S-1临床研究进展.ppt

替吉奥 S 1 临床研究进展 番禺中心医院肿瘤血液科曹小龙2010 12 16 广州 主要内容 S 1介绍S 1在胃癌中的应用姑息治疗一线 S 1vs 5 Fuciv 联合化疗是否可提高疗效 二线 5 Fu失败后S 1是否有效 个体化 哪些人群更适于S 1治疗 辅助治疗S 1在其它肿瘤中的应用 S 1组成 摩尔比 1 0 4 1 S 1作用机制 分解代谢 合成代谢 Oxo O O H COOK N HN N OXO 1 O O H COOK N HN N CDHP OH HO Cl N 0 4 OH HO Cl N DPD CDHP F Ala 手足综合征 神经毒性 心脏毒性 肝微粒体P450代谢酶 CYP2A6 5 FU OXO 胃肠道 FdUMP 胃肠毒性 腹泻 口腔炎 肿瘤 FdUMP 抗肿瘤活性 骨髓 FdUMP 骨髓毒性 OPRT UenoH etal Oncology2005 69 421 7 半衰期延长至13h 更适合口服给药 CDHP 齐鲁制药苏立 S 1 生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性 试验医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院附属医院 邹卉瑜 等 替吉奥胶囊 S 1 在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性 中国临床药理学杂志2010 26 5 349 353 苏立50mg 5天 爱斯万50mg 5天 药代动力学和生物等效性试验N 21癌症患者 R 苏立50mg 5天 爱斯万50mg 5天 LC MS MS法测定血浆FT 5 Fu CDHP OXO浓度 平均体表面积1 85m2 相当于27mg m2 替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾 5 FU 苏立vs爱斯万具有生物等效性 苏立或爱斯万平均血药浓度 时间曲线 n 21 邹卉瑜 等 替吉奥胶囊 S 1 在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性 中国临床药理学杂志2010 26 5 349 353 S 1在胃癌中的应用 姑息治疗辅助治疗 S 1是否可替代5 Fuciv 晚期胃癌的一线治疗 日本JCOG9912研究更新分析结果5 FuCIVvsS 1vsIP RandomizedPhaseIIIStudyof5 fluorouracil 5 FU AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin CP VersusS 1AloneInAdvancedGastricCancer JCOG9912 1UpdatedresultsofrandomizedphaseIIIstudyof5 fluorouracil 5 FU AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin CP VersusS 1AloneInAdvancedGastricCancer JCOG9912 2 1Boku etal LancetOncol2009 10 11 1063 1069 2JClinOncol2009 27 15s suppl abstr4514 无法手术 复发胃癌 初治患者 n 704 2000 11 2006 1 5 FuCIV n 234 5 Fu800mg m2 day CIV d1 5 q4weeks不合格0例 未治疗2例 CPT 11 DDP n 236 CPT 1170mg m2 iv d1 15DDP80mg m2 iv d1 q4weeks不合格0例 未治疗2例 S 1 n 234 S 140mg m2 po bid d1 28 q6weeks不合格1例 R 非劣效性研究 优效性研究 主要终点 总生存 OS 次要终点 到治疗失败的时间 TTF 非住院生存时间 NHS 不良事件 AE 客观缓解率 ORR Stratifiedby minimization 研究中心PS0 1 2不可切除复发vs辅助化疗复发vs无辅助化疗 BokuN etal LancetOncol 2009Nov 10 11 1063 9 RR PFS m pvalueOS m pvalue5 Fu92 910 8S 1284 20 002711 40 0005 non inferiority IP384 8 0 000112 30 0552 superiority BokuN etal LancetOncol 2009Nov 10 11 1063 9 疗效比较 PFS OS 2007年2月首次分析证实S 1总生存期非劣于5 FuCIV P 0 001 IRI DDP总生存率的有效性验证未见明显差异 P 0 055 更新分析 2008年4月更新分析证实S 12年总生存率优效于5 FuCIV P 0 023 IRI DDP2年总生存率优效于5 FuCIV P 0 019 2 yearSurvival pvalue5 Fu14S 1210 0002 non inferiority 0 0233 superiority IP180 0194 superiority BokuN etal LancetOncol 2009Nov 10 11 1063 9 不良反应比较 6个月以内3 4级不良反应发生率 BokuN etal LancetOncol 2009Nov 10 11 1063 9 JCOG9912研究结论 在总生存期方面 更新分析显示2年总生存率S 1优于5 FuCIV 21 vs14 IP优于5 FuCIV 18 vs14 在RR PFS方面 S 1优于5 Fu 不良反应S 1与5 Fu均较轻 IP较重 中国SC 101试验S 1vsSPvsFP 初治晚期或转移性胃癌 n 230 S 1 5 FU CDDP S 1 CDDP 治疗失败后可转至S 1 随机分组 主要指标 ORR次要指标 TTF OS 安全性 JinM etal ASCO2008 ORR比较 分组nCRPRSDPDNERR p值S 1771181525824 70 062SP741273110537 8 FP7301428181319 20 021 S 1二线治疗 FP组73例患者中有41例治疗失败后转到S 1单药治疗 JinM etal ASCO2008 OS 截止2007年1月15日 随访224例 死亡94例 42 存活115例 失访15例 