存在UMN LMN同时受累的证据 临床或神经电生理检查 证实在4个区域中至少有3个区域存在UMN LMN同时受累的证据 UMN 上运动神经元 LMN 下运动神经元 或者在2或以因上区其域可仅出有现于多种疾病 中国指南UMN受累的证不据再将其作为诊断依据 从而使ALS得到更早 更准确的诊断3 11 3 19 2020 Awaji电生理标准 提高诊断敏感性 且不增加假阳性 Meta分析表明 与修订的ElEscorial标准相比 Awaji电生理标准提高诊断敏感性 由62 2 提高至81 1 且未降低诊断特异性 Awaji电生理标准诊断能力更优受试者工作曲线AUC 95 CI 12 1 CostaJ etal ArchNeurol 2012 69 11 1410 6 12 3 19 2020 13 如何尽早诊断ALS 13 3 19 2020 警惕早期临床表现为ALS的患者 14 1 KiernanMC etal Lancet 2011 377 9769 942 55 2 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 3 陈璐 樊东升 中华内科杂志 2014 53 9 752 754 ALS早期临床表现多样 以进行性加重的骨骼肌无力 萎缩 肌束颤动等为主要临床表现 25 的ALS患者以延髓症状起病表现为吞咽困难 言语不清 舌肌萎缩及纤颤5 的ALS患者以呼吸系统等症状起病出现憋气 活动后气短等呼吸肌无力表现70 的ALS患者以肢体症状起病主要包括肢体无力 肌肉萎缩 肌肉纤维颤动 14 3 19 2020 重视具有ALS可疑危险因素的患者 Meta分析表明铅 重金属暴露 杀虫剂暴露 有机溶剂暴露 头部外伤 损伤史及既往遭受电击等 显著增加ALS风险 临床应重视具有可疑危险因素的患者 54 15 WangMD etal Neurotoxicology 2016Jul1 pii S0161 813X 16 30116 4 1 72 1 57 1 43 1 73 3 27 1 10 2 3 铅暴露 杀虫剂暴露 有机溶剂既往创伤暴露 损伤 既往触电史 ALS 险风 OR 15 3 19 2020 ALS诊断的基本条件 病情进行性发展 下运动神经元受累 16 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 病史 体检或电生理检查临床 电生理或病理检查临床检查神经影像学 电生理或病理检查 上运动神经元受累 排除其他疾病 16 3 19 2020 ALS诊断的检查方法 临床检查 是诊断的基础病史体格检查 17 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 神经电生理检查 临床检查的延伸神经传导测定同芯针肌电图检查运动诱发电位 神经影像学检查 有助于与其他疾病鉴别MRI 17 3 19 2020 临床检查 病史 病史是证实疾病进行性发展的主要依据 详细询问病史 从首发无力的部位开始 18 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 追问症状发展 加重以及发展的时间过程询问吞咽情况 呼吸功能以及有无感觉障碍 尿便障碍等 18 3 19 2020 临床检查 体格检查 下运动神 上运动神 在脑干 颈段 胸段 腰骶段4个区域中寻找上 下运动神经元共同受累的证据 是诊断ALS的基础当病史 体检中发现某些不能用ALS解释的表现时 诊断需慎重诊断要点 在同一区域 同时存在上 下运动神经元受累的体征 19 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 肌肉无力 萎缩和肌束颤动 经元受累 体征 肌张力增高 腱反射亢进 阵挛 病理征阳性等 经元受累 体征 通常检查舌肌 面肌 咽喉肌 颈肌 四肢不同肌群 背肌和胸腹肌 通常检查吸吮反射 咽反射 下颏反射 掌颏反射 四肢腱反射 肌张力 Hoffmann征 下肢病理征 腹壁反射等 19 3 19 2020 神经电生理检查 神经传导测定 20 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 神经传导测定 当临床考虑ALS时 需进行神经电生理检查 以确认临床受累并发现临床未受累区域的下运动神经元病变 并排除其他疾病 神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病ALS的神经传导特征运动神经传导测定 通常正常 随病情发展 也可以有轻度减慢 感觉神经传导测定 一般正常 