脂肪肝的诊断和治疗.ppt

脂肪肝的诊断和治疗 要点 脂肪性肝病概况非酒精性脂肪性肝病的诊治酒精性脂肪性肝病的诊治尚存问题 全球肝脏疾病流行的地域差异 WilliamsR Hepatology2006 44 521 526 PrevalenceofChronicLiverDisordersintheUnitedStates 1 HildenMetal ScandJGastroenterol 1977 12 593 597 2 GroundKEU AviatSpacEnvironMed 1982 53 14 18 3 AlterMFetal NEnglJMed 1999 341 556 562 4 VenkataramaniAetal In MaddreyWC FeldmanM eds AtlasoftheLiver Philadelphia CurrentMedicine 1999 9 0 5 Adaptedfrom 25 htm Accessed11 01 02 6 McQuillanGMetal AmJPublicHealth1999 89 14 18 上海市成人脂肪肝的患病率及其病因分布 总体患病率17 男性19 女性15 非酒精性15 酒精性0 8 其他1 2 FanJG etal JHepatol2005 43 508 514 非酒精性88 酒精性 其他 脂肪性肝病的危害 脂肪性肝病相关共识 2002年美国NAFLD共识Gastroenterology2002 123 1705 1725亚太地区NAFLD共识肝脏2007 12 1 51 52美国脂质学会他汀安全性评估工作组报告AmJManagCare 2006 12 S310 S317代谢综合征相关诊断标准也不断出台 更新2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝学组NAFLD及AFLD诊疗指南 基本概念 酒精性脂肪性肝病 AFLD 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 非酒精性脂肪肝 NAFL NASH 肝硬化 脂肪变 脂肪变炎症肝细胞损伤纤维化 纤维化脂肪变 炎症 20 30 2 5 Choudhury etal 2004 正常肝脏含脂量2 4 当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5 称为脂肪肝 酒精性脂肪性肝病 AFLD 非酒精性脂肪性肝病 定义及发展过程病因发病机理临床表现治疗 非酒精性脂肪肝定义 肝组织病理学改变与酒精性肝病相似 含有脂肪变 炎症及纤维化 但无过量饮酒 140g 周 为一种代谢性疾病 是代谢综合征的肝脏表现常伴有肥胖 糖尿病 高脂血症及高血压 ABENIGNFORMOFLIVERDISEASE 1950 糖尿病患者出现肝硬化 1970s 空回肠吻合术后出现酒精性肝炎的病变 1979 80 Ludwig等将非饮酒的脂肪性肝炎定义为NASH 1996 大鼠NASH动物模型诱导CYP2E1内毒素诱发脂肪肝的炎症发应 1998 人NASH患者可诱导CYP2E1胰岛素抵抗 1999 NASH的动物模型首次进行临床实验 2002 AASLD专题会议NASH为胰岛素抵抗综合征的一部分 NAFLD NASH研究历程 FarrellGC等 IntroductiontoNASHandrelateddisorders 2004 NAFLD将成为我国的第一大肝病 范健高等在上海作了基于社区的流行病学调查 研究发现20 82 的成年人患有脂肪肝 对年龄和性别进行调整后的发病率为17 29 NAFLD在我国将超过病毒性肝炎 成为第一大常见肝病 Jian gaoFan etal JournalofHepatology2005 43 508 514 NAFLD是全球性疾病 2002年美国国家健康和营养检测调查研究 NHANES 报道 35 的美国成年人超重 另外 30 诊断为肥胖病全球NAFLD的发生率接近20 NASH的发病率为3 NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中则高达30 100 美国NASH发病率为丙型肝炎的10倍 FlegalKM etal JAMA 2002 228 1723 1727WanlessIR etal Hepatology 1990 12 1106 1110 NASH的自然史 McCulloughAJ EpidemiologyandriskfactorsofNASH 2004 非酒精性脂肪肝病因 原发因素 代谢综合征继发因素 营养不良 TPN短路 快速减肥 饥饿 小肠手术药物 糖皮质激素 雌性激素 毒素 毒蘑菇其他 炎症性肠病 HIV感染 小肠憩室细菌过度生长等Adamsetal CMAJ 2005 172 7 899 905 代谢综合征 metabolicsyndrome MS 是心血管病的多种代谢危险因素在个体内集结的状态MS的主要组成成分是肥胖病 尤其是内脏型肥胖 糖尿病或糖调节受损 以高甘油三酯血症及低高密度脂蛋白 