病原生物现状.doc

一、病原生物学现状、热点问题和难点问题病原生物学现状：（1）消亡的病原生物：如天花病毒。（2）新出现病原生物：如AIDS病毒和SARS病毒等。（3）再现的病原生物：自然及社会条件改变-曾经被控制的感染性疾病-再现或流行-如淋病、结核病。（4）突变的病原生物：耐药变异：如结核分枝杆菌多重耐药的突变； 易主变异：动物源性病原生物-引起人类感染如禽流感病毒变异株（H1N5）。热点问题：（1）密切监视新出现的感染性疾病（2）实验室的生物安全（3）警惕、研究和防止生物恐怖（4）病原生物检测的自动化（5）病原生物的分子诊断（6）病原生物学检验的全面质量控制 难点问题：（1）细菌耐药性的预防与治疗（2）新型疫苗的研制与开发（3）微生物诊断技术的研制与开发（4）新的抗感染药物的研制与开发二、微生物学的奠基人与贡献列文虎克(16321673)： 1676年创制了能放大200300倍的显微镜。检查了污水、齿垢等，发现许多肉眼看不见的微小生物，并正确描述了微生物的形态。首次为微生物的存在提供了证据。巴斯德：开创了-微生物生理学时代，使微生物学成为一门独立学科；证实了-酿酒中发酵与腐败由微生物所致（1857年）；创立了-巴氏消毒法；研制了鸡霍乱弧菌和炭疽芽胞杆菌减毒菌苗。郭霍（ Robert Koch）（ 18431910）：对病原菌的研究做出了突出贡献。证实了炭疽杆菌是炭疽病的病原菌；发现了肺结核病的病原菌；提出了确定病原菌的郭霍法则；创用了固体培养基；创立了细菌染色法、实验动物感染法。约瑟夫李斯特 ：发明了外科防腐技术。伊凡诺夫斯基 ：烟草花叶病毒。三、细菌的耐药性发生机制耐药性（drug resistance）:指细菌对药物所具有的相对抵抗性，耐药性程度用药对细菌的最小抑菌浓度(MIC)表示。细菌耐药性的发生机制：1.钝化酶的产生：钝化酶是细菌通过耐药基因编码产生破坏抗生素或使之失去抗菌活性的酶。（1）-内酰胺酶青霉素、头孢类的-内酰环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。可为染色体，也可为质粒编码。（2）氨基糖甙类钝化酶改变分子结构不能或不易与细菌核糖体结合，从而失去抗菌作用。（3）氯霉素乙酰转移酶使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。（4）甲基化酶红霉素，23 SrRNA-嘌呤甲基化 2.药物作用的靶位发生改变：（1）改变细菌靶蛋白(靶位酶)降低其与抗生素的亲和力。当耐药基因编码产生甲基化酶 使细菌核糖体50S亚基的23SrRNA上的腺嘌呤残基甲基化 导致药物不能与细菌50S亚基的作用靶位结合耐药。（2）复制或产生新的靶位-内酰胺类抗生素的作用靶位：青霉素结合蛋白(PBPs)， 细菌通过改变PBPs结构或产生新的低亲和力PBP 耐药。 3.胞壁通透性的改变和主动外排机制降低外膜的通透性：革兰阴性菌外膜屏障作用 不受杀菌物质、酶、抗菌药的影响。由孔蛋白(porin) 决定。细菌发生突变 失去孔蛋白或其表达降低阻止药物从胞外进入胞内 抗生素不能到达作用靶位而发挥抗菌活性。铜绿假单胞菌失去孔蛋白OprD 对亚胺培南耐药 又因其外膜不能与链霉素结合而对其耐药。加强主动外排系统：使抗菌药物外排，降低菌体内药物浓度。主动外排系统(active cfflux system)亦称为三联外排系统，由三种蛋白质组成细菌质膜起泵作用的运输子、G-外膜或G+细胞壁上类似孔蛋白的外膜通道、运输子与外膜蛋白间起桥梁作用的附加蛋白。