内科学——白血病PPT参考课件.ppt

白血病 Leukemia 1 主要内容 概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 2 概述 定义 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病 其克隆中的白血病细胞增殖失控 分化障碍 凋亡受阻 而停滞在细胞发育的不同阶段 在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积 并浸润其他器官和组织 而正常造血受抑制并浸润其他器官和组织 3 Pluripotentialstemcells Myeloidstemcells Lymphoidstemcells Unipotentialprogenitorcells Immaturehematopoieticcells maturehematopoieticcells 4 Erythrocytes transportoxygen NeutrophilBasophilEosinophilMonocytes Macrophage Defenseagainstinfection Platelets Mediatebloodclotting T lymphocytes antigenpresenting B lymphocytesPlasmacell Sourceofantibodies 5 白血病的分类 急性白血病 AL 慢性白血病 CL 急性淋巴细胞白血病 ALL 急性非淋巴细胞白血 ANLL AML 慢性粒细胞白血病 CML 慢性淋巴细胞白血病 CLL 少见类型白血病 6 发病情况 发病率 3 4 10万 14亿 38640 AL CL AML ALL CML CLL 男性 女性 1 81 1 病种随年龄呈不均匀分布 与亚洲其他国家接近 低于欧美死亡率 第6位 男性 第8位 女性 第1位 儿童及35岁以下成人 7 病因和发病机制 8 病因和发病机制 一 生物因素 病毒感染 人类T淋巴细胞病毒 型 EB病毒 免疫功能异常 二 物理因素 电离辐射 日本广岛 30倍 长崎 17倍 DNA裂变断裂 重组 三 化学因素 苯 油漆 染料 塑料 农药 烷化剂 CTX 氮芥 四 遗传因素 同卵双生 1 5 唐氏综合征 50 10万 五 其他血液病 MDS 淋巴瘤 PNH 9 第二节急性白血病 10 定义 急性白血病 acuteleukemia AL 是造血干细胞的恶性克隆性疾病 发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞 白血病细胞 大量增殖并广泛浸润肝 脾 淋巴结等各种脏器 抑制正常造血 主要表现为贫血 出血 感染和浸润等征象 11 FAB分类法 AL ANLL AML ALL M0 minimallydifferentiatedAML M1 AMLwithoutmaturation M2 AMLwithmaturation M3 APL M4 AMML M5 AMoL M6 EL M7 AMeL L1L2L3 12 M0 急性髓细胞白血病微分化型 骨髓原始细胞 30 无嗜天青颗粒及Auer小体 核仁明显 髓过氧化物酶 MPO 及苏丹黑B阳性细胞 3 电镜下MPO阳性 CD33或CD13等髓系标志可呈阳性 淋巴系抗原通常为阴性 血小板抗原阴性 13 M1 急性粒细胞白血病未分化型 原粒细胞 型 型 原粒细胞浆中无颗粒为 型 出现少数颗粒为 型 占骨髓非红系有核细胞 NEC 指不包括浆细胞 淋巴细胞 组织嗜碱细胞 巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数 的90 以上 其中至少3 以上的细胞为MPO阳性 14 M3 急性早幼粒细胞白血病 骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主 此类细胞在NEC中 30 15 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 原粒细胞占骨髓NEC的30 89 其他细胞 10 单核细胞 20 