胆固醇血症为特点的血脂紊乱以及高血压现在脂肪肝也被列为其组成部分之一 代谢综合征 肥胖 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高血糖 糖尿病 脂肪肝 高血压 血脂紊乱 高尿酸血症 高粘滞血症 冠心病 代谢综合征 肥胖 NAFLD IGT DM 高INS血症 冠心病 痛风 胆石症 高凝状态 血脂紊乱 高血压 共同土壤 Commonsoil 胰岛素抵抗 肥胖及IR是代谢综合征的基础障碍 IR导致脂肪肝的机制 脂肪细胞对胰岛素敏感性下降 通过以下多种途径促进肝细胞内脂肪沉积外周脂肪组织FFA动员 肝脏对FFA的氧化和利用 肝细胞内FA的合成以及FA酯化为TG 脂肪从肝脏分泌和排泄 高脂饮食大鼠肝细胞内TG含量与IR密切相关 肝细胞脂肪堆积进一步又可加剧IR 从而形成恶性循环 FFA 氧化应激 脂质过氧化 线粒体功能异常 枯否氏细胞功能异常 肝细胞适应调节 炎症 凋亡 坏死 纤维化 脂肪淤积 脂肪性肝炎 Firsthit Secondhit 胰岛素抵抗 瘦素抵抗 肥胖 高脂血症 VLDL降低 基因易感CYP2E1 CYP3A4PPAR 受体多形性 谷胱甘肽 磷脂酰胆碱 内毒素敏感性巨嗜细胞活性细胞因子改变 ATP合成 氧化 非酒精性脂肪性肝病的临床诊断标准 NAFLD的诊断需具备下列3项条件 无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性每周 140g 女性 70g 除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝窦状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 肝活检符合脂肪性肝病的病理表现 如无病理标本 应为 1 像影学检查符合脂肪肝表现并且无其他原因解释 2 有代谢综合征者转氨酶或转肽酶持续增高半年以上 中华医学会肝病脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2009年修改版初稿 NASH的诊断 在诊断NAFLD基础上有以下表现 ALT和AST2 4倍的升高AST ALT多 1ALP轻度升高胆红素 白蛋白 PT正常血清铁常升高 53 62 ANA可低度阳性 ReidA Gastroenterol2001 121 710 723 NASH相关肝硬化的诊断 在诊断NASH基础上有以下表现 有诊断肝硬化的影像学依据 B超 CT等 ALT和AST可异常胆红素 白蛋白 PT异常可有失代偿肝硬化合并症症状 腹水 双下肢水肿等 非酒精性脂肪肝 NAFLD 病理诊断 Type1FataloneType2Fat inflammationType3Fat ballooningdegenerationType4Fat fibrosisand orMallorybodyType3 4则考虑NASH的诊断Falck Ytteretal SeminLivDis 2001 21 17 25 单纯性脂肪肝 肝硬化 治疗 三驾马车 运动 每天1小时快走 HR120次 分 微汗控制饮食减肥 每月体重下降0 45 4 5公斤药物 保肝药物降脂药物胰岛素增敏剂其它药物 NAFLD治疗目标 保肝 预防和减轻动脉硬化和冠心病 NASH的治疗对策I 防治原发病或相关危险因素基础治疗 合理饮食 有氧运动 纠正不良生化方式和行为减肥 基础治疗6个月体重下降每月 4 5kg 中华医学会肝病脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年2月 NASH的治疗对策II 胰岛素增敏剂 可考虑应用二甲双胍 噻唑烷二酮药物降血脂药 贝特类 他汀类或普罗布考等降血脂药物诊断肝病的药物 多烯磷脂酰胆碱 维生素E 水飞蓟素以及熊去氧胆酸等药物肝移植 中华医学会肝病脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年2月 预后 非酒精性脂肪性肝病的预后与病理类型密切相关 组织学为NAFLD1及2型 进展缓慢甚至呈静止状态 预后相对良好部分患者为NAFLD3型和4型 有不断进展的可能 应引起重视并探讨有效的诊治措施 防止肝硬化的发生倾向认为NAFLD1 2型和NAFLD3 4型并不仅只是疾病的不同发展阶段 而更可能是两种截然不同的病理类型NAFLD1及2型多为良性过程 而NAFLD3 4型患者则可能为进展性疾病 NAFLD与隐源性肝硬化 隐源性肝硬化约占肝硬化患者的5 15 Ayata等报道30 70 的隐源性肝硬化是由NASH引起对70例隐源性肝硬化的研究发现 70 的患者为女性 73 的患者有肥胖和糖尿病NASH发展为肝硬化的危险因素并不是非常清楚 可能的危险因素有 年龄大于40 50 肥胖 胰岛素抵抗 高脂血症 高血压等 IgA在NASH和隐源性肝硬化患者常增高 血清和肝脏的IgA是否可作为隐源性肝硬化患者NASH的前期诊断指标仍有待于进一步研究隐源性肝硬化的另一重要特征是发病过程隐匿 超过半数的患者缺少门脉高压的主要症状 NAFLD的死亡率 NAFLD患者的主要危险因素为肥胖和2型糖尿病 