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第二十章肿瘤免疫 什么是肿瘤 为什么会发生肿瘤 肿瘤是正常组织异常增生所形成的赘生物 按其所引起的后果不同可分为恶性和良性两种 第一节概述 实践表明 内在的遗传因素 免疫状态和外部的诱变因子 是构成肿瘤发生发展的基础和条件 其中 机体的免疫状态 尤其是细胞免疫功能的强弱 已被视为是否发生肿瘤的重要内在因素 肿瘤发病率和死亡率 WHO 每年肿瘤死亡人数为630万 至2020年 全世界肿瘤患者将达1500万 我国 恶性肿瘤死亡率为108 39 10万 占死亡人数17 94 居死亡原因第二位 肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率 临床 病史 体症 物理检查 X光 CT 磁共振 B超 红外 核医学 术前 穿刺 刮片 拉网术后 组织切片 免疫 肿瘤抗原和代谢物测定 分子生物 肿瘤相关基因分析 肿瘤诊断 辅助 病理 肿瘤的免疫逃避机制 肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位 难以触发足够的抗肿瘤免疫效应 肿瘤细胞的MHC分子表达发生改变 异常表达的MHC分子 有碍机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别 影响抗原递呈作用 不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和黏附分子 患者血清中存在着封闭因子 肿瘤细胞产生的某些细胞因子对T细胞的产生有抑制作用 肿瘤细胞表达FasL 和活化CTL的Fas结合 介导CTL凋亡 第一节概述 体液免疫效应 激活补体的溶细胞作用介导杀伤细胞的细胞毒作用调理吞噬作用干扰肿瘤细胞的生物学行为其他作用 第二节机体的抗肿瘤免疫效应机制 Targetcell 激活补体系统溶解靶细胞 粘附特性改变或丧失封闭作用 体液免疫的抗肿瘤作用指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用 肿瘤特异性抗体 肿瘤免疫 ADCC 肿瘤细胞死亡 NK细胞 B 浆细胞 肿瘤细胞 Fc受体 Fc受体 巨噬细胞 调理作用 细胞免疫效应 T细胞生物学效应包括T细胞的直接杀伤和对免疫系统其它成分的活化 1 CD4阳性的辅助T细胞 2 CD8阳性的细胞毒T细胞 第二节机体的抗肿瘤免疫效应机制 CTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制 granzyme CD8 TCells FasL Fas TNF Tcell Tumorcell Deathdomain TNFR Inactiveprocaspase Activedcaspase Deadtumorcell CTL的FasL细胞毒作用 FasL Fas TNF Tcell Tumorcell Deathdomain TNFR Inactiveprocaspase Activedcaspase Deadtumorcell CTL的FasL细胞毒作用 CD4阳性的辅助T细胞 在胸腺中分为Th1和Th2 其中和肿瘤免疫关系密切的是Th1细胞 激活 肿瘤细胞抗原 抗原递呈细胞 树突状细胞 MHCII类分子形成复合物 被CD4阳性的T细胞的TCR识别并使自身活化 效应 通过释放细胞因子 TNF IFN 发挥抗肿瘤作用 Th表面的CD154分子和APC表面的CD40分子结合 释放IL 12 促进CTL分化和增殖 Th和APC释放共刺激信号分子 协助CTL的分化和增殖 可增强B细胞活化引起的抗体应答及CD8阳性CTL的细胞毒其亚群可分泌因子促进体液免疫应答 第二节机体的抗肿瘤免疫效应机制 CD8阳性的细胞毒T细胞是肿瘤免疫的主要途径 通过释放毒性物质或促发靶细胞上的死亡受体 而直接溶解靶细胞 或通过分泌IFN 间接杀伤肿瘤细胞 在机体发挥免疫监视的作用 第二节机体的抗肿瘤免疫效应机制 非特异免疫效应 NK细胞细胞是宿主固有免疫或一线防御机制的一部分 非MHC限制性 她们不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应 对肿瘤细胞和病毒感染细胞比对大多数正常细胞更具有毒性作用 其作用机制类似于CTL 还可分泌大量的细胞因子以调节机体免疫反应 新发现的NKT细胞在胸腺外发育 其发育依赖于TCR与类MHCI类分子CD1的相互作用 经TCR触发 主要介导NK类细胞毒活性 NK细胞 不依赖抗体或补体 不需预先活化 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 