4.抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系细菌耐药性的控制策略：合理使用抗菌药物、严格执行消毒隔离制度、加强药政管理、研制新抗菌药物、研制质粒消除剂、抗菌药物的“轮休”。四、细菌与病毒的主要区别细菌：原核生物的一种，主要特点是没有核膜，其遗传物质分散在细胞质内一个相对固定的区域内，称为核区；细菌的外边包裹着一层细胞壁，一般为多糖聚合而成；细菌较大，约一至数微米，用普通光学显微镜就可看到；生长条件也不高；有它的生长及代谢方式；以二等分分裂繁殖为主。大小约一至数微米，呈球形、杆形、弧形、螺形或长丝形。有的具芽孢、鞭毛或英膜。除部分自养细菌外，多营腐生或寄生生活。遍布于土壤、水、空气、有机物质中及生物体内和体表。基本形态：球形、杆形、螺形结构：基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：荚膜、芽胞、鞭毛、菌毛营养物质：水、碳源、氮源、无机盐、生长因子细菌的生长周期：迟缓期、对数增殖期、稳定期、衰退期：病毒：构造很简单，外面是一层蛋白质，称为病毒外壳。蛋白质外壳内部包裹着病毒的遗传物质，可以是DNA，也可以是RNA。病毒自己不能完成新陈代谢，也不能完成繁殖，需要寄生在其它细胞内完成。病毒是一类没有细胞结构但有遗传、变异、共生、干扰等生命现象的微生物。一般能通过细菌滤器，故也称“滤过性病毒”。多数要用电子显微镜才能观察到。各种病毒具有不同的大小、结构和形态，只能在一定种类的活细胞中增殖。 主要特点：1.体积微小：需借助电子显微镜观察，能通过滤菌器2.结构简单：为非细胞型微生物，只含有一种类型核酸（DNA或RNA）3.以自身核酸为模板进行复制繁殖，一般分为吸附、穿入、脱壳、生物合成及装配与释放5个阶段。4. 严格的细胞内寄生5.对抗生素不敏感，对IFN敏感6.耐冷怕热病毒形态与侵害对象：球形砖形 感染人和动物弹形丝（杆）形感染植物蝌蚪形感染微生物基本结构：病毒核心（核酸D或R）+病毒衣壳（蛋白质）抗生素只能杀灭细菌。比方说青霉素，能破坏细菌细胞壁上的多糖，使细菌的表面暴露，失去了应有的保护作用，细菌也就不能生存了。病毒外部是蛋白质，抗生素对它们是没有作用的。但干扰素可以干扰病毒DNA或RNA的复制，使病毒的数量不再增加，然后依靠人体自身的免疫系统清除剩下的病毒。微生物对人类最重要的影响之一是导致传染病的流行。在人类疾病中有50是由病毒引起。世界卫生组织公布资料显示：传染病的发病率和病死率在所有疾病中占据第一位。微生物导致人类疾病的历史，也就是人类与之不断斗争的历史。在疾病的预防和治疗方面，人类取得了长足的进展，但是新现和再现的微生物感染还是不断发生，像大量的病毒性疾病一直缺乏有效的治疗药物。一些疾病的致病机制并不清楚。大量的广谱抗生素的滥用造成了强大的选择压力，使许多菌株发生变异，导致耐药性的产生，人类健康受到新的威胁。一些分节段的病毒之间可以通过重组或重配发生变异，最典型的例子就是流行性感冒病毒。每次流感大流行流感病毒都与前次导致感染的株型发生了变异，这种快速的变异给疫苗的设计和治疗造成了很大的障碍。而耐药性结核杆菌的出现使原本已近控制住的结核感染又在世界范围内猖獗起来。 微生物千姿百态，有些是腐败性的，即引起食品气味和组织结构发生不良变化。当然有些微生物是有益的，它们可用来生产如奶酪，面包，泡菜，啤酒和葡萄酒。