我国将M2分为M2a和M2b M2a即M2 M2b特点 骨髓中原始及早幼粒细胞增多 但以异常的中性中幼粒细胞为主 有明显的核浆发育不平衡 核仁常见 此类细胞 30 16 M4 急性粒 单核细胞白血病 骨髓中原始细胞占NEC的30 以上 各阶段粒细胞占30 80 各阶段单核细胞 20 M4Eo除上述特点外 嗜酸性粒细胞在NEC中 5 17 M5 急性单核细胞白血病 骨髓NEC中原单核 幼单核及单核细胞 80 原单核细胞 80 为M5a 原单核细胞 80 为M5b 18 M6 红白血病 骨髓中幼红细胞 50 NEC中原始细胞 型 型 30 19 M7 急性巨核细胞白血病 骨髓中原始巨核细胞 30 血小板抗原阳性 血小板过氧化物酶阳性 20 L1原始和幼淋巴细胞以小细胞 直径 12 m 为主 21 L2原始和幼淋巴细胞以大细胞 直径 12 m 为主 22 L3 Burkitt型 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 细胞内有明显空泡 胞浆嗜碱性 染色深 23 临床表现 起病急缓不一 临床征象 贫血 发热 出血 均为正常骨髓造血功能受抑制表现 浸润 白血病细胞增殖浸润表现 24 正常骨髓造血功能受抑制表现 贫血 部分患者因病程短 可无贫血 半数患者就诊时已有重度贫血 尤其是继发于MDS者贫血原因 红细胞生成受抑 出血 25 正常骨髓造血功能受抑制表现 发热 半数患者以发热为早期表现 可出现低热或高热 伴有畏寒 出汗 高热往往提示继发感染 口腔炎 牙龈炎 咽峡炎最常见 肺部感染 肛周炎 肛旁脓肿亦常见 最常见的致病菌为革兰阴性杆菌 长期应用抗生素者可出现真菌感染 可发生病毒感染 偶见卡氏肺孢子虫病发热原因 肿瘤性发热 感染 26 27 正常骨髓造血功能受抑制表现 出血 以出血为早期表现者近40 出血部位 以皮肤瘀点 瘀癍 鼻出血 牙龈出血 月经过多为多见 眼底出血可致视力障碍 APL呈全身广泛性出血 多数AL死于出血 其中多数为颅内出血出血原因 白血病细胞在血管中淤滞及浸润 血小板减少 凝血异常 感染 28 29 白血病细胞增殖浸润的表现 淋巴结 肝 脾肿大淋巴结肿大以ALL多见 纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL骨骼和关节常有胸骨下段压痛 儿童多见关节 骨骼疼痛 骨髓坏死出现骨骼剧痛眼部绿色瘤 粒细胞白血病 30 口腔和皮肤牙龈增生 肿胀 皮肤蓝灰色斑丘疹 M4和M5中枢神经系统白血病 CNSL 常发生在治疗后缓解期 儿童常见白血病髓外复发的最常见部位ALL最常见 其次为M4 M5和M2睾丸白血病髓外复发的第二常见部位 多见于ALL其他 31 课间休息 32 实验室检查 血象骨髓象 M 细胞化学免疫学检查 I 染色体 C 和基因改变 M 血液生化改变 33 血象WBC 多数 也有正常或 WBC 10 109 L 白细胞增多性白血病WBC 1 0 109 L 白细胞不增多性白血病多数可见数量不等的原始和 或幼稚细胞RBC 多数为正常细胞性贫血 少数可找到幼红细胞PLT 约50 60 109 L 晚期极度减少 2 109 L 34 35 骨髓象诊断AL的主要依据和必做检查参见FAB分类法需要特殊注意的几个问题 原始细胞 全部骨髓有核细胞 ANC 30 为AL的诊断标准 低增生性白血病 Auer小体仅见于ANLL 有独立诊断意义 36 Auer小体 37 细胞化学 38 AML POX ALL PAS M5 非特异性酯酶 M5 非特异性酯酶 NaF抑制 39 免疫学检查 白血病免疫学积分系统 EGIL 1998 40 急性白血病免疫学分型 41 急性淋巴细胞白血病的亚型和分布 42 特别提示 APL CD13 CD33 CD9 CD68 HLA DR 43 染色体和基因改变 白血病常见的染色体异常和受累基因 44 APL患者染色体异常t 15 17 q22 q21 45 PML RAR 形成示意图 46 血液生化改变血清尿酸 特别在化疗期间 尿酸排泄量 尿酸结晶凝血机制障碍 DIC血清 尿溶菌酶活性 M4 M5脑脊液检查 压力 WBC Pro Glu 涂片可找到白血病细胞 CNSL 47 诊断 1 临床表现 贫血 感染 出血 