他们死于肝病的危险常常被心 脑血管疾病掩盖 但肝硬化也是2型糖尿病的重要致死原因对1939例2型糖尿病患者的死亡原因随访9年 最常见的死亡原因为心脏疾病占19 脑血管疾病占16 肾脏疾病占13 死于肝硬化的患者为6 在NAFLD的死因中 肝硬化及肝癌也是一个不应被忽视的问题 临床疑诊NAFLD 肝功能 持续升高 危险因素 肥胖等 否 是 正常 半年后复查肝功能 治疗相应的疾病 肝活检 肝功能持续升高 NAFLD患者的随访程序 YounossiZ etal Hepatology2002 35 746 752 小结 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 包括单纯性脂肪肝 SFL 非酒精性脂肪性肝炎 NASH 及相关肝硬化 代谢综合征是引起非酒精性脂肪性肝病的最常见原因 而脂肪肝又是代谢综合征的早期表现形式 NAFLD若不及时干预和治疗 可进展为NASH及其相关肝硬化 预后不佳 酒精性脂肪性肝病 酒精性肝病的流行病学为什么仅一部分饮酒者发病 酒精性肝病与NASH的区别酒精性肝病的诊断与治疗酒精性肝病的预后酒精戒断综合征 AWS 酒精性肝病的定义 由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病酒精性肝病分为 轻症酒精性肝病 酒精性脂肪肝 酒精性肝炎 酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化 美国酒精性肝病死亡居第10位 每年约15000 20000人死于酒精性肝病我国酒精性肝病在所有肝病中的比例有逐年增加趋势1991年为4 2 1995年为17 5 1996年为21 3 历有名等报道浙江省酒精性肝病的患病率为4 34 黄顺玲等报道湖南省酒精性肝病患病率4 36 重度饮酒者中80 以上有一定程度的脂肪肝10 35 可发展为酒精性肝炎10 20 将发展为肝硬化 日均酒精消耗量40g 5年则ALD发病率明显增加空腹饮用白酒和混合饮用多种酒类 ALD患病率较高肥胖者饮酒 可增加ALD各阶段发病的危险 重度饮酒的转归 肝脏对酒精的代谢 酒精性肝损伤 肝纤维化的发病机制 其它原因 酒精诱发内毒素血症 从而导致肝细胞损伤及其它器官损伤HBV HCV合并酒精性肝炎肝损害加重酒精性肝病时 铁负荷增加加重肝细胞损害 酒精性肝病临床症状 临床症状为非特异性 可无症状有右上腹痛 食欲不振 乏力 体重 黄疸等随着病情的加重 可有神经精神 蜘蛛痣 肝掌等症状和体征 酒精性肝病的实验室检查 ALT和AST升高 且AST ALT GT及ALP升高MCV升高乏唾液酸转铁蛋白 唾液酸转铁蛋白比值升高 与ALD相关的症状和疾病 NASH和酒精性肝炎的临床特点比较 酒精性肝病的临床诊断标准 长期饮酒史 一般超过5年折合酒精量男性 40g d 女性 20g d2周内有大量饮酒史 折合酒精量 80g d酒精量换算公式为 g 饮酒量 ml 酒精含量 0 8临床症状为非特异性 可有右上腹痛 食欲不振 乏力 黄疸等AST ALT GGT MCV等指标升高 AST ALT 2有助于诊断 肝脏B超或CT检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染 药物和中毒性肝损伤 酒精性肝病的临床分型 轻型酒精性肝病 肝脏生化 影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常酒精性脂肪肝 影像学诊断符合脂肪肝标准 血清ALT AST可轻微异常酒精性肝炎 血清ALT AST或GGT升高 可有血清总胆红素升高 酒精性肝纤维化 需病理活检 酒精性肝硬化 有肝硬化的临床表现和血清生化指标的改变 酒精性肝病的组织病理学特点 酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化 可分为 单纯性脂肪肝 脂肪型肝炎肝纤维化和肝硬化可出现Mallory小体和凋亡小体小结节性肝硬化 酒精性肝病的影像学诊断 B超诊断 肝脏回声增强 远场减低肝内管道近场结构显示不清肝脏轻度至中度肿大 边缘圆顿CT诊断弥漫性肝脏密度降低 肝脏与脾脏的CT值之比 1 肝 脾CT比值 1 0但大于0 7者为轻度 肝 脾CT比值 0 7但大于0 5者为中度 肝 脾CT比值 0 5者为重度 酒精性肝病的治疗原则 戒酒 戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施营养支持 应提供高蛋白 低脂饮食 并注意补充维生素B C K及叶酸药物治疗 糖皮质激素 多烯磷脂酰胆碱 甘草酸制剂 水飞蓟素等积极处理酒精性肝硬化的并发症严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植 要求患者肝移植前戒酒3 6个月 晚期酒精性肝病肝移植术后的移归 1年 3年 5年 患者存活率80 8574 7866 82移植肝存活75 8570 7560 70再次肝移植 3 10 Wiesneretal Belleetal andPageauxe