微生物非常小，必须通过显微镜放大约1000 倍才能看到。比如中等大小的细菌，1000个叠加在一起只有句号那么大。想像一下一滴牛奶，每毫升腐败的牛奶中约有5千万个细菌，或者讲每夸脱牛奶中细菌总数约为50亿。也就是一滴牛奶中可有含有50 亿个细菌。微生物能够致病，能够造成食品、布匹、皮革等发霉腐烂，但微生物也有有益的一面。最早是弗莱明从青霉菌抑制其它细菌的生长中发现了青霉素，这对医药界来讲是一个划时代的发现。后来大量的抗生素从放线菌等的代谢产物中筛选出来。抗生素的使用在第二次世界大战中挽救了无数人的生命。一些微生物被广泛应用于工业发酵，生产乙醇、食品及各种酶制剂等；一部分微生物能够降解塑料、处理废水废气等等，并且可再生资源的潜力极大，称为环保微生物；还有一些能在极端环境中生存的微生物，例如：高温、低温、高盐、高碱以及高辐射等普通生命体不能生存的环境，依然存在着一部分微生物等等。看上去，我们发现的微生物已经很多，但实际上由于培养方式等技术手段的限制，人类现今发现的微生物还只占自然界中存在的微生物的很少一部分。 微生物间的相互作用机制也相当奥秘。例如健康人肠道中即有大量细菌存在，称正常菌群，其中包含的细菌种类高达上百种。在肠道环境中这些细菌相互依存，互惠共生。食物、有毒物质甚至药物的分解与吸收，菌群在这些过程中发挥的作用，以及细菌之间的相互作用机制还不明了。一旦菌群失调，就会引起腹泻。 随着医学研究进入分子水平，人们对基因、遗传物质等专业术语也日渐熟悉。人们认识到，是遗传信息决定了生物体具有的生命特征，包括外部形态以及从事的生命活动等等，而生物体的基因组正是这些遗传信息的携带者。因此阐明生物体基因组携带的遗传信息，将大大有助于揭示生命的起源和奥秘。在分子水平上研究微生物病原体的变异规律、毒力和致病性，对于传统微生物学来说是一场革命。 以人类基因组计划为代表的生物体基因组研究成为整个生命科学研究的前沿，而微生物基因组研究又是其中的重要分支。世界权威性杂志科学曾将微生物基因组研究评为世界重大科学进展之一。通过基因组研究揭示微生物的遗传机制，发现重要的功能基因并在此基础上发展疫苗，开发新型抗病毒、抗细菌、真菌药物，将对有效地控制新老传染病的流行，促进医疗健康事业的迅速发展和壮大!从分子水平上对微生物进行基因组研究为探索微生物个体以及群体间作用的奥秘提供了新的线索和思路。为了充分开发微生物（特别是细菌）资源，1994年美国发起了微生物基因组研究计划（MGP）。通过研究完整的基因组信息开发和利用微生物重要的功能基因，不仅能够加深对微生物的致病机制、重要代谢和调控机制的认识，更能在此基础上发展一系列与我们的生活密切相关的基因工程产品，包括：接种用的疫苗、治疗用的新药、诊断试剂和应用于工农业生产的各种酶制剂等等。通过基因工程方法的改造，促进新型菌株的构建和传统菌株的改造，全面促进微生物工业时代的来临。 工业微生物涉及食品、制药、冶金、采矿、石油、皮革、轻化工等多种行业。通过微生物发酵途径生产抗生素、丁醇、维生素C以及一些风味食品的制备等；某些特殊微生物酶参与皮革脱毛、冶金、采油采矿等生产过程，甚至直接作为洗衣粉等的添加剂；另外还有一些微生物的代谢产物可以作为天然的微生物杀虫剂广泛应用于农业生产。通过对枯草芽孢杆菌的基因组研究，发现了一系列与抗生素及重要工业用酶的产生相关的基因。乳酸杆菌作为一种重要的微生态调节剂参与食品发酵过程，对其进行的基因组学研究将有利于找到关键的功能基因，然后对菌株