ADCC 分泌IFN IL 1 IL 2 非特异性免疫 巨噬细胞活化的巨噬细胞与肿瘤细胞的结合可触发细胞毒活性 细胞毒性介质有细胞溶解蛋白酶 TNF 及其相关的因子 IFN 和IFN IL 1 氧化反应的中介物如过氧化氢 氮化反应的中介物如NO 精氨酸酶等也可能属于此列 它是参与抗肿瘤 抗感染的主要效应细胞 处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC 调理作用 非特异性免疫 巨噬细胞 肿瘤细胞 巨噬细胞 补体受体 Fc受体 肿瘤细胞被破坏 巨噬细胞 树突状细胞是一类专职抗原递呈细胞 辅佐T B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程 可利用制备肿瘤特异性树突状细胞以进行肿瘤的生物疗法 肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物 它的产生与下列因素有关 细胞发生转化而产生新的蛋白点突变或基因重组致细胞内癌基因活化 促使表型改变随机病变而产生新的蛋白胚胎抗原的过度表达或分化抗原的异常表达 第三节肿瘤抗原的分类 肿瘤特异性抗原为肿瘤细胞所特有 只表达于肿瘤细胞 而不存在于任何处于不同发育阶段的正常细胞 1 化学物质诱发其抗原的显著特征是高度个体化 即高度的个体特异性 不同肿瘤 甚至同一化学致癌物诱导的肿瘤 所表达的肿瘤抗原可有不同 而不同化学物质引起的肿瘤 其抗原的差异性更大 第三节肿瘤抗原的分类 化学致癌物 同系小鼠 小鼠 小鼠 小鼠 小鼠 同一个体小鼠 肿瘤抗原的分类 肿瘤特异性抗原2 病毒诱发无严格的特异性 通常由同一种病毒诱发的所有肿瘤 都具有相同的TSA 血清学试验和肿瘤特异性CTL的检测 均有助于抗原的检定 其可诱导机体的免疫应答 故又被称为肿瘤特异性移植抗原 其成分多系病毒基因的表达成分 第三节肿瘤抗原的分类 病毒诱发的肿瘤抗原 EB病毒 EBV 鼻咽癌 B细胞淋巴瘤 人乳头状瘤病毒 HPV 宫颈癌 乙肝和丙肝病毒 HBV HCV 肝癌 人嗜T淋巴细胞病毒1 HTLV 1 T细胞白血病 多瘤病毒 PV 猿猴40病毒 SV40 腺病毒 肿瘤免疫诊断 由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原 病毒肿瘤相关抗原 特点 同一病毒诱发的不同种类的肿瘤 无论其组织来源或动物种类如何不同 均表达相同抗原 且抗原性强 病毒诱发的肿瘤抗原 不同种属 TAA 肿瘤特异性抗原3 自发自发肿瘤系无明显诱因的肿瘤 很难检测到特异性的抗原标志物 其原因可能有 早期肿瘤细胞及近亲本子代细胞一定时间内可以表达 但后代细胞因为染色体的随机突变而失去表达 可能存在 但单独使用抗原抗体方法难以得到确定答案 第三节肿瘤抗原的分类 自发性肿瘤 环境因素或自发突变形成 故有些类似1 有些类似2 举例 癌基因或突变型抑癌基因 突变的Ras基因编码蛋白 p21 突变的抑癌基因编码蛋白 p53 染色体易位产生的融合蛋白 p210 肿瘤相关抗原指非肿瘤细胞所特有的抗原成分 也少量存在于正常细胞 但在肿瘤发生的机体可异常表达 可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型 胚胎抗原分化抗原 第三节肿瘤抗原的分类 胚胎抗原或分化抗原 胚胎抗原 fetalantigen 胚胎组织的正常抗原 出生后逐渐消失或极微量 但在癌变细胞中又大量出现 由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达 而正常细胞不表达 故又称为分化抗原 differetiationantigen 甲胎蛋白 AFP 肝癌 癌胚抗原 CEA 结肠癌 甲胎球蛋白 AFP 浓度 是肝癌早期普查 诊断 判断疗效 监视复发的一项重要指标 正常浓度 100 可能是肝细胞癌 1000 肝细胞癌 肿瘤的免疫治疗 调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞的免疫原性打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态 策略 肿瘤的免疫治疗 激活巨噬细胞和NK细胞 通过细胞因子 卡介苗 短小棒状杆菌 细菌产品 非特异性免疫治疗 黄芪多糖 人参多糖 枸杞子多糖 刺五加多糖 非特异性免疫治疗 中药及其有效成分 能刺激单核巨噬细胞的增殖 增强T细胞和NK细胞的活性 细胞因子 IFN IL 2 TNF 激活巨噬细胞和NK细胞 非特异性免疫治疗 特异性主动免疫治疗 肿瘤疫苗 tumorvaccine 1 肿瘤细胞疫苗2 肿瘤抗原疫苗3 病毒疫苗4 抗独特型