Logranktest FP组的生存时间包括41例FP失败后转至S 1单药治疗患者的贡献 Hazard S 1vs SP 2 262 95 CI 1 327 3 856 FPvs SP 1 908 95 CI 1 089 3 341 JinM etal ASCO2008 SP FP S 1 不良反应比较 JinM etal ASCO2008 SC 101研究结论 疗效S 1与FP相近 SP优于S 1单药及FP S 1毒副反应轻微 S 1单药二线治疗并获得14 6 缓解率 提示S 1单药二线治疗亦有一定效果 S 1 basedtherapyversus5 FU basedtherapyinadvancedgastriccancer 入选4项RCT 比较OS RR 3 4级毒性 S 1 n 1065 vs 5 Fu n 1050 HR95 CIOS0 870 79 0 96ORR1 250 31 5 09Neutropenia0 330 25 0 44 HuangJ etal MedOncol 2010Jun15 Epubaheadofprint 含S 1方案vs 含5 Fu方案 疗效 S 1 5 Fu毒性 S 1 5 Fu方便 S 1 5 Fu 小结 联合化疗是否可提高疗效 SPIRITS研究SPvs S 1 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 SPIRITS研究 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 24 18 0 6 12 30 36 42 48 54 4 0 6 0 Months HR 0 57 95 CI 0 44 0 73 Log rank p 0 0001Medianfollow up 34 7months 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 Estimatedprobability 无进展生存期 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 总生存期 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 不良反应 1 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 不良反应 2 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 SPIRITS研究总结 S 1 CDDP的总生存期优于S 1单药S 1的中位生存期11 0个月S 1 CDDP的中位生存期13 0个月S 1 CDDP耐受良好 未观察到治疗相关性死亡S 1 CDDP方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案 KoizumiW etal LancetOncol 2008Mar 9 3 215 21 GC0301 TOP002研究S 1 CPT 11vs S 1 Tsuburaya etal ASCO2009 S 1 CPT 11 CPT 11 持续治疗直至疾病进展 进展期 复发 接受过辅助化疗 复发 未接受过辅助化疗 2 PS0 PS1 PS2 3 研究机构 Tsuburaya etal ASCO2009 S 1S 180mg m2 day口服4周 休息2周 S 1 CPT 11S 180mg m2 day口服3周 休息2周CPT 1180mg m2 day1 15 随机 研究设计 S 1 总生存期 OS Tsuburaya etal ASCO2009 后续治疗 Tsuburaya etal ASCO2009 亚组分析 Tsuburaya etal ASCO2009 研究结论 S 1联合CPT 11较S 1单药有更高的缓解率 但OS无统计学差异 S 1失败后的后续治疗可能影响OS结果 根据亚组分析 联合治疗 IRI S 可能适合于病理弥漫型 PS1 2的患者 Tsuburaya etal ASCO2009 RefnRR PFS TTPmOS1 OhSYSOx S1 Oxa 4153 74 6m7 8m2 KoizumiSOx5559 06 5m16 5m3 UedaYTS S1 Taxol 5446 36 0m14 3m4 KunisakiDS S1 Doce 4557 86 9m15 3m5 KimJYTCS4459 19 4m11 2m6 SatoYDCS3487 1226d687d7 ParkSRTIROX4475 010 2m17 6m S 1与其它药物的联合 II期试验2010 小结 S 1联合DDP较S 1单药可提高疗效 S 1与Oxa Taxol Docetaxel等的联合可能提高疗效 需RCT研究 个体化研究哪些人群更适于S 1治疗 JClinOncol2009 27 15s suppl abstr4535 弥漫型 Diffusetype 胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型 Intestinaltype 胃癌 更容易出现5 Fu耐药 DPD酶表达对S 1 IP疗效的影响 日本JCOG9912后续研究 DPD含量可能是晚期胃癌一线治疗方案IP S 1 5 Fu的疗效预测因子应进行以DPD酶为层化因子的个体化III期临床 对其进一步评估 JClinOncol2009 27 15s suppl abstr4535 DPD酶高表达者S 1疗效 5 FucivDPD酶低表达者S 1 5 Fuciv DPD酶高表达者 S 1的PFS优于IPDPD酶低表达者 S 1的PFS劣于IP 存活率 1009080706050403020100 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Log rankTest p 0 1983相对危险度 0 92 95 CI 0 80 1 05 中位总生存时间 CS 8 6monthsCF 7 9monthsCS 顺铂 S1 CF 顺铂 5 Fu NatriskS 1 5 FU 521 479 402 341 276 212 172 124 90 69 48 36 24 14 6 4 0 0 508 452 385 326 250 199 156 116 79 56 35 26 19 12 8 3 1 0 欧美FLAGS研究 CSvs CF总生存期相近 Ajani etal JClinOncol 2010Mar20 28 