浸润2 血象 WBC高低不一 以高为主 涂片可有原始或幼稚细胞 Hb PLT 3 骨髓象 骨髓增生明显或极度活跃 原始细胞 30 具体参考FAB分类法4 免疫学 细胞遗传学 分子生物学检查 48 治疗 49 一般治疗 一 紧急处理高白细胞血症 按诊断分类实施相应方案 化疗前短期预处理 ALL 地塞米松 10mg m2 iv AML 羟基脲 1 5 2 5g 6h po约36h 50 二 防治感染 入住层流病房或消毒隔离病房 应用G CSF或GM CSF适用 ALL 老年 强化疗或伴感染的AML 微生物培养 迅速进行经验型抗生素治疗 三 成分输血支持 严重贫血 吸氧 输浓缩红细胞 Hb 80g L注意 白细胞淤滞时 不宜马上输红细胞 PLT 输注单采血小板悬液出血 直至止血预防严重出血 PLT 10 109 L合并感染 PLT 20 109 L 去除白细胞 灭活淋巴细胞 51 四 防治尿酸性肾病 多饮水 24h持续静脉补液 每小时尿量 150ml m2 碱化尿液 保持碱性尿 别嘌醇 100mg tid po 少尿和无尿 按急性肾衰竭处理 五 维持营养 维持水 电解质平衡 高蛋白 高热量 易消化食物 必要时静脉补充营养 52 抗白血病治疗 一 治疗策略1 诱导缓解治疗目标 迅速获得CR方法 化学治疗 化疗 CR 白血病的症状和体征消失 外周血中性粒细胞绝对值 1 5 109 L 血小板 100 109 L 白细胞分类中无白血病细胞 骨髓中原粒细胞 早幼粒细胞 原单 幼单核细胞或原淋 幼淋巴细胞 5 M3型除了原粒 早幼粒细胞 5 还应无Auer小体 红细胞及巨核细胞系列正常 无髓外白血病 理想的CR 白血病的免疫学 细胞遗传学和分子生物学异常标志均应消失 2 缓解后治疗目标 争取无病生存 DFS 和痊愈方法 化疗和HSCT 53 细胞周期 54 二 ALL的治疗 55 56 缓解后治疗 57 复发 复发 CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞时间 多在CR后2年内部位 骨髓复发最常见治疗 原方案诱导 HDAra c联合米托蒽醌 氟达拉宾治疗效果 2次缓解期短 长生存率低 髓外复发多见于CNS 睾丸 常有骨髓MRD治疗 局部治疗 全身化疗CNSL未接受过放疗者HDMTX Ara c联合CNS照射 鞘内给药 接受放疗者鞘内给药效果差 58 三 AML的治疗 诱导缓解治疗 59 维甲酸综合征多见于APL单用维甲酸诱导过程中 3 30 发生率 易患因素 初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者表现 发热 体重增加 肌肉 骨骼疼痛 呼吸窘迫 肺间质浸润 胸腔积液 心包积液 皮肤水肿 低血压 急性肾衰甚至死亡 机制 细胞因子大量释放 IL 1 TNF IL 6 粘附分子表达增多治疗 停用 吸氧 利尿 激素 单采 化疗 60 AML与ALL不同点 AMLCNSL发生率低2 初诊时血中白血病细胞高 伴髓外病变 M4 M5 CD7 和CD56 应预防性鞘内给药国内多数单位在CR后常规预防性鞘内给药 次数少于ALL AML比ALL治疗时间明显缩短 缓解后治疗 61 复发和难治性AML治疗 HDAra C联合化疗 新药联合化疗 如氟达拉宾 IDA G CSF 年龄大或继发性 预激方案 HSCT HLA相合 部分相合 半相合 免疫治疗 NST 非清髓性干细胞移植 DLI 供体淋巴细胞输注 髓系单抗 62 四 老年AL的治疗 疾病特点 由MDS转化而来 继发于某些理化因素 耐药 重要器官功能不全 不良核型者多见 治疗特点 强调个体化治疗 多数需减量化疗 对于少数体质好 支持条件好的患者 可采用中年患者的方案治疗 有HLA相合同胞供体者可行NST 63 急性白血病 平均生存期3个月 不经特殊治疗 ALL 1 9岁 WBC 50 109 L 50 70 长期生存至治愈 最好 CR 巩固与维持治疗 女性ALL 预后好于男性 APL 预后良好多可治愈 年龄较大白细胞高 预后不良 染色体改变 继发于放 化疗或MDS 复发 多药耐药 较长时间化疗达到缓解 髓外白血病 预后差 ANLL 伴 5 7和复杂染色体异常 预后差 ANLL 伴t 8 21 t 