应至少测定上 下肢各2条神经F波测定 通常正常 当肌肉明显萎缩时 相应神经可见F波出现率下降 20 3 19 2020 运动神经传导测定有利于早期ALS的诊断 2 50 颈部或脊柱MRI 一项回顾性研究 基于美国医疗保险理赔数据库 对延髓发病的ALS患者 n 46 的诊断情况进行分析 结果表明 运动神经传导测定有利于ALS的早期诊断 接受不同检查方法患者的诊断延迟时间 21 WilliamsJR etal BMCNeurol 2013Nov4 13 160 0 25 0 50 1 25 运动神经传导测定 包括F波 运动神经传导测定 不包括F波 头颅CT平扫 增强 0 0 3 0 1 02 0中位诊断延迟时间 年 21 3 19 2020 神经电生理检查 同芯针肌电图检查 下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查下运动神经元病变的电生理特征 进行性失神经表现 22 1 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 2 徐迎胜 樊东升 中国神经精神疾病杂志 2009 35 11 700 701 慢性失神经表现 纤颤电位正锐波束颤电位 与纤颤电位 正锐波具有同等临床意义 当所测肌肉同时存在慢性失神经表现时 运动单位电位的时限增宽 波幅增高 通常伴有多相波增多大力收缩时运动单位募集减少 波幅增高 严重时呈单纯相发放不稳定 波形复杂的运动单位电位 同芯针肌电图检查应对脑干 颈段 胸段和腰骶段4个区域进行测定 22 3 19 2020 肌电图的检查结果与判断 电生理检查结果应该密切结合临床进行分析 避免孤立的对肌电图结果进行解释 更强支持诊断ALS 同一肌肉进行性失神经慢性失神经共存时 23 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 并非都是ALS 临床怀疑ALS 需间隔3个月进行随访复查 仅仅出现1个或2个区域的下运动神经元损害 3个或以上区域下运动神经源性损害 23 3 19 2020 肌电图检查有利于早期ALS的诊断 纳入100例根据修订的ElEscorial标准诊断的ALS患者 其中30例病程 8个月 70例病程 8个月 进行肌电图检查 评估斜方肌自发电位在ALS诊断中的作用 结果表明早期ALS患者斜方肌自发电位的比例更高 提示斜方肌肌电图有利于早期ALS的诊断 ALS患者早期出现斜方肌自发电位的比例更高100 24 XuYS etal AmyotrophLateralScler 2011 12 5 345 8 70 60 40 40 20 0 80 病程 8个月 病程 8个月 患者比例 P 0 004 24 3 19 2020 上运动神经元受累体征的识别往往十分困难 25 SwashM JNeurolNeurosurgPsychiatry 2012 83 6 659 62 上运动神经受累体征 如腱反射亢进 肌张力增高等 可能因同时存在的下运动神经元受累体征 如肌萎缩加重 所掩盖 而难以评价 25 3 19 2020 运动诱发电位有助于早期发现上运动神经元病变 一项前瞻性研究 通过82例疑似ALS患者与34例健康者的对比 在Awaji标准的基础上 评估经颅磁刺激 TMS 运动诱发电位 早期诊断ALS的能力 经颅磁刺激运动诱发电位是判定皮质运动神经元兴奋性的神经电生理方法皮质兴奋性异常可能是ALS的早期特征ALS患者SICI显著降低ALS患者CMCT显著延长 26 SICI 短间隔皮质内抑制CMCT 中枢运动传导时间 GeevasingaN etal EurJNeurol 2014 21 12 1451 7 26 3 19 2020 运动诱发电位可进一步明确ALS的诊断分级 一项前瞻性研究 通过82例疑似ALS患者与34例健康者的对比 在Awaji标准的基础上 评估经颅磁刺激 TMS 运动诱发电位 早期诊断ALS的能力 结果表明88 的Awaji标准诊断为临床可能ALS的患者 Awaji标准联合TMS重新诊断为临床确诊或拟诊ALS Awaji标准 TMS 临床确诊或拟诊ALS 27 88 0 20 80 100 GeevasingaN etal EurJNeurol 2014 21 12 1451 7 Awaji标准 临床可能ALS40 60 明确分级 27 3 19 2020 神经影像学检查 有助于鉴别诊断 影像学检查不能提供确诊ALS的依据 但有助于ALS与其他疾病鉴别 在ALS MRI检查可以发现锥体束走行部位的异常信号 28 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 神经影像学检查 MRI 某些常见疾病 如颈椎病 腰椎病等可与ALS合并存在 需要注意鉴别 排除结构性损害 例如 颅底 脑干 脊髓或椎管结构性病变导致上和 或 下运动神经元受累时 28 3 19 2020 ALS的鉴别诊断 容易混淆的多种疾病 疾病 临床表现 脊髓小脑共济失调3型 突出的椎体外系及眼球运动障碍症状 多系统萎缩症 共济失调 自主神经功能障碍 括约肌障碍及眼球运动障碍 帕金森病 震颤及左旋多巴反应 成人多聚糖小体病 APBD 认知功能减退 远端感觉丧失及膀胱 肠功能紊乱 己糖胺酶A缺乏症 小脑共济失调 认知障碍等 Allgrove综合征 贲门失弛缓症 跛行 肾上腺皮质功能不全等 肯尼迪病 轻度认知障碍 感觉障碍 内分泌功能障碍 颈椎病 突出症状为颈部疼痛 尤其是括约肌受累 29 1 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 2 GhasemiM IranJNeurol 2016 15 2 85 91 肾上腺脊髓神经病 血清极长链脂肪酸增加 括约肌障碍 感觉丧失 遗传性痉挛性截瘫 HSP 表现为有家族史 极缓慢进展 括约肌障碍 缺乏LMN 延髓或呼吸困难的症状和体征 脊髓空洞症 分离性感觉障碍 进展缓慢 常见于年轻患者 维生素B12缺乏症 突出症状为感觉异常 脊髓灰质炎后遗症 麻痹性脊髓灰质炎病史 且不累及UMN 进展缓慢 脊髓性肌萎缩症 缓慢进行性 对称性近端肌肉无力及萎缩 无额外UMN体征 平山病 单肢肌萎缩 青春期起病 同芯针肌电图可见纤颤电位 多灶性运动神经病 肌萎缩与肌无力不平行 损害常限于多个单独的外周运动神经 血清抗GM1抗体阳性 神经痛性肌萎缩 明显疼痛 运动神经纤维节段性受累 重症肌无力 缺乏UMN受累体征及肌束震颤 肌电图检查未发现纤颤电位及肌束震颤 包涵体肌炎 无肌束震颤 无UMN受累体征 眼咽型肌营养不良 眼睑及眼外肌受累 孤立性颈伸肌病 损害不发展到其他区域 29 3 19 2020 主要内容 ALS的疾病特点与诊治挑战 30 ALS的尽早诊断 重视神经电生理检查 从指南看ALS的综合管理策略 30 3 19 2020 ALS的治疗 31 1 中华神经科杂志 2012 45 7 531 532 2 季滢 等 中华医学信息导报 2012 27 17 21 尽管目前ALS的治疗仍然是一个棘手的问题 缺乏有效治愈的药物 但通过不断更新的诊断标准做到早期诊断 早期多学科综合治疗 仍然能够延缓患者生存期 为患者带来希望 31 3 19 2020 较有影响力的权威ALS临床实践指南 2009年美国神经病学会 AAN 指南1 2012年欧洲神经科学联盟 EFNS 指南2 2012年中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南3 32 1 MillerRG etal Neurology 2009 73 15 1218 26 2 AndersenPM etal EurJNeurol 2012 19 3 360 753 中华神经内科杂志 2012 45 7 531 33 32 3 19 2020 权威指南 强调ALS的综合管理的重要性 国内外指南均强调ALS应早期治疗 尽可能延长生存期 除了使用延缓病情发展的药物 还包括营养管理 呼吸支持等综合管理 33 1 MillerRG etal Neurology 2009 73 15 1218 26 2 MillerRG etal Neurology 2009 73 15 1227 33 3 AndersenPM etal EurJNeurol 2012 19 3 360 754 中华神经内科杂志 2012 45 7 531 33 33 3 19 2020 权威指南 一致A级推荐尽早使用利鲁唑治疗ALS 4项 类研究证明利鲁唑 权威临床实践指南均一致A级推荐ALS患者应尽早使用利鲁唑治疗 34 1 MillerRG etal Neurology 2009Oct13 73 15 1218 26 2 AndersenPM etal EurJNeurol 2012Mar 19 3 360 753 中华神经内科杂志 2012 45 7 531 33 34 3 19 2020 利鲁唑多重机制有效保护运动神经元 延缓病情发展 利鲁唑多重作用机制主要包括 1 对抗谷氨酸兴奋性毒性2 清除氧自由基 改善线粒体功能对抗谷氨酸兴奋性毒性机制1 2清除氧自由基 改善线粒体功能1 3 35 1 中华神经内科杂志 2012 45 7 531 33 2 BellinghamMC CNSNeuros