9 1547 53 Kong etal Pharmacogenomics2009 10 7 1147 1155 韩国II期 S 1 多西他赛治疗转移性胃癌 CYP2A6基因突变率越高预后越差 Kong etal Pharmacogenomics2009 10 7 1147 1155 亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较 Kong etal Pharmacogenomics2009 10 7 1147 1155 小结 弥漫型胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型胃癌 对弥漫型胃癌 DPD高表达者S 1更有优势 S 1疗效还与CYP2A6基因突变有关 CYP2A6活性存在人种差异 S 1用于胃癌的术后辅助治疗 ACTS GC S 1vs 单纯手术 StudyDesign Surgeryalonen 529 S 1 n 530 S 1 40 60mgbidfor28daysQ6wksfor1year Stratifiedby InstituteStageII IIIA IIIB 50 AJCCStageII40 StageIII45 T3 4 90 N JapaneseClassificationofGastricCarcinoma 13thedtion 1999 PrimaryEndpointOverallSurvivalSecondaryEndpointsRelapse freesurvivalSafety SSakuramoto NEnglJMed357 1810 20 2007 D2根治术D2 94 D3 6 N 1059 R 分组3年RFS 5年RFS 3年OS 5年OS Surgery59 653 170 161 1Surgery S172 265 480 171 7P值 0 001 0 003 SakuramotoS etal NEnglJMed 2007 357 1810 20 2010ESMO 2010年ESMO5年结果证实 S 1明显提高5年生存率 降低复发率 ACTS GC5年更新结果 复发部位 S 1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发 ACTC GC结论 Endtheargumentthat bettersurgery negatesabenefitofadjuvanttherapyS 1单药与欧洲MAGIC ECF 和美国INT 0116 5 FU LV RT 生存获益相似 10 胃癌患者术后采用S 1进行辅助化疗是安全有效的 少见3 4度毒性 S 1用于其它肿瘤 肺癌肠癌胰腺癌胆道肿瘤 S 1用于非小细胞肺癌 对照组Carboplatin AUC6d1Paclitaxel 200mg m2d1repeatedevery3weeks 试验组Carboplatin AUC5d1S 1 80 120mg bodyd1 14repeatedevery3weeks StageIIIB 非小細胞肺癌年龄20 74歳 PS0 1 未接受过化疗 H Yoshioka etal JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7530 主要终点 OS 非劣性 次要终点 PFS RR safety QOL 随机 PCvs SC LETS研究 观察期间 月 生存率 OS相近 H Yoshioka etal JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7530 Carboplatin S 1Carboplatin Paclitaxel所有病例282281事件数248251HazardRatio 95 CI 0 998 0 837 1 190 PFS中位值4 1个月4 7个月 无进展生存率 观察期间 月 PFS相近 H Yoshioka etal JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7530 血液学毒性 Grade3 4 CTCAEVer 3 0 H Yoshioka etal JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7530 非血液学毒性 全Grade CTCAEVer 3 0 H Yoshioka etal JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7530 肺癌二线以上 nRR DCR PFSOS二线5012 539 62 5m8 2m2 三 四线355 740 0208d 1 TotaniY etal CancerChemotherPharmacol 2009Nov 64 6 1181 5 2 OnoA etal IntJClinOncol 2010Apr 15 2 161 5 研究结论 CBP S 1方案与CBP PTX方案疗效相当 毒副反应有所差异 CBP S 1在便利性和依从性方面有优势 H Yoshioka etal JClinOncol28 7s 2010 suppl abstr7530 S 1用于肠癌 RegimennRR PFS m OS m pvalue一线 1 S 1 LV5657 06 724 32 S 1 Oxa5247 16 43 S 1 Iri3863 210 029 1二线 FIRISIII期4 IRIS2135 819 5P 0 039FOLFIRI2135 118 2 non inferiority 1 KoizumiW etal AnnOncol 2010Apr 21 4 766 71 2 HongJ etal CancerChemotherPharmacol 2010Aug24 3 ShiozawaM etal CancerChemotherPharmacol 2010Oct 66 5 987 924 MuroK etal LancetOncol 2010Sep 11 9 853 60 S 1用于晚期肠癌一 二线治疗的研究 5 Fu失败后S 1是否还有效 S 1单药用于二 三线 过去化疗nRR DCRPFS m OS m 1 5 Fu Iri2772 810 55 Fu Iri Oxa2302 74 72 5 Fubased1913 3605 413 9 12二线 7三线 1 YasuiH JpnJClinOncol 2009May 39 5 315 20 2 Yokoyam