15 17 inv 16 预后好 ALL 伴t 9 22 WBC 25 109 L 预后差 64 课间休息 65 第三节慢性粒细胞白血病 66 概述 CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病 获得性造血干细胞恶性克隆性疾病 病程发展较缓慢 主要涉及髓系 外周血粒细胞显著增多并有不成熟性 脾大 在受累的细胞系中 可找到Ph染色体和 或 BCR ABL融合基因 降白细胞治疗 中位生存期为3 5年 分为慢性期 CP 加速期 AP 急性变期 BP BC 67 中年多见 男 女 起病缓慢慢性期 1 4年 无症状 偶尔发现血象异常 脾大代谢亢进症状 低热 多汗 盗汗 乏力 体重 腹胀 巨脾 脾梗死白细胞淤滞症胸骨压痛阳性 临床表现和病程演变 68 加速期 数月 数年 发热 体重 骨痛 贫血 出血加重及脾脏进行性肿大 原有治疗药物无效急性变期 数月 临床表现与AL相似 多为急粒变 少数急淋变 急单变预后极差 69 CML病程演变的可能分子机制 p53丢失RAS改变MYC异常p190BCR ABL出现BCR ABL位点DNA甲基化IL 1 70 一 血象 1 WBC 计数显著升高 常超过20 109 L 早期常在50 109 L以下 晚期可达100 109 L以上分类 中性粒细胞为主 以中性中幼 晚幼 杆状核粒细胞增多为主 原始细胞 10 嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多2 血小板计数 早期正常或 晚期 3 RBC计数 早期正常 晚期 实验室检查 一 慢性期 71 72 二 中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP 活性减低或阴性 治疗有效时活性恢复 复发时下降 三 骨髓增生明显至极度活跃 以粒系为主 粒 红比例明显增高 中性中 晚幼及杆状粒细胞明显增多 原粒 10 嗜酸 嗜碱性粒细胞增多红系相对减少巨核细胞正常或增多 晚期减少 73 CML骨髓象 74 四 细胞遗传学及分子生物学检查90 以上病人有Ph染色体 9 22 q34 q11 9号染色体长臂C ABL原癌基因易位至22号染色体长臂断裂点簇集区BCR 形成BCR ABL融合基因 编码p210蛋白 具有酪氨酸激酶活性 引起CML Ph染色体见于粒细胞 红细胞 单核细胞 巨核细胞 淋巴细胞 5 病人BCR ABL融合基因阳性 Ph染色体阴性 五 血液生化尿酸 LDH 75 PH染色体形成示意图 76 血或骨髓原粒细胞 10 外周血嗜碱性粒细胞 20 不明原因的血小板进行性减少或增加 除Ph染色体以外又出现其他染色体异常 粒 单系祖细胞 CFU GM 培养 集簇增加 集落减少 骨髓活检示胶原纤维显著增生 二 加速期 77 骨髓中原粒细胞或原淋 幼淋细胞或原单 幼单细胞 20 外周血原粒 早幼粒细胞 30 骨髓中原粒 早幼粒细胞 50 出现髓外原始细胞浸润 三 急性变 78 1 不明原因的持续性白细胞数增高2 脾大3 血液学改变4 骨髓象改变5 Ph染色体6 BCR ABL融合基因 诊断 79 一 Ph染色体阳性疾病2 AML 5 儿童ALL 25 成人ALL鉴别点 骨髓象二 其它原因引起的脾大血吸虫病 慢性疟疾 黑热病 肝硬化 脾亢鉴别点 原发病特点 血象 骨髓象 Ph染色体 鉴别诊断 80 类白慢粒原发病感染 恶性肿瘤等无脾不大或轻度肿大明显 巨脾 WBC很少 50 109 L可 100 109 L中毒颗粒常有常无嗜酸嗜碱细胞正常增多NAP强阳性活性 Ph 治疗随原发病治愈而消失需特殊治疗而缓解 三 类白血病反应 81 相似处 脾大 血象中WBC 出现幼粒细胞鉴别点 多数WBC 30 109 LNAP阳性外周血中见幼红 泪滴样红细胞易见骨髓穿刺干抽Ph染色体 骨髓活检网状纤维染色阳性 四 骨髓纤维化 82 一 白细胞淤滞症的紧急处理 白细胞单采 羟基脲化疗 水化 碱化尿液 治疗 83 二 化学治疗只能达到血液学缓解 不改变生存期化疗同时水化 碱化尿液 口服别嘌醇 防止尿酸性肾病 一 羟基脲 首选化疗药DNA合成抑制剂 作用于晚阶段及成熟粒细胞起效快 持续时间短 需小剂量维持 二